bùi văn trường nghiên cứu nâng cấp quy mô điều chế một số chất trung gian trong tổng hợp zucapsaicin

Zucapsaicin, đồng phân hình học đồng phân Z của capsaicin đồng phân E, là một loại thuốc giảm đau tại chỗ được sử dụng trong các trường hợp đau do viêm xương khớp đầu gối, đau đầu, đau

LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới TS Nguyễn Văn Giang – người thầy đã đồng hành cùng tôi trong suốt chặng đường thực hiện khóa

luận, luôn quan tâm, động viên, cổ vũ khi tôi khó khăn nhất và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi chân thành cảm ơn thầy GS.TS Nguyễn Đình Luyện, thầy PGS.TS Nguyễn Văn Hải, cô TS Đào Nguyệt Sương Huyền, ThS Nguyễn Hòa Bình, chị NCS Lương Thị Thanh đã luôn tận tình hướng dẫn, quan tâm, động viên tôi và cho tôi những

kinh nghiệm quý báu trong công việc và cả cuộc sống Tôi xin trân trọng cảm ơn các đơn vị: Bộ môn Kỹ thuật Hóa dược và Chiết Xuất – Khoa Công nghệ Hóa Dược, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện khóa luận

Chân thành cảm ơn các anh chị, các bạn và các em đã đồng hành cùng tôi trong suốt thời gian làm thực nghiệm tại phòng thí nghiệm bộ môn Kỹ thuật Hóa dược và

Chiết xuất (đặc biệt là chị Nguyễn Mai Hương, bạn Vũ Thị Ngọc Trang, và em Ngô Thu Trang) Cảm ơn vì đã đồng hành cùng tôi trên con đường học hỏi, tìm kiếm kiến

thức mới và hoàn thiện khóa luận Cuối cùng, tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc đến gia đình thân yêu Cảm ơn gia đình đã luôn bên tôi, ủng hộ và tạo điều kiện để tôi được nghiên cứu khoa học và thực hiện khóa luận này

Mặc dù đã cố gắng hết sức và được tạo các điều kiện thuận lợi, song thời gian thực nghiệm của tôi chưa nhiều và kiến thức bản thân còn rất hạn chế nên khóa luận này chắc chắn còn nhiều thiếu sót Tôi rất mong nhận được những lời đóng góp, góp ý quý báu của các thầy cô và các bạn để khóa luận của tôi được hoàn thiện hơn

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Bùi Văn Trường

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮTDANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼDANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Vài nét về viêm khớp gối và zucapsaicin 2

1.1.1 Vài nét về viêm khớp gối 2

1.1.2 Vài nét về zucapsaicin 2

1.1.3 Ứng dụng trong điều trị 5

1.2 Các phương pháp tổng hợp zucapsaicin 5

1.2.1 Tổng hợp zucapsaicin từ -caprolacton [3] 6

1.2.2 Tổng hợp zucapsaicin từ acid 6-bromohexanoic [5] 7

1.3 Một số phản ứng và kỹ thuật liên quan đến tổng hợp zucapsaicin 8

1.3.1 Một số tác nhân oxy hóa chọn lọc alcol bậc 1 thành aldehyd 8

1.3.2 Một số phản ứng hóa học tạo đồng phân Z-Alken 9

1.3.3 Ứng dụng sàng phân tử trong làm khan phản ứng 12

1.4 Lựa chọn con đường tổng hợp zucapsaicin 13

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 152.1 Nguyên liệu và thiết bị 15

2.2 Nội dung và phương pháp nghiên cứu 17

2.2.1 Nội dung nghiên cứu 17

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20

3.2.1 Bàn luận về các phản ứng tổng hợp và quá trình nâng cấp quy mô 30

3.2.2 Bàn luận về kết quả phân tích phổ và cấu trúc của các chất 36

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

13C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13

(Carbon 13 nuclear magnetic resonance) 1H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

(Proton nuclear magnetic resonance)

(Food and Drug Administration)

(Infrared)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phần trăm khối lượng (m) các nguyên tố trong phân tử zucapsaicin 3Bảng 2.1 Danh mục các dung môi và hóa chất 15Bảng 2.2 Danh mục các dụng cụ và thiết bị 16

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng tạo methyl 6-hydroxyhexanoat (4) 21Bảng 3.2 Kết quả nâng cấp quy mô tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4) 21

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của chất hấp phụ trơ đến phản ứng tổng hợp methyl 6-oxohexanoat

(5) 24Bảng 3.4 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol methyl 6-hydroxyhexanoat (4) : PCC 24Bảng 3.5 Kết quả nâng cấp quy mô tổng hợp methyl 6-oxohexanoat (5) 25

Bảng 3.6 Ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng tổng hợp isobutyltriphenylphosphoni

bromid (6b) 27Bảng 3.7 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol 1-bromo-2-methylpropan (6a) : triphenylphosphin đến phản ứng tổng hợp isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) 27Bảng 3.8 Kết quả nâng cấp quy mô tổng hợp isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b)

29

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của zucapsaicin (1) 3

Hình 1.2 Các vùng cấu trúc của phân tử zucapsaicin (1) 4

Hình 1.3 Công thức cấu tạo của pyridin clorocromat (PCC) 8

Hình 1.4 Công thức cấu tạo của Dess-Martin periodinan (DMP) 9

Hình 3.1 Công thức Newman giải thích lý do chọn lọc tạo (Z)-alken của ylid không ổn định 35

Hình 3.2 Phổ IR của methyl 6-oxohexanoat (5) 37

Hình 3.3 Phổ 1H-NMR của isobutyltriphenyl phosphoni bromid (6b) 38

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Phản ứng thủy phân zucapsaicin 4

Sơ đồ 1.2 Phản ứng khử thành amin của zucapsaicin 4

Sơ đồ 1.3 Phản ứng của zucapsaicin với kim loại kiềm 4

Sơ đồ 1.4 Phản ứng tạo phenolat của zucapsaicin và base mạnh 4

Sơ đồ 1.5 Phản ứng khử nối đôi của zucapsaicin 5

Sơ đồ 1.6 Các phương pháp chính tổng hợp zucapsaicin 6

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp zucapsaicin từ -caprolacton 6

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp zucapsaicin (1) từ acid 6-bromohexanoic (3) 7

Sơ đồ 1.9 Phản ứng Wittig 9

Sơ đồ 1.10 Phương pháp chuẩn bị phosphoni ylid 10

Sơ đồ 1.11 Cơ chế phản ứng Wittig 10

Sơ đồ 1.12 Phản ứng Horner-Wadsworth–Emmons 11

Sơ đồ 1.13 Cơ chế phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons 12

Sơ đồ 1.14 Sơ đồ dự kiến điều chế các chất trung gian tổng hợp zucapsaicin (1) 14

Sơ đồ 2.1 Tổng hợp methyl 6-oxohexanoat (5) từ -caprolacton (2) 17

Sơ đồ 2.2 Tổng hợp isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) 17

Sơ đồ 2.3 Tổng hợp methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6) từ methyl 6-oxohexanoat (5) và isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) 18

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4) 20

Sơ đồ 3.2 Sơ đồ tổng hợp methyl 6-oxohexanoat (5) 22

Sơ đồ 3.3 Sơ đồ tổng hợp isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) 26

Sơ đồ 3.4 Sơ đồ phản ứng tổng hợp methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6) 29

Sơ đồ 3.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4) 30

Sơ đồ 3.6 Cơ chế phản ứng oxy hóa methyl hydroxyhexanoat (4) tạo methyl oxohexanoat (5) 32

6-Sơ đồ 3.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp muối isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) 33Sơ đồ 3.8 Cơ chế phản ứng Wittig tạo methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6) 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm xương khớp là dạng viêm khớp phổ biến nhất, hiện ảnh hưởng đến 14,8 % dân số toàn cầu trên 30 tuổi, dự đoán sẽ tăng lên tới 1 tỷ người mắc vào năm 2050 Chi phí cho chăm sóc sức khỏe liên quan đến viêm xương khớp rất lớn, cụ thể, tại Hồng Kông vào năm 2003 là 400 triệu USD, tại Mỹ vào năm 2016, chi phí đó khoảng 80 tỷ USD [11] Hơn nữa, thập kỷ 2021–2030 đã được WHO chỉ định là thập kỷ lão hóa khỏe mạnh, trong đó nhấn mạnh sự cần thiết phải giải quyết các bệnh như viêm xương khớp Điều này đặc biệt quan trọng vì bệnh có thể phát triển ở tuổi trưởng thành tương đối sớm, do đó, việc phòng ngừa và quản lý giúp giảm thiểu tình trạng suy giảm chất lượng cuộc sống trong nhiều thập kỷ Theo thống kê của Hội Cơ xương khớp Việt Nam, tỷ lệ người mắc bệnh xương khớp ở nước ta ở mức cao trên thế giới với trên 30 % người trên 35 tuổi và 60 % người trên 65 tuổi (cập nhật đến ngày 23 tháng 02 năm 2023)

Zucapsaicin, đồng phân hình học (đồng phân Z) của capsaicin (đồng phân E), là

một loại thuốc giảm đau tại chỗ được sử dụng trong các trường hợp đau do viêm xương khớp đầu gối, đau đầu, đau đi kèm bệnh đường ruột và các chứng đau thần kinh khác Zucapsaicin được cho là có khả năng kiểm soát cơn đau tốt hơn so với đồng phân capsaicin tự nhiên do dung nạp tốt và mức độ xuất hiện tác dụng không mong muốn thấp hơn (ít gây kích ứng hơn) Hiện tại, zucapsaicin chưa có chế phẩm nào được cấp phép lưu hành tại Việt Nam

Về các phương pháp tổng hợp, đã có nhiều công bố về các phương pháp khác nhau để tổng hợp zucapsaicin Điểm chung của các phương pháp này là đều đi qua hai hợp

chất trung gian là vanillylamin và acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic Hiện nay, chất trung gian acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic đã được nghiên cứu tổng hợp chủ yếu bằng phương pháp hóa học đi từ hai nguyên liệu là ɛ-caprolacton và acid 6-bromohexanoic Nghiên

cứu trước đây tại bộ môn Kỹ thuật Hóa dược và Chiết xuất đã thành công tổng hợp một số chất trung gian trong quy trình điều chế zucapsaicin như vanillylamin, tuy nhiên còn

gặp một số khó khăn trong quá trình nghiên cứu các phản ứng tổng hợp acid

(Z)-8-methylnon-6-enoat như điều kiện phản ứng chưa đảm bảo, hóa chất chưa tinh khiết, sản phẩm tạo thành chưa nhiều, phương pháp tinh chế chưa hiệu quả

Với mục tiêu tối ưu hóa quy trình tổng hợp và nâng cấp quy mô tổng hợp các chất trung gian này, hướng tới có thể tổng hợp thành công zucapsaicin, chúng tôi thực hiện

đề tài: “Nghiên cứu nâng cấp quy mô điều chế một số chất trung gian trong tổng hợp zucapsacin” với mục tiêu chính:

− Nâng cấp được quy mô điều chế các chất trung gian: methyl 6-oxohexanoat và isobutyltriphenylphosphoni bromid lên 20 g/mẻ

− Khảo sát được một số điều kiện phản ứng tổng hợp methyl

(Z)-8-methylnon-6-enoat từ 2 nguyên liệu trên

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Vài nét về viêm khớp gối và zucapsaicin

1.1.1 Vài nét về viêm khớp gối

Viêm xương khớp xảy ra khi sụn mòn dần và khiến xương cọ xát với nhau Viêm xương khớp là một tình trạng lâu dài thường ảnh hưởng đến tay, cổ, lưng dưới, đầu gối và hông Viêm xương khớp còn được gọi là bệnh khớp hoặc bệnh thoái hóa khớp [18]

Viêm khớp gối (KOA) là một trong những bệnh khớp phổ biến nhất gây tàn tật ở người cao tuổi Biểu hiện lâm sàng chính là đau và hạn chế vận động, làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Ở Trung Quốc, các khảo sát chỉ ra tỷ lệ mắc các triệu chứng của KOA cao hơn ở người cao tuổi (19,4 %), với tỷ lệ mắc ở phụ nữ (10,3 %) cao hơn ở nam giới (5,7 %) [4] Các nghiên cứu trên bệnh nhân khớp cho thấy chỉ sau 5 năm phát bệnh, 60 % bệnh nhân sẽ bị mất chức năng lao động bình thường và 16 % bệnh nhân mất chức năng đi lại Với tốc độ già hóa dân số ngày càng nhanh và tỷ lệ người béo phì ngày càng tăng, KOA là nguyên nhân gây khuyết tật đứng thứ 11 trên toàn thế giới và đứng thứ 38 trong số các yếu tố khuyết tật ảnh hưởng đến tuổi thọ [4]

Hiện tại chưa có loại thuốc nào có thể ngăn chặn sự tiến triển của bệnh hoặc đảo ngược những thay đổi bệnh lý ở toàn bộ khớp và hầu hết bệnh nhân KOA giai đoạn cuối đều cần điều trị bằng phẫu thuật Nguyên tắc điều trị KOA là kết hợp các liệu pháp không dùng thuốc và dùng thuốc, chỉ phẫu thuật khi cần thiết Điều trị KOA có triệu chứng nên nhằm mục đích sau: i) Kiểm soát các triệu chứng; ii) cải thiện chức năng khớp bị hạn chế; iii) nâng cao chất lượng cuộc sống; iv) giảm tỷ lệ khuyết tật và v) tránh dùng thuốc quá mức [4] Do đó, các thuốc giảm đau là cần thiết cho người bị KOA

Có hai phương pháp giảm đau tại chỗ được sử dụng là thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và nhóm capsaicin Các NSAID tại chỗ, chẳng hạn như ibuprofen và diclofenac, ức chế tổng hợp các prostanoid một cách thuận nghịch, nên giảm đau và viêm Còn nhóm capsaicin được cho là gây mất chức năng của các thụ thể đau ngoại biên bằng cách giảm nồng độ và ngăn chặn sự tích lũy các neuropeptid, từ đó làm giảm cảm giác đau; khi nó bị thải trừ thì các thụ thể cảm giác đau sẽ phục hồi NSAID tại chỗ và nhóm capsaicin có mức độ giảm đau tương tự trong viêm khớp; tuy nhiên phụ thuộc vào loại cơn đau mà bệnh nhân có thể đáp ứng kém hoặc không đáp ứng với các NSAID (như đau thần kinh) [8]

1.1.2 Vài nét về zucapsaicin

1.1.2.1 Nguồn gốc

Zucapsaicin là một loại thuốc giảm đau tại chỗ được phát triển bởi công ty Winston Laboratories, Inc Zucapsaicin đã được Bộ Y tế Canada phê duyệt vào năm 2010 ở dạng kem bôi ngoài da chỉ định trong trường hợp viêm xương khớp [15] Hiện nay, zucapsaicin chưa có chế phẩm nào được cấp phép lưu hành tại Việt Nam

1.1.2.2 Cấu trúc hóa học

− Công thức cấu tạo (Hình 1.1):

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của zucapsaicin (1)

− Công thức phân tử: C18H27NO3− Tên khoa học:

(Z)-N-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]-8-methylnon-6-enamid

− Khối lượng phân tử: 305,41 đvC

− Thành phần khối lượng các nguyên tố (Bảng 1.1):

Bảng 1.1 Phần trăm khối lượng (m) các nguyên tố trong phân tử zucapsaicin

Nguyên tố Carbon (C) Hydro (H) Nito (N) Oxy (O)

1.1.2.3 Tính chất vật lý [15]

− Cảm quan: Bột kết tinh trắng đến trắng ngà − Nhiệt độ nóng chảy: 71,5 – 74,5C

− Độ tan: ➢ Dễ tan trong acetonitril, ethanol, methanol, dicloromethan, tetrahydrofuran và

aceton; Tan trong diethyl ether; ➢ Ít tan trong toluen;

➢ Không tan trong nước và n-hexan 1.1.2.4 Tính chất hóa học

− Zucapsaicin là đồng phân cis của capsaicin Ở dạng cis, nhóm -CH(CH3)2 và chuỗi dài hơn ở phía bên kia của liên kết đôi sẽ gần nhau, khiến chúng đẩy nhau

Sự cản trở không gian này không tồn tại ở đồng phân trans là capsaicin Do đó, đồng phân cis ít ổn định hơn đồng phân trans [9]

− pKa = 9.93 (dự đoán) [15]

− Zucapsaicin có những điểm tương đồng về cấu trúc với các vanillin khác, cụ thể

là gồm một nhân thơm, một nhóm amid phân cực và một chuỗi kỵ nước (Hình 1.2)

Hình 1.2 Các vùng cấu trúc của phân tử zucapsaicin (1)

(A – nhân thơm, B – nhóm amid, C – chuỗi kỵ nước)

A Tính chất của nhóm amid

− Phản ứng thủy phân:

Sơ đồ 1.1 Phản ứng thủy phân zucapsaicin

Thủy phân zucapsaicin trong môi trường nước (diễn ra chậm) hoặc môi trường acid/kiềm (diễn ra nhanh hơn), sản phẩm thu được là acid carboxylic và vanillylamin

− Phản ứng khử thành amin:

Sơ đồ 1.2 Phản ứng khử thành amin của zucapsaicin

Khi khử bằng lithi nhôm hydrid, nhóm amid của zucapsaicin được khử thành amin bậc 2 tương ứng

B Tính chất của nhóm phenol

− Tác dụng với kim loại kiềm:

Sơ đồ 1.3 Phản ứng của zucapsaicin với kim loại kiềm

− Tác dụng với base mạnh tạo muối phenolat:

Sơ đồ 1.4 Phản ứng tạo phenolat của zucapsaicin và base mạnh

C Tính chất của nối đôi alken

Sơ đồ 1.5 Phản ứng khử nối đôi của zucapsaicin 1.1.3 Ứng dụng trong điều trị

1.1.3.1 Chỉ định

− Sử dụng kết hợp với thuốc ức chế COX-2 đường uống hoặc NSAID để giảm đau dữ dội ở người lớn bị viêm khớp gối, thời gian sử dụng không quá 3 tháng [15]

1.1.3.2 Tác dụng không mong muốn [15]

− Hầu hết tác tác dụng không mong muốn thường gặp liên quan đến phản ứng tại chỗ: bỏng rát và cảm giác nóng

− Tác dụng không mong muốn khác: kích ứng mắt, đau khớp trầm trọng hơn, nhức đầu, ho và hắt hơi

− LD50 qua đường uống ở chuột > 87,5 mg/kg ở con đực và < 60 mg/kg ở con cái LD50 qua đường uống ở chuột cống > 90 mg/kg ở con đực và > 60 mg/kg ở con cái

1.1.3.3 Ưu điểm

− Cơ chế tác dụng và chỉ định của zucapsaicin tương tự như đồng phân tự nhiên của nó, capsaicin Tuy nhiên, zucapsaicin được báo cáo là dung nạp tốt hơn [10], mức độ kích ứng cục bộ thấp hơn và hiệu quả cao trong việc kiểm soát cơn đau trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật [2]

− Ngoài tác dụng giảm đau thần kinh, zucapsaicin có thể có công dụng trong việc điều trị chứng đau xương, đau đầu và đau kèm theo các bệnh đường ruột [10]

1.1.3.4 Dạng bào chế, cách dùng và biệt dược [15]

− Dạng bào chế : Kem (nồng độ 0,075 %) − Đường dùng: Tại chỗ

− Biệt dược: Zuacta (Sanofi-Aventis Canada Inc – Canada), Civanex (Winston Laboratories Inc – Canada)

1.2 Các phương pháp tổng hợp zucapsaicin Có 02 phương pháp chính để tổng hợp zucapsaicin (1) đã được nghiên cứu (Sơ đồ 1.6), đi từ 02 nguyên liệu là -caprolacton (2), và acid 6-bromohexanoic (3)

Sơ đồ 1.6 Các phương pháp chính tổng hợp zucapsaicin 1.2.1 Tổng hợp zucapsaicin từ -caprolacton [3]

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp zucapsaicin từ -caprolacton

Vào năm 1987, Peter M Gannett và cộng sự [3] đã đưa ra phương pháp tổng hợp zucapsaicin từ nguyên liệu ban đầu là -caprolacton (2) và vanillin (9) Quy trình gồm 03 giai đoạn (Sơ đồ 1.7):

− Giai đoạn 1: Tổng hợp vanillylamin hydroclorid (11.HCl) Vanillin (9) phản ứng với hydroxylamin tạo 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd oxim (10a) hoặc methoxyamin tạo 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd O-methyloxim (10b) Khử oxim bằng Pd/C và acid clohydric thu được vanillylamin hydroclorid (11.HCl)

− Giai đoạn 2: Tổng hợp (Z)-methyl 8-methylnon-6-enoat (6)

Ester hóa -caprolacton với methanol thu được methyl 6-hydroxyhexanoat (4) Oxy

hóa (4) với pyridin clorocromat thu được methyl 6-oxohexanoat (5) Tiếp theo, tiến hành phản ứng Wittig giữa (5) và ylid tạo từ isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) thu được

(Z)-methyl 8-methylnon-6-enoat (6)

− Giai đoạn 3: Tổng hợp zucapsaicin (1) Ester (6) được chuyển thành acid clorid và phản ứng với vanillylamin (11) thu được zucapsaicin (1)

Nhật xét:

− Phương pháp xây dựng trên cơ sở phản ứng Wittig, do đó vị trí liên kết đôi (C=C)

được định hướng tạo đồng phân (Z), tuy nhiên phản ứng Wittig này yêu cầu tiến

hành trong môi trường khan và trơ hoàn toàn

− Hiệu suất tạo muối isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) chưa cao (49.8 %)

− Quy trình sử dụng một số tác nhân đắt tiền (Pd), độc hại (pyridin, thionyl clorid)

1.2.2 Tổng hợp zucapsaicin từ acid 6-bromohexanoic [5]

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp zucapsaicin (1) từ acid 6-bromohexanoic (3)

Vào năm 1988, Harumi Kaga và cộng sự [5] đã đưa ra phương pháp tổng hợp

zucapsaicin từ nguyên liệu ban đầu là acid 6-bromohexanoic (3) và vanillin (9) Quy trình gồm 03 giai đoạn (Sơ đồ 1.8):

− Giai đoạn 1: Tổng hợp vanillylamin hydroclorid (11.HCl) Khử hóa vanillin (9) với ammoni format ở 180C tạo vanillylamin hydroclorid (11.HCl)

− Giai đoạn 2: Tổng hợp acid (Z)-8-methylnon-6-enoic (8)

Acid 6-bromohexanoic (3) phản ứng với triphenylphosphin ở 145C thu được muối (5-carboxypentyl)(triphenyl)phosphoni bromid (7) Tiến hành phản ứng Wittig giữa ylid

tạo từ (7) và isobutyraldehyd thu được acid (Z)-8-methylnon-6-enoic (8)

− Giai đoạn 3: Tổng hợp zucapsaicin (1) Acid carboxylic (8) được chuyển thành acid clorid và phản ứng với vanillylamin thu được zucapsaicin (1)

Nhận xét:

− Phương pháp xây dựng trên cơ sở phản ứng Wittig, do đó vị trí liên kết đôi (C=C)

được định hướng tạo đồng phân (Z), tuy nhiên phản ứng Wittig này yêu cầu tiến

hành trong môi trường khan và trơ hoàn toàn

− Hiệu suất phản ứng tạo vanillylamin (11) chưa cao

− Sử dụng một số tác nhân độc hại như ammoni format, thionyl clorid

1.3 Một số phản ứng và kỹ thuật liên quan đến tổng hợp zucapsaicin

1.3.1 Một số tác nhân oxy hóa chọn lọc alcol bậc 1 thành aldehyd

1.3.1.1 Pyridin clorocromat (PCC)

PCC là một loại muối màu vàng cam với công thức phân tử là [C5H5NH]+[CrO3Cl]− Nó là một tác nhân trong tổng hợp hữu cơ được sử dụng chủ yếu để oxy hóa nhóm alcol để tạo thành carbonyl

Hình 1.3 Công thức cấu tạo của pyridin clorocromat (PCC)

PCC có tính acid, nên khi oxy hóa các hợp chất không bền với acid cần bổ sung natri acetat hoặc các chất đệm khác như đệm carbonat

Ưu điểm của PCC là oxy hóa chọn lọc alcol thành aldehyd hoặc ceton, trong khi nhiều tác nhân khác ít chọn lọc hơn PCC rất thuận tiện trong bảo quản, nó không hút ẩm và hòa tan trong nhiều dung môi hữu cơ

Nhược điểm của PCC là ở độc tính của nó với cơ thể cũng như các sinh vật khác, đặc biệt là các sinh vật dưới nước [13] Trong thực tế, sản phẩm phụ crom kết tủa với pyridin

dưới dạng chất rắn đen rất mịn và dính, có thể làm phức tạp vấn đề Việc bổ sung chất hấp phụ trơ như sàng phân tử nghiền mịn hoặc silica gel cho phép sản phẩm phụ dính hấp phụ lên bề mặt và giúp thao tác dễ dàng hơn

1.3.1.2 Dess–Martin periodinan (DMP)

Dess-Martin periodinan là một hợp chất iod có hóa trị cao, có công thức phân tử là C13H13IO8, cung cấp quá trình oxy hóa chọn lọc và điều kiện nhẹ nhàng chuyển alcol thành aldehyd hoặc ceton

Hình 1.4 Công thức cấu tạo của Dess-Martin periodinan (DMP)

Ưu điểm của DMP là phản ứng diễn ra ở các điều kiện nhẹ nhàng (nhiệt độ phòng, pH trung tính), thời gian phản ứng ngắn, hiệu suất cao, tính chọn lọc hóa học cao, tránh sử dụng các hóa chất độc hại (như crom), và hạn sử dụng lâu dài Sản phẩm cũng dễ dàng được tách ra khỏi sản phẩm phụ của hợp chất iod [13]

Tuy nhiên, việc sử dụng ở quy mô công nghiệp gặp khó khăn do giá thành và tính chất dễ cháy nổ của nó

1.3.1.3 DMSO – oxalyl clorid (Phản ứng oxy hóa Swern)

Phản ứng oxy hóa Swern dựa trên DMSO hoạt hóa, oxy hóa alcol thành aldehyd hoặc ceton bằng cách sử dụng oxalyl clorid , dimethyl sulfoxid (DMSO) và một base hữu cơ, như triethylamin

Ưu điểm của phản ứng oxy hóa Swern là tránh sử dụng các kim loại độc hại như crom và có thể được thực hiện trong điều kiện nhẹ nhàng

Hạn chế là nó cần nhiệt độ đông lạnh (-60C) và tạo ra Me2S có mùi khó chịu và carbon monoxyd rất độc hại [13]

1.3.2 Một số phản ứng hóa học tạo đồng phân Z-Alken

1.3.2.1 Phản ứng Wittig

Phản ứng Wittig được phát hiện bởi Georg Wittig vào năm 1954, nhờ đó ông được trao giải Nobel Hóa học năm 1979 Đó là phản ứng của aldehyd hoặc ceton với phosphoni ylid tạo thành alken và phosphin oxyd

Sơ đồ 1.9 Phản ứng Wittig

A Phosphoni ylid

Ylid là một phân tử lưỡng cực chứa một nguyên tử tích điện âm (thường là carbanion) được gắn trực tiếp với một dị tố tích điện dương (thường là nitơ, phospho, hoặc lưu huỳnh) Phosphoni ylid hoặc alkyliden phosphoran (còn được gọi là thuốc thử Wittig), có thể được điều chế bằng cách cho phosphin thế 3 lần phản ứng với alkyl halogenid để

thu được muối phosphoni; proton hóa chúng với base mạnh (như NaH, BuLi, t-BuOK,

…) sẽ tạo thành ylid

Sơ đồ 1.10 Phương pháp chuẩn bị phosphoni ylid

Dựa trên độ ổn định tương đối, có thể chia ylid thành 3 loại:

− Ylid không ổn định (R3, R4 = alkyl): Ylide có nhóm cho electron trên carbon tích

điện âm kém ổn định hơn, phản ứng nhanh hơn và chọn lọc tạo (Z)-alken Chúng

cũng phản ứng với oxy Do đó, phản ứng Wittig với ylide không ổn định được thực hiện trong môi trường trơ

− Ylid ổn định (R3,R4 = ester hoặc ceton): có nhóm hút điện tử bên cạnh carbon

mang điện âm ổn định hơn (ổn định bằng cách liên hợp) Chọn lọc tạo (E)-alken

− Ylid bán ổn định (R3,R4 = aryl): kém chọn lọc, tạo hỗn hợp đồng phân (E > Z) B Cơ chế phản ứng

Sơ đồ 1.11 Cơ chế phản ứng Wittig

Phản ứng Wittig diễn ra qua ba bước: − Bước 1: Carbon mang điện tích âm của ylid có tính ái nhân, sẽ tấn công carbon

của nhóm carbonyl có tính electrophin, làm cho liên kết π (C=O) bị phá vỡ, hình thành một chất trung gian phân tách điện tích lưỡng cực được gọi là betain

− Bước 2: Các điện tử π của betain được sử dụng để hình thành liên kết giữa oxy và phosphor, tạo ra một chất trung gian khác có cấu trúc vòng bốn cạnh oxaphosphetan

− Bước 3: Liên kết carbon-phosphor bị phân cắt (electeron đi về phía phosphor có độ âm điện lớn hơn) và liên kết carbon-oxy bị phân cắt (electeron đi về phía oxy có độ âm điện lớn hơn) Oxy lấy các điện tử và hình thành một liên kết đôi mới với phosphor, tạo sản phẩm phụ là triphenylphosphin oxyd Một liên kết đôi mới (C=C) được tạo thành, tạo sản phẩm là alken

Nhận xét:

− Ưu điểm của phản ứng Wittig là vị trí của liên kết đôi được cố định tuyệt đối, trái ngược với hỗn hợp được tạo thành bởi phản ứng tách loại Phản ứng Wittig có thể tiến hành được với các hợp chất carbonyl có nhiều loại nhóm chức như nhóm -OH, nhóm -OR, …

− Tuy nhiên, cả đồng phân E và Z đều có thể được tạo thành, đồng phân nào chủ

yếu được tạo thành có thể được dự đoán thông qua độ ổn định của ylid Phản ứng Wittig hiếm khi được sử dụng để điều chế alken thế bốn do ylid hình thành theo với hầu hết các halogen bậc 2 là không hiệu quả

− Khi sử dụng ceton bị cản trở về mặt không gian, tốc độ phản ứng rất chậm và hiệu suất thấp Aldehyd có thể dễ dàng bị oxy hóa, phân hủy hoặc polyme hóa

− Giai đoạn 3: Nguyên tử oxy mang điện tích âm tấn công vào phosphor tạo liên kết mới, hình thành hợp chất oxaphosphetan trung gian bốn cạnh

− Giai đoạn 4: Liên kết carbon-phosphor bị phân cắt và liên kết carbon-oxy bị phân cắt Oxy lấy các điện tử và hình thành một liên kết đôi mới với phosphor, tạo sản phẩm phụ là dialkylphosphat Một liên kết đôi mới (C=C) được tạo thành, tạo sản phẩm là alken

Sơ đồ 1.13 Cơ chế phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons

Nhận xét:

− Alken có thể được tổng hợp từ aldehyd hoặc ceton thông qua phương pháp này Khả năng phản ứng được với các hợp chất carbonyl có nhiều loại nhóm chức như nhóm -OH, nhóm -OR, …

− Điểm mới và ưu điểm của phản ứng Horner-Wadsworth–Emmons là các carbanion ổn định phosphonate có thể được kiềm hóa Carbanion phosphat sử dụng trong phản ứng là tác nhân nucleophin mạnh hơn nhưng có tính base kém hơn, ngược lại với ylid trong phản ứng Wittig Ngoài ra, khác với phosphoni ylid, sản phẩm phụ của muối dialkylphosphat dễ dàng loại bỏ bằng cách chiết với nước

− Phản ứng chọn lọc đồng phân cis nếu sử dụng các nhóm thế hút electron trên các

nhóm ester phosphonat (ví dụ R = CF3CH2O-) cùng với hệ base mạnh kali bis(trimethylsilyl)amid và 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan (18-crown-6) Việc sử dụng nhóm thế hút electron làm tăng tốc độ loại bỏ các chất trung gian

oxaphosphetan, chọn lọc hình thành (Z)-alken [12]

1.3.3 Ứng dụng sàng phân tử trong làm khan phản ứng

Sàng phân tử là vật liệu có kích thước lỗ xốp đồng đều, thường được sử dụng để hấp phụ khí và chất lỏng có kích thước nhỏ hơn kích thước hiệu dụng của lỗ xốp

Hầu hết các sàng phân tử là zeolit aluminosilicat [16] Zeolite có ái lực cao với các phân tử nước, khiến nó đặc biệt hữu ích trong các ứng dụng cần loại bỏ nước như làm khan dung môi Sàng phân tử có thể được chia thành nhiều kích cỡ, mỗi kích cỡ có kích

thước lỗ và ứng dụng riêng Với tác dụng làm khan dung môi, thường sử dụng sàng phân tử 3A hoặc 4A

Sàng phân tử 4A có bản chất là 1 Na2O: 1 Al2O3: 2.0 ± 0.1 SiO2: x H2O, có kích thước lỗ xốp bằng 4Å Chúng có thể hấp phụ nước và một số khí có kích thước nhỏ hơn 4Å như SO2, CO2, H2S, C2H4, C2H6 và C3H6

Sàng phân tử 3A có bản chất 0,6 K2O: 0,4 Na2O: 1 Al2O3 : 2,0 ± 0,1SiO2: x H2O, việc thay thế các cation kali cho các ion natri vốn có của cấu trúc 4A, làm giảm kích thước lỗ rỗng hiệu dụng xuống 3Å, do đó sàng phân tử 3A có tính chọn lọc cao hơn sàng phân tử 4A [16]

Lượng nước bị hấp phụ bởi sàng phân tử có thể lên đến 22 % kl/kl Sau khi sử dụng để làm khan dung môi, có thể tái kích hoạt sàng phân tử bằng cách thay đổi áp suất, gia nhiệt và làm sạch bằng khí mang hoặc sấy chân không Nhiệt độ tái kích hoạt dao động từ 175°C đến 315°C phụ thuộc loại sàng phân tử [16]

Sàng phân tử có tỉnh ổn định nhiệt và hóa học nên chúng có thể được thêm vào hỗn hợp phản ứng để kiểm soát độ ẩm và các tạp chất khác Sàng phân tử không có khả năng phản ứng với các dung môi thông thường nhưng chúng sẽ phản ứng với các chất có tính acid nên acid trong phản ứng có thể phá hủy sàng phân tử hơn là thực hiện phản ứng

1.4 Lựa chọn con đường tổng hợp zucapsaicin

Từ phần 1.2, có thể thấy các phương pháp tổng hợp zucapsaicin đều thông qua các hợp chất trung gian là vanillylamin (11) và acid (Z)-8-methylnon-6-enoic (8)

Để tổng hợp vanillylamin (11), cả hai phương pháp đều sử dụng phản ứng khử đi từ nguyên liệu vanillin (9), tuy nhiên chúng sử dụng tác nhân đắt tiền, dung môi độc hại

(ammoni format, Pd/C, …) [3], [5] Phương pháp tổng hợp vanillylamin đã được chúng tôi nghiên cứu với hiệu suất cao, tinh khiết bằng cách cho vanillin phản ứng với

hydroxylamin (dạng muối) tạo thành vanillin oxim (10a) và khử 10a bằng bột kẽm trong

acid acetic

Để tổng hợp acid (Z)-8-methylnon-6-enoic, cả 2 phương pháp đều sử dụng phản ứng

Wittig nên có ưu điểm là vị trí liên kết đôi (C=C) của alken được cố định, chọn lọc đồng

phân cis Tuy nhiên, nhược điểm là phản ứng Wittig này sử dụng ylid không ổn định

nên cần điều kiện khắc nghiệt (khan nước và trơ hoàn toàn) Phản ứng Wittig trong quy trình của Harumi Kaga và cộng sự đi từ acid 6-bromohexanoic, được tiến hành ở nhiệt độ 0C [5], nếu không có hệ thống kín, khan nước thì hơi nước trong không khí dễ bị ngưng tụ và gây nhiễm nước vào khối phản ứng Còn quy trình của Peter M Gannett và cộng sự đi từ nguyên liệu -caprolacton tiến hành ở nhiệt độ phòng [3], ít có nguy cơ gây nhiễm nước vào khối phản ứng hơn

Ngoài ra, các chất trung gian để tổng hợp acid (Z)-8-methylnon-6-enoic trong quy

trình của Peter M Gannett và cộng sự được tổng hợp với hiệu suất chưa cao như isobutyltriphenylphosphoni bromid [3]

Trong nghiên cứu này, chúng tôi lựa chọn ε-caprolacton (2) làm nguyên liệu, sàng

phân tử làm chất kiểm soát độ ẩm khối phản ứng và tiến hành nghiên cứu các phản ứng tạo các hợp chất trung gian theo phương pháp của Peter M Gannett và cộng sự đã trình

bày ở mục 1.2

Sơ đồ các phản ứng tổng hợp dự kiến:

Sơ đồ 1.14 Sơ đồ dự kiến điều chế các chất trung gian tổng hợp zucapsaicin (1)

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị

Để thực hiện khóa luận này, chúng tôi đã sử dụng một số dụng cụ, thiết bị, dung môi và hóa chất của phòng thí nghiệm tại bộ môn Kỹ thuật Hóa dược và Chiết xuất, Khoa

Công nghệ Hóa dược, Trường Đại học Dược Hà Nội (xem Bảng 2.1 và Bảng 2.2) Ngoài

ra, một số trang thiết bị để xác định cấu trúc sẽ đề cập ở phần phương pháp nghiên cứu

Bảng 2.1 Danh mục các dung môi và hóa chất

STT Dung môi, hóa chất

Hàm lượng

(%)

Tiêu chuẩn Nguồn gốc

4 Acid sulfuric (H2SO4) 98,0 AR Trung Quốc

12 Kali hydrocarbonat (KHCO3) 99,0 AR Trung Quốc

16 N,N-Dimethylformamid (DMF) 99,5 AR Trung Quốc

V

Tự điều chế tại phòng thí nghiệm 18 Natri sulfat khan (Na2SO4) 99,0 AR Trung Quốc

STT Dung môi, hóa chất

Hàm lượng

(%)

Tiêu chuẩn Nguồn gốc

2 Bình cầu 1 cổ dung tích 50mL, 100 mL, 250 mL, 500 mL Duran, Đức

4 Bình gạn dung tích 100 mL, 500 mL Favorit, Malaysia

Quốc

Quốc 8 Cân kỹ thuật Sartorius BP 2001S Sartorius, Thụy Sỹ 9 Cốc có mỏ dung tích 100 mL, 250 mL, 500 mL Bomex, Trung

Quốc

19 Máy khuấy từ gia nhiệt Daihan MSH – 20D Hàn Quốc

21 Ống đong dung tích 50 mL, 100 mL, 500 mL Bomex, Trung

Quốc

STT Dụng cụ, thiết bị Xuất xứ

23 Pipet chia vạch 1 mL, 2 mL, 5 mL, 10 mL, 25 mL Đức

2.2 Nội dung và phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Nội dung nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu một số phản ứng hóa học tổng hợp zucapsaicin (1) từ

nguyên liệu -caprolacton (2) Đồng thời nghiên cứu các điều kiện để nâng quy mô tổng

hợp các chất trung gian:

− Methyl 6-oxohexanoat (5) lên 20 g/mẻ;

− Isobutyltriphenylphosphoni bromid lên 20g/mẻ;

Quy trình tổng hợp được tóm tắt theo Sơ đồ 2.1, Sơ đồ 2.2, Sơ đồ 2.3

Quá trình tổng hợp gồm 1 phản ứng:

Sơ đồ 2.3 Tổng hợp methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6) từ methyl 6-oxohexanoat (5)

o Hệ A: n-hexan : aceton = 2 : 1

o Hệ B: DCM : MeOH = 10 : 1 − Tiến hành khảo sát một số thông số cơ bản ảnh hưởng đến phản ứng như: nhiệt

độ, dung môi, tỉ lệ mol các chất, chất xúc tác, phương pháp tinh chế, từ đó lựa chọn điều kiện để phản ứng có hiệu suất cao nhất

− Sử dụng các phương pháp: chiết phân bố lỏng – lỏng, lọc, kết tinh để tinh chế sản phẩm

2.2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng hợp được

− Đánh giá sơ bộ độ tinh khiết của các chất tổng hợp được bằng SKLM (với các hệ dung môi khai triển nêu trên), khoảng giá trị nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi (được tiến hành trên máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ-Melt) trước khi tiến hành khẳng định cấu trúc bằng phương pháp phổ

2.2.2.3 Khẳng định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ

Cấu trúc của các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối cùng được xác định bằng phương pháp phổ: phổ khối lượng (MS), phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân Proton (1H-NMR) và Carbon-13 (13C-NMR)

❖ Phổ khối lượng (MS) Phổ khối lượng được đo trên máy LC-MSD-Trap-SL (Agilent Technologies) tại phòng phân tích cấu trúc Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Máy LC-MSD-Trap-SL hoạt động theo phương pháp ion hóa phun bụi điện tử (ESI) Đặc điểm của loại phổ này là tùy theo phương thức bẫy ion (ESI+ hoặc ESI-) mà ion ghi nhận được là dương hay âm

❖ Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại được đo trên máy FT/IR-6700 (Jasco) với kỹ thuật viên nén Kali bromid (KBr) hoặc phun màng mỏng trong vùng 4000 – 400 cm-1, tại phòng Hóa dược, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

❖ Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Proton (1H-NMR) và Carbon-13 (13C-NMR) Phổ NMR được ghi trên máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker tại Viện Hóa học – Viện hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, dung môi CDCl3 Phổ 1H-NMR đo ở tần số 500 hoặc 600 MHz, phổ 13C-NMR đo ở tần số 125 hoặc 150 MHz Độ chuyển dịch hóa

học (δ, ppm) được tính theo chất chuẩn nội tetramethylsilan, nhiệt độ ghi phổ khoảng

300 K Phổ 1H-NMR cung cấp các dữ liệu về tỷ lệ cường độ giữa các pic, độ bội của từng

pic, dạng vân phổ, từ đó xác định được hằng số tương tác JH-H, tương quan giữa các hằng số này để góp phần khẳng định khung cấu trúc, vị trí các nhóm thế Độ chuyển dịch hóa

học của proton (δ1H) được lấy tới số thập phân thứ 2 Phổ 13C-NMR cho biết số carbon có trong phân tử hợp chất, độ chuyển dịch hóa học và bậc của các carbon, từ đó góp phần xác định cấu tạo của hợp chất cũng như vị trí các

nhóm thế Độ chuyển dịch hóa học của carbon (δ13C) được lấy tới số thập phân thứ 2

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Thực nghiệm, kết quả

3.1.1 Tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4) từ -caprolacton (2)

3.1.1.1 Khảo sát ở quy mô 2 g/mẻ

❖ Sơ đồ phản ứng:

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4)

❖ Cách tiến hành: Hút 2,0 mL (2,07 g, 18,18 mmol, 1 eq) -caprolacton vào bình cầu 1 cổ dung tích 100 mL Thêm 20 mL methanol và 0,05 mL H2SO4 đặc (0,92 mmol, 0,1 eq) vào bình Hỗn hợp được khuấy và đun hồi lưu ở 60C trong 2 giờ Theo dõi tiến triển phản ứng

bằng SKLM với hệ dung môi A (n-hexan : aceton = 2 : 1) Hiện màu bằng iod tinh thể

❖ Xử lý hỗn hợp sau phản ứng: Sau khi phản ứng kết thúc, làm nguội đến nhiệt độ phòng Cô thu hồi dung môi đến khi còn khoảng 2 mL, thêm 10 mL nước cất vào bình và điều chỉnh pH đến 7,0 bằng dung dịch NaHCO3 bão hòa (khoảng 0,2 mL) Chiết với diethyl ether (3 lần x 10 mL) Gộp pha hữu cơ, rửa với nước muối bão hòa (2 lần x 15 mL), làm khan lớp hữu cơ bằng Na2SO4 khan Cất thu hồi dung môi thu được chất lỏng trong suốt

❖ Kết quả: − Cảm quan: Chất lỏng trong suốt không màu − Khối lượng sản phẩm: 2,45 g

− Hiệu suất: 91,1 % − Nhiệt độ sôi: 199,3 C − SKLM: Rf = 0,40 (hệ A) ❖ Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng: − Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ:

Trong khảo sát này, quy mô 2 g/mẻ, nhiệt độ phản ứng được thay đổi, các yếu tố khác như lượng dung môi, xúc tác và cách tiến hành được giữ nguyên

Kết quả được mô tả trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng tạo methyl 6-hydroxyhexanoat (4)

STT

Nhiệt độ (C)

Thời gian phản ứng (h)

Hiệu suất (%)

Cảm quan sản phẩm

suốt, không màu

Xuất hiện 1 vết mới trên sắc ký đồ: Rf = 0,40

suốt, không màu

Xuất hiện 1 vết mới trên sắc ký đồ: Rf = 0,40

Nhận xét:

Khi tăng nhiệt độ, tốc độ phản ứng tăng, thời gian phản ứng giảm Tuy nhiên, không thể tăng nhiệt độ hơn nữa do nhiệt độ sôi của methanol là 64,7C và hạn chế về thiết bị, dụng cụ chịu áp suất

3.1.1.2 Nâng cấp quy mô 20 g/mẻ

❖ Cách tiến hành: Hút 20,0 mL (20,70 g, 0,18 mol, 1 eq) -caprolacton vào bình cầu 1 cổ dung tích 500 mL Thêm 100 mL methanol và 0,5 mL H2SO4 đặc (9,2 mmol, 0,1 eq) vào bình Hỗn hợp được khuấy và đun hồi lưu ở 60C trong 2 giờ Theo dõi tiến triển phản ứng bằng

SKLM với hệ dung môi A (n-hexan : aceton = 2 : 1) Hiện màu bằng iod tinh thể

❖ Xử lý hỗn hợp sau phản ứng: Sau khi phản ứng kết thúc, làm nguội đến nhiệt độ phòng Cô thu hồi dung môi đến khi còn khoảng 20 mL, thêm 50 mL nước cất vào bình và điều chỉnh pH đến 7,0 bằng dung dịch NaHCO3 bão hòa (khoảng 2,0 mL) Chiết với diethyl ether (3 lần x 50 mL) Gộp pha hữu cơ, rửa với nước muối bão hòa (2 lần x 75 mL), làm khan lớp hữu cơ bằng Na2SO4 khan Cất thu hồi dung môi thu được chất lỏng trong suốt

❖ Kết quả: − Cảm quan: Chất lỏng trong suốt không màu − Nhiệt độ sôi: 199,0 C

− SKLM: Rf = 0,40 (hệ A)

− Kết quả khối lượng và hiệu suất phản ứng của 03 mẻ được trình bày ở Bảng 3.2

Bảng 3.2 Kết quả nâng cấp quy mô tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4)

STT Khối lượng nguyên liệu (g) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%)

Khi nâng cấp quy mô, chúng tôi sử dụng lượng methanol ít hơn để tiết kiệm dung

môi Quy trình tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4) ở quy mô 20 g/mẻ cho hiệu suất

ổn định và cao hơn so với quy trình ở quy mô 2 g/mẻ Tuy nhiên, quy trình vẫn còn sử dụng nhiều dung môi diethyl ether để chiết, cần thao tác cẩn thận

Lọc hút chân không trên phễu Buchner Sấy tủa trong bình hút ẩm chứa H2SO4 đặc đến khối lượng không đổi Bảo quản PCC trong bình hút ẩm

Kết quả:

o Cảm quan: chất rắn màu vàng cam o Khối lượng: 100,22 g

o Hiệu suất: 93,0 % o Nhiệt độ nóng chảy: 205,2 – 206,8C − Tiến hành phản ứng:

Cân 4,86 g PCC (22,5 mmol, 1,5 eq) và 4,86 g silica gel, tiến hành trộn đồng lượng nhẹ nhàng trong 5 phút tạo thành hỗn hợp đồng nhất A

Cân 2,19 g methyl 6-hydroxyhexanoat (15 mmol, 1 eq) cho vào bình cầu 1 cổ dung