Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Tổng hợp Thioamide từ nitroaren, lưu huỳnh và hợp chất chứa nhôm Methylene

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

PHAN TUẤN HÀO

TỔNG HỢP THIOAMIDE TỪ NITROAREN, LƯU HUỲNH VÀ HỢP CHẤT CHỨA NHÓM METHYLENE

(Synthesis thioamide from nitroaren, sulfur and methylene containing substrales)

Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học Mã số: 60520301

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP HỒ CHÍ MINH, tháng 02 năm 2021

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Lê Vũ Hà và GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Chữ ký: Cán bộ chấm nhận xét 1: TS Nguyễn Đăng Khoa

Chữ ký: Cán bộ chấm nhận xét 2: TS Trần Phước Nhật Uyên

Chữ ký: Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM ngày 04 tháng 02 năm 2021

Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1 Chủ tịch: PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong 2 Phản biện 1: TS Nguyễn Đăng Khoa

3 Phản biện 2: TS Trần Phước Nhật Uyên 4 Ủy viên: TS Phan Thị Hoàng Anh 5 Ủy viên, thư ký: TS Lê Vũ Hà

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá luận văn và Trưởng Khoa quản lý chuyên

ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có)

PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong GS.TS Phan Thanh Sơn Nam

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: Phan Tuấn Hào MSHV: 1770446 Ngày, tháng, năm sinh: 02/09/1995 Nơi sinh: Bình Dương Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số: 60520301

NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:

• Tổng hợp và xác định cấu trúc của các sản phẩm thioamide bằng các phương pháp phân tích hiện đại

• Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến quá trình hình thành sản phẩm

• Sử dụng tác chất chứa những nhóm thế khác nhau để tổng hợp thioamide tương ứng và đánh giá khả năng phản ứng của chúng

• Nghiên cứu và đề xuất cơ chế cho quá trình hình thành thioamide từ nitroarene, phenylacetic acid và lưu huỳnh nguyên tố với sự có mặt của một base

II NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 21/09/2018

III NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 01/06/2019

IV CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Lê Vũ Hà và GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Nội dung và yêu cầu LVTN đã được thông qua bộ môn

Ngày 01 tháng 06 năm 2019 Ngày 01 tháng 06 năm 2019 Ngày 01 tháng 06 năm 2019

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN CÁN BỘ PHẢN BIỆN CB HƯỚNG DẪN CHÍNH

PGS-TS LÊ THỊ HỒNG NHAN TS LÊ VŨ HÀ

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này không thể hoàn thành nếu không có sự hỗ trợ, giúp đỡ, khích lệ của các thầy, cô trong khoa Kỹ thuật Hóa học Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy hướng dẫn TS Lê Vũ Hà và GS.TS Phan Thanh Sơn Nam là những người đã tận tình chỉ dẫn tôi trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi cũng xin cảm ơn ThS Tô Anh Tường, người luôn đồng hành, khích lệ, hướng dẫn và hỗ trợ kiến thức chuyên môn cho tôi hoàn thành tốt luận văn này

Ngoài ra, các thầy cô, anh chị trong phòng thí nghiệm MANAR cũng góp phần giúp đỡ tôi rất nhiều trong việc tạo nhiều điều kiện về cơ sở vật chất để tôi thực hiện thí nghiệm tốt nhất Cảm ơn TS Nguyễn Thanh Tùng đã chỉ dẫn tôi thực hiện thí nghiệm tốt nhất; các bạn, các em sinh viên cùng làm thí nghiệm tại MANAR, đặc biệt hai bạn Đỗ Thành Nhân và Trần Minh Khoa đã đồng hành cùng tôi hoàn thành luận văn

Sau cùng tôi xin cảm ơn sâu sắc đến gia đình luôn bên cạnh động viên, và là chổ dựa vững chắc về vật chất lẫn tinh thần để tôi yên tâm hoàn thành tốt luận văn trong thời gian qua

Phan Tuấn Hào

TÓM TẮT LUẬN VĂN

Trong nghiên cứu này, một phương pháp mới để tổng hợp arylthioamide bằng phản ứng ghép đôi giữa phenylacetic acid với nitrobenzene trong sự có mặt của lưu huỳnh và một base mà không sử dụng thêm xúc tác kim loại chuyển tiếp Nghiên cứu đã khảo sát các ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng nhằm cải thiện hiệu suất tạo thành sản phẩm Kết quả cho thấy phản ứng sử dụng nitrobenzene (0.5 mmol), phenylacetic acid (1.5 equiv.), DABCO (1.0 equiv.), lưu huỳnh (2.0 equiv.), ở nhiệt độ 120 oC trong 16 h dưới

khí quyển Ar, sản phẩm N-arylbenzothioamide đã được tạo thành với hiệu suất lên đến

86% Ngoài ra, phương pháp mới này còn cho thấy một số ưu điểm bao gồm: sử dụng tác chất như là nitrobenzene rẻ tiền và ổn định; sử dụng nguồn lưu huỳnh ở dạng nguyên tố rẻ tiền, phổ biến; không sử dụng dung môi và xúc tác kim loại chuyển tiếp Ngoài ra, các dẫn xuất khác của phenylacetic acid và nitrobenzene cũng đã được sử dụng để tổng hợp ra các dẫn xuất khác nhau của thioamide với hiệu xuất từ 28-86% Do đó, đây được xem như một phương pháp mới hữu hiệu và có giá trị để tổng hợp thioamide định hướng trong tổng hợp dược phẩm và các hợp chất có hoạt tính sinh học Nghiên cứu cũng chứng minh rằng bên cạnh phenylacetic acid thì benzyl alcohol cũng có thể được sử dụng như một tác nhân thay thế rẻ tiền và có độ ổn định cao

ABTRACT

In this work, a novel protocol to synthesize N-arylthioamide via the coupling

reaction between phenylacetic acid and nitrobenzene in the presence of elemental sulfur and a base without further need of a transition metal catalyst Influence of the reaction conditions was intensively investigated in order to improve the coupling-product yield It was found that the reaction of 0.5 mmol of nitrobenzene with 1.5 equiv of phenylacetic acid using 2.0 equiv of sulfur and 1.0 equiv of DABCO at 120 oC for 16 h could produce

N-phenylbenzothioamide as the major product in an 86% yield This new synthetic route

offered great benefits including: use of highly stable and inexpensive reactants, use of elemental sulfur as an abundant and economic sulfurization source, and no use of any organic solvent and transition metal catalyst Furthermore, the study scope was extended to various substituted reactants to obtain corresponding derivatives of arylthioamide with yields in the range of 28-86% Therefore, it can be considered an efficient option for the synthesis of the thioamide moiety in pharmaceutical and bioactive compounds Furthermore, it was proved that benzyl alcohol can be applied as a less costly alternative to phenylacetic acid for this transformation

LỜI CAM ĐOAN

Học viên cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân học viên Các kết quả nghiên cứu và các kết luận trong luận văn là trung thực, không sao chép từ bất kỳ một nguồn nào và dưới bất kỳ hình thức nào Trong quá trình làm học viên có tham khảo các tài liệu liên quan nhằm khẳng định thêm sự tin cậy và cấp thiết của đề tài Việc tham khảo các nguồn tài liệu đã được thực hiện trích dẫn và ghi nguồn tài liệu đúng quy định

Học viên

Phan Tuấn Hào

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i

TÓM TẮT LUẬN VĂN ii

LỜI CAM ĐOAN iv

1.1 Ứng dụng lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ 5

1.1.1 Lưu huỳnh là tác nhân khử 6

1.1.2 Lưu huỳnh là tác nhân oxy hóa 8

1.1.3 Lưu huỳnh là tác chất trong tổng hợp hữu cơ 13

1.1.4 Lưu huỳnh là chất xúc tác 21

1.2 Phương pháp tổng hợp liên kết thioamide 24

1.2.1 Giới thiệu về thioamide 24

1.2.2 Tổng hợp thioamide từ lưu huỳnh 25

1.2.3 Tổng hợp thioamide bằng cách thio hóa amide 34

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 40

2.1 Hóa chất và thiết bị 40

2.1.1 Hóa chất 41

2.1.2 Thiết bị 41

2.2 Quy trình chung để tổng hợp N-phenylbenzothioamide 41

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 43

3.1 Khảo sát điều kiện phản ứng 43

3.1.1 Ảnh hưởng của base 44

3.1.2 Ảnh hưởng tỉ lệ tác chất 46

3.1.3 Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh 47

3.1.4 Ảnh hưởng của lượng base 49

3.1.5 Ảnh hưởng của nhiệt độ 50

3.1.6 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng 51

3.2 Khảo sát tăng quy mô phản ứng 52

3.3 Phản ứng của các dẫn xuất khác nhau của tác chất 53

3.4 Nghiên cứu cơ chế của phản ứng 58

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61

TÀI LIỆU THAM KHẢO 63

PHỤ LỤC 72

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1 Một số hợp chất được ứng dụng trong được phẩm có chứa liên kết thioamide 1Hình 2 Tổng quan về phương pháp tổng hợp thioamide 3Hình 1.1 Phản ứng giữa hợp chất nitrobenzene với lưu huỳnh trong dung dịch

benzylamine 9

Hình 1.7 Phản ứng tạo thành alkylbenzothiazole và acylbenzothiazole từ của

2-aminothiophene và arylacetylene hoặc styrene 10

Hình 1.9 Phản ứng giữa o-aminophenol và ketone được tiến hành ở 80 oC tạo thành các dẫn xuất 2-alkylbenzoxazole 11

Hình 1.10 Phản ứng trime hóa tạo thành pyrrole từ arylacetonitrile 12Hình 1.11 2-benzoxazole được tạo thành từ 2-aminophenol với aldehyde 12Hình 1.12 Phản ứng chuyển hóa trực tiếp của glucose hoặc frutose thành tiếp 2,5-

diformylfuran 13

Hình 1.13 Từ halonitroarene, methylhetarene, lưu huỳnh tạo thành

2-hetarylbenzothiazole 14

Hình 1.14 Benzothiazole được tổng hợp từ N-arylamine cùng với lưu huỳnh 14

Hình 1.15 1,2-benzisothiazole được điều chế từ oxime ether [37] 15Hình 1.16 Tổng hợp 2-arylbenzothiazole và 2-arynaphtho[2,1-d]thiazole từ amine,

benzaldehyde và lưu huỳnh 15

Hình 1.17 Dẫn xuất thiophene được tạo thành từ chalcone và 1,3-dicarbonyl mạch

thẳng/mạch vòng, cùng với lưu huỳnh 16

Hình 1.18 Tổng hợp 2-benzothiazole và 2-naphtho[2,1-d]thiazole từ N-arylamine và

lưu huỳnh 17

Hình 1.19 Tổng hợp thiazole bằng enamine và lưu huỳnh với xúc tác Fe 18

Hình 1.20 3-arylamino-1,2-benzisothiazole được tổng hợp từ lưu huỳnh và amidine.18Hình 1.21 Tổng hợp 1,4-benzothiazine bằng chiến lược [3+2+1] từ acetophenone,

aniline, và lưu huỳnh 18

Hình 1.22 Imidazoheterocyle bằng cách sử dụng arylamine, arenol, indole cùng với

lưu huỳnh 19

Hình 1.23 Sử dụng xúc tác phức của Rh cùng với arylboronic acid, alkyne, lưu huỳnh

để tạo thành hợp chất benzo[b]thiophene 20

Hình 1.24 Chiến lược [3+1+1] dùng để tổng hợp hợp chất bromodifluoroalkyl và

enaminoester từ isothiazole và thiazole 20

Hình 1.25 Phản ứng giữa nitroarren với 2-methylazaarene hoặc arylacetic acid để tạo

Hình 1.32 Phản ứng giữa aryl methyl ketone với cyclic amine và lưu huỳnh với sự có

mặt của xúc tác polyborate đã sulfat hóa 26

Hình 1.33 Phản ứng giữa aromatic aldehyde hoặc arylglyoxal với amine và lưu huỳnh

trong nước 27

Hình 1.34 Cơ chế phản ứng giữa arylglyoxal với amine và lưu huỳnh trong nước 28Hình 1.35 Phản ứng giữa benzaldehyde với amine và lưu huỳnh trong nước 29Hình 1.36 Cơ chế phản ứng giữa benzaldehyde với amine và lưu huỳnh trong nước 29Hình 1.37 Phản ứng giữa α-arylacetic acid hoặc α,β-carboxylic acid không no với

amine và lưu huỳnh 30

Hình 1.38 Phản ứng giữa α-arylacetic acid hoặc α,β-carboxylic acid không no với

N,N-dialkyl formamide và lưu huỳnh 31

Hình 1.39 Phản ứng giữa amine và lưu huỳnh dưới búc xạ sóng siêu âm 32

Hình 1.40 Phản ứng giữa alkylne không no, amine no, và lưu huỳnh 33

Hình 1.41 Phản ứng giữa amine, olefin và lưu huỳnh 33

Hình 1.42 Phản ứng giữa benzylic chloride với amine và lưu huỳnh 34

Hình 1.44 Một số tác nhân được sử dụng để thio hóa có chứa liên kết P=S 34

Hình 1.45 Thio hóa amide với tác nhân Berzelius 35

Hình 1.46 Thio hóa amide được thay và một vài nhóm chức cùng với 31 35

Hình 1.47 Thio hóa bằng cách sử dụng tác nhân Lawesson 32 và khử gốc thioamide tạo thành nhóm methylene 36

Hình 1.48 Cơ chế phản ứng của quá trình thio hóa khi sử dụng tác nhân Lawesson 37

Hình 1.49 Thio hóa amide với amminium phosphorodithioate 37

Hình 1.50 Phản ứng giữa carboxylic acid, amine và diethyl dithiophosphoric acid 38

Hình 1.51 Thio hóa amide với chlorohydrosilane, amine, và lưu huỳnh 38

Hình 3.1 Điều kiện khảo sát ban đầu để tổng hợp N-phenylthioamide từ nitrobenzene, phenylacetic acid và lưu huỳnh 43

Hình 3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại base lên hiệu suất sản phẩm (NaOAc: sodium acetate; K2CO3: potassium carbonate; MePy: 3-methylpyridine; NMM: N-methylmorpholine; MeIM: 1-methylimidazole; MPRZ: N-methylpiperazine; DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane; MPPR: N-methylpiperidine; DIPEA: N,N’-diisopropylethylamine; DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 45

Hình 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ giữa nitrobenzene và phenylacetic acid lên hiệu suất sản phẩm 47

Hình 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh lên hiệu suất sản phẩm 48

Hình 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của lượng DABCO lên hiệu suất sản phẩm 50

Hình 3.6 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ lên hiệu suất sản phẩm 51

Hình 3.7 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian lên hiệu suất sản phẩm 52

Hình 3.8 Hiệu suất cô lập sản phẩm ở các quy mô khác nhau 53

Hình 3.9 Phản ứng của nitroarene với thiobenzaldehyde 59

Hình 3.10 Các cơ chế được đề xuất cho phản ứng 60

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh mục hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 40Bảng 3.1 Các dẫn xuất của tác chất được nghiên cứu 54Bảng 3.2 Tổng hợp arythioamide từ benzyl alcohol 58

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

MPRZ N-methylpiperazine

NMR Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

MỞ ĐẦU 1 Lý do chọn đề tài

Thioamide (còn được gọi là thiourylene hoặc thionamide) được biết đến là hợp chất hữu cơ lưu huỳnh (organosulfur) có cấu trúc chung R1-(C=S)-NR2R3 Trong đó R1, R2, R3 có thể là hydro, gốc hydrocarbon [1-3] Đây là cấu trúc phổ biến được tìm thấy trong các hợp chất có hoạt tính sinh học, dược phẩm, thuốc bảo vệ thực vật và hệ thống cảm biến [4-7]

Điều trị bệnh cường giáp Điều trị bệnh lao (ethionamide và prothioamide)

Điều trị bệnh ưu năng tuyến giáp Điều trị bệnh ung thư tuyến tiền liệt

Hình 1 Một số hợp chất được ứng dụng trong được phẩm có chứa liên kết thioamide

Tóm lại, thioamide và dẫn xuất của chúng đã nhận được sự quan tâm đáng kể trong lĩnh vực hóa học nói chung và hóa dược nói riêng trong vài thập kỷ qua [8] Hơn nữa, các hợp chất thioamide đã thu hút sự chú ý đáng kể trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ trong vài thập kỷ qua bằng cách đóng vai trò là hợp chất khung đáng chú ý có giá trị để tổng

hợp các hợp chất dị vòng có chứa nitơ và lưu huỳnh có ứng dụng về sinh học rất cao Chính vì lẽ đó, thioamide là nhóm hợp chất quan trọng của các hợp chất có hoạt tính sinh học và dược phẩm (Hình 1) [9] Nhưng khác với các amide, các phương pháp tổng hợp để hình thành thioamide vẫn còn hạn chế Bên cạnh ba phương pháp nổi tiếng thông thường để điều chế thioamide bao gồm bằng tác nhân Lawesson hoặc P2S5, thioacyl hóa trong điều kiện Friedel-Craft và phản ứng Willgerodt-Kindler, một số phương pháp đáng chú ý đã được nghiên cứu gần đây như đã nói ở trên Trong số các phương pháp trên, chỉ

có một số phương pháp thành công để tổng hợp N-phenylbenzothioamide với hiệu suất

sản phẩm thu được tương đối cao Báo cáo của Pathare vào năm 2012 sử dụng benzaldehyde và aniline làm nguyên liệu ban đầu với chất xúc tác base (Hình 2a) Tuy nhiên, benzaldehyde và aniline đều được biết là chất với khả năng dễ bị oxy hóa Việc sử dụng benzaldehyde nhanh chóng được thay thế bằng các chất tổng hợp tương đương khác như styrene và phenylacetic acid (Hình 2b và 2c) [10, 11] Tuy nhiên, khó khăn trong việc sử dụng các amine thơm vẫn còn tồn tại Mặt khác, nitroarene gần đây đã được báo cáo là một cách tiếp cận hiệu quả để tạo thành các chất trung gian aminoarene, với tính chất có sẵn trong các phòng thí nghiệm, vừa rẻ tiền và tính ổn định cao Trong nghiên cứu trước, Singh và các cộng sự đã phát triển một chiến lược chu trình oxy hóa

khử khử carboxyl để tổng hợp 2-benzothiazole thế từ o-chloronitroarene và arylacetic acid với sự có mặt của lưu huỳnh/N-methylmorpholine trong điều kiện không có kim

loại và dung môi [12] Sự hiện diện của một nguyên tử halogen ở vị trí ortho của nitroarene là nhằm mục đích tấn công ái nhân của nguyên tử lưu huỳnh do hiệu ứng hút điện tử của nhóm nitro Điều thú vị là cơ chế được đề xuất đã tiết lộ sự hình thành chất trung gian nitrone, tiếp tục trải qua quá trình khử chu trình để cung cấp benzothiazole

(hình 2d) Chúng tôi tin rằng phản ứng sẽ tạo ra N-phenylbenzothioamide mà không có sự tạo vòng hoặc không có sự hiện diện của nhóm o-halogen nào trong sản phẩm được

tạo thành (hình 2e)

a/ Báo cáo của Pathare năm 2012:

b/ Báo cáo của Chen và Wu năm 2018:

c/ Báo cáo của Singh năm 2014:

d/ Báo cáo của Singh năm 2015:

e/ Phương pháp được đề xuất trong nghiên cứu này

Hình 2 Tổng quan về phương pháp tổng hợp thioamide 2 Mục tiêu đề tài

Theo ý tưởng đã đề cập ở trên, đề tài gồm hai mục tiêu chính đó là:

- Thứ nhất, phản ứng của nitrobenzen và phenylacetic acid được nghiên cứu liên quan đến các điều kiện phản ứng bao gồm nhiệt độ phản ứng, tỷ lệ mol chất

phản ứng, xúc tác base và dung môi Sản phẩm thu được được phân lập bằng phương pháp sắc ký cột Cấu trúc được xác nhận bởi GC-MS, 1H-NMR, và 13C-NMR

- Thứ hai, với các điều kiện có trong tay, ảnh hưởng của các nhóm thế cũng được chúng tôi nghiên cứu với mục đích báo cáo phạm vi và giới hạn của phương pháp

- Cuối cùng, các thí nghiệm đối chứng được nghiên cứu để đề xuất cơ chế phản ứng

3 Nội dung nghiên cứu

- Thực hiện phản ứng tổng hợp N-arylthioamide từ dẫn xuất nitrobenzene và

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Ứng dụng lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ

Lưu huỳnh là một trong những nguyên tố được biết đến và sử dụng từ hàng ngàn năm qua Lưu huỳnh là nguyên tố phổ biến thứ 5 trên Trái đất Năm 1880, nguồn lưu huỳnh tự nhiên dồi dào được phát hiện từ dưới lòng đất của núi lửa Sicily Đến năm 1891, từ các phát minh của Frasch đã nghiên cứu đề ra quy trình khai thác lưu huỳnh tự nhiên với số lượng lớn và quy mô công nghiệp [13] Sau nhiều kiểm tra đánh giá độ tinh khiết, lưu huỳnh có độ tinh khiết cao đã được sản xuất rộng rãi và sử dụng phổ biến trên thị trường Sản lượng lưu huỳnh trên thế giới năm 2011 lên đến 69 triệu tấn, với sự đóng góp của hơn 15 quốc gia [14] Năm 2014, Trung Quốc là nước đã nhập khoảng 10.2 triệu tấn lưu huỳnh phần lớn sử dụng trong sản xuất phân lân Qua đó, có thể thấy sản lượng và khả năng tiêu thụ của lưu huỳnh ngày càng tăng qua các năm

Với các quy định mới nhằm giảm hàm lượng lưu huỳnh trong nhiên liệu hóa thạch, lưu huỳnh nguyên tố trở thành một sản phẩm phụ lãng phí của ngành công nghiệp lọc dầu và khí đốt Do đó, sản lượng toàn cầu hàng năm của nguyên tố này vượt quá 80 triệu tấn và vượt quá nhu cầu của ngành công nghiệp hóa chất Việc lưu trữ quy mô lớn trong thời gian dài gây ra các vấn đề về môi trường (nguy cơ cháy nổ và ô nhiễm không khí, nước và đất bị chua) Trong bối cảnh này, việc sử dụng lưu huỳnh cho các mục đích hữu ích khác có thể là một giải pháp xanh tuyệt vời [15]

Lưu huỳnh được ứng dụng nhiều trong các lĩnh vực khác nhau như: y dược, y học, nông nghiệp, công nghiệp, mỹ phẩm,… và được dùng làm nguồn nguyên liệu quan trọng trong lĩnh vực hóa học như hóa hữu cơ, hóa vô cơ, và hóa học polymer [16] Trong công nghiệp sản xuất hóa chất lưu huỳnh được sử dụng phổ biến để tạo các sản phẩm như: acid sulfuric, cao su lưu hóa, thuốc diệt nấm, phân lân, thuốc nổ [14] Chính nhờ những ứng dụng và sản lượng lớn như vậy việc nghiên cứu để mở rộng thêm khả năng ứng dụng

của lưu huỳnh là hết sức cần thiết hiện nay Gần đây, lưu huỳnh là nguyên tố đã được ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ dựa trên các đặc tính và khả năng phản ứng mới của nó Do đó, nhiều nhà khoa học đã tiến hành sử dụng lưu huỳnh có thể làm chất xúc tác, chất khử, chất oxy hóa trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ

Trong những năm gần đây, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố để xây dựng các liên kết carbon-lưu huỳnh (C-S, C=S) đã thu hút sự chú ý lớn trong tổng hợp hữu cơ, vì tính độc hại thấp, ổn định trong điều kiện môi trường, dễ xử lý, sẵn sàng, không bay hơi, thiếu mùi và giá thấp Lưu huỳnh nguyên tố có thể được sử dụng như một chất oxy hóa, chất khử, chất xúc tác và khối xây dựng nguyên tố [17]

1.1.1 Lưu huỳnh là tác nhân khử

Ryu và cộng sự đã công bố rằng một số dẫn xuất của hợp chất nitrobenzene bị khử bởi nguyên tố lưu huỳnh trong dung dịch ammonia và trong amine tạo thành các dẫn xuất của aniline tương ứng (Hình 1.1) [18] Tuy nhiên, việc đưa các nhóm thế vào vòng benzene hoặc do ảnh hưởng của của amine đã làm thay đổi cơ chế của phản ứng này Điển hình như 4-nitrotoluene và 4-cyanonitrobenzene khi bị khử bởi lưu huỳnh trong dung dịch ammonia không chỉ tạo ra các sản phẩm khử tương ứng mà còn 4,4-dicyanodiphenyl disulfide và 4-cyanoaniline 4,4-dicyanodiphenyl disulfide được tạo thành là do sự thay thế của nhóm nitro bằng một tác nhân ái nhân sulfenyl, còn 4-cyanoaniline do quá trình khử nhóm nitro và quá trình oxy hóa ammono của nhóm methyl diễn ra đồng thời

Laughlin và cộng sự đề ra một phương pháp mới để khử các nitrobenzene thành các aniline bằng cách sử dụng lưu huỳnh và base (Hình 1.2) Phương pháp này nhằm tránh việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp làm xúc tác, giảm việc sử dụng [H] trong quá trình chuyển đổi và tạo thành aniline với hiệu suất trung bình và cao [19]

Hình 1.1 Phản ứng giữa hợp chất nitrobenzene với lưu huỳnh trong dung dịch

ammonia

Hình 1.2 Phản ứng giữa hợp chất nitrobenzene với lưu huỳnh và base

Feroci và cộng sự đã cho thấy lưu huỳnh được hoạt hóa bằng anion cyanonethyl [20] Lưu huỳnh hoạt hóa sẽ tham gia phản ứng với 2-(4-phenylcyclohexylidene)-malononitrile và tạo thành sản phẩm 2-aminothiophene với hiệu suất cao 85% (Hình 1.3)

Hình 1.3 Phản ứng giữa 2-(4-phenylcyclohexylidene)malononitrile và lưu huỳnh đã

hoạt hóa

Hình 1.4 Phản ứng giữa alkyne, amine và lưu huỳnh

Nguyen và cộng sự đã tìm kiếm một phương pháp mới để tạo thành thioamide từ alkyne, lưu huỳnh, amine (Hình 1.4) Cụ thể, là phản ứng giữa phenylacetylene, 2-phenethylamine, và lưu huỳnh Phản ứng cho hiệu suất cao ngay ở nhiệt độ thấp 60 oC đến 100 oC, và một lượng nhỏ pyridine có vai trò như là dung môi hòa tan giúp cho phản ứng chuyển hóa dễ dàng hơn [21]

1.1.2 Lưu huỳnh là tác nhân oxy hóa

Shibahara và cộng sự đã báo cáo rằng quá trình oxy hóa ngưng tụ-đóng vòng giữa các aldehyde thơm và aryl-2-pyridylmethylamine [22] Phản ứng được tiến hành cùng với sự có mặt của nguyên tố lưu huỳnh có vai trò như là chất oxy hóa khi không sử dụng xúc tác, và dung dịch DMSO được sử dụng như là dung môi hòa tan các tác chất và có vai trò quan trọng trong quá trình đóng vòng của phản ứng thu được 13 dẫn xuất của 1,3-diaryl imidazo[1,5-a]pyridien (Hình 1.5)

Hình 1.5 Phản ứng của aldehyde thơm với aryl-2-pyridylmethylamine

Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ 2-chloronitrobenzene, lưu huỳnh và các

benzylamine

Tong và cộng sự đề xuất một quy trình tổng hợp benzothiazole từ chloronitrobenzene, lưu huỳnh và các benzylamine (Hình 1.6) trong điều kiện không dung môi, không xúc tác, không có các tác nhân khử, oxy hóa bên ngoài tác động vào [23] Gốc methylene của benzylamine dễ bị oxy hóa bởi lưu huỳnh, cùng với đó kết hợp với 2-chloronitrobenzene tạo thành một số hợp chất dị vòng quan trọng

2-Li và cộng sự đề ra một quy trình oxy hóa mới của 2-aminothiophene và arylacetylene hoặc styrene để tổng hợp 2-alkylbenzothiazole và 2-acylbenzothiazole

(Hình 1.7) [24] Trong vài thập kỷ qua, các nhà nghiên cứu đã có những tiến bộ to lớn trong tổng hợp 2-benzothiazole và các dẫn xuất của nó Bao và Yu trong báo cáo của mình để tạo thành 2-benzothiazole từ 2-aminothiophenol và β-ketone với chất xúc tác là acid Bronsted trong điều kiện phản ứng nhẹ [25] Tuy nhiên phương pháp này đòi hỏi chất oxy hóa mạnh hoặc nhiệt độ cao khi sử dụng 2-aminothiophenol làm chất phản ứng, làm ảnh hưởng đến khả năng chịu đựng của các nhóm chức Do đó, quy trình mà Li và cộng sự đề ra cho thấy khả năng ứng dụng cao trong quá trình tổng hợp 2-alkylbenzothiazole và 2-acylbenzothiazole (dẫn xuất của 2-benzothiazole) trong điều kiện không có kim loại và lưu huỳnh được sử dụng làm chất oxy hóa để thúc đẩy quá trình phản ứng trong điều kiện nhẹ

Hình 1.7 Phản ứng tạo thành alkylbenzothiazole và acylbenzothiazole từ của

2-aminothiophene và arylacetylene hoặc styrene

Cùng năm, Wang và cộng sự đã đưa ra một cách tiếp cận mới không sử dụng kim loại chuyển tiếp làm chất xúc tác để tạo thành các dẫn xuất của 2-benzothiazole [26] Quá trình ngưng tụ oxy hóa khử diễn ra khi sử dụng lưu huỳnh như là chất oxy hóa cùng

với benzyl chloride và o-chloronitrobezene Phản ứng này tạo ra các dẫn xuất

2-benzothiazole với hiệu suất cao và tạo thành được 24 dẫn xuất của 2-2-benzothiazole (Hình 1.8)

Hình 1.8 Phản ứng tổng hợp 2-benzothiazole từ benzyl chloride và

o-chloronitrobezene

Hình 1.9 Phản ứng giữa o-aminophenol và ketone được tiến hành ở 80 oC tạo thành các dẫn xuất 2-alkylbenzoxazole

Cùng năm đó, Nguyen và cộng sự cũng báo cáo quy trình tổng hợp các dẫn xuất

2-alkylbenzoxazole trong điều kiện phản ứng tương đối êm dịu (Hình 1.9) [27]

N-methylpiperidine và lưu huỳnh được sử dụng làm chất oxy hóa trong việc thúc đẩy quá

trình oxy hóa trật tự giữa o-aminophenol và ketone Trong quá trình nghiên cứu Nguyen

đã nhận định lưu huỳnh là một nguyên tố tuyệt vời và linh hoạt để tham gia các phản ứng tổng hợp hữu cơ Một ví dụ điển hình phenylthioacetamide thu được acetophenone được đun nóng trong dung dịch ammonium sufide có chứa lưu huỳnh ví dụ này thường được gọi là tác nhân Willgerodt [28] Sự phát triển thêm của phản ứng này bao gồm việc sử dụng các base nitơ khác như morpholine/piperidine thay vì ammonia và cho phép phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn và phạm vi rộng hơn Trong phản ứng này, nếu các các tác nhân ái nhân khác nhau có mặt trong môi trường phản ứng, các thioamide chính sẽ tiếp tục biến đổi thành sản phẩm không chứa lưu huỳnh thông qua phản ứng chuyển hóa Tuy nhiên, quá trình thứ hai đòi hỏi năng lượng hoạt hóa cao, dẫn đến nhiệt độ phản

ứng cao Trong trường hợp xảy ra tấn công theo cơ chế ái nhân hai lần, sản phẩm không chứa lưu huỳnh sẽ thu được và phản ứng toàn cục tạo thành một chiến lược mới của C-H hoạt hóa với việc tổ chức lại đồng thời các mức độ oxy hóa của chuỗi carbon Năm 2017, trong báo cáo của mình Nguyen đã trình bày về việc sử dụng tác nhân ái nhân tấn công hai lần được thực hiện tốt nhất với bisnucleophile để giảm năng lượng cần thiết của

bước khử lưu huỳnh và phản ứng giữa o-aminophenol và ketone được tiến hành ở 80 oC tạo thành các dẫn xuất 2-alkylbenzoxazole

Hình 1.10 Phản ứng trime hóa tạo thành pyrrole từ arylacetonitrile

Hình 1.11 2-benzoxazole được tạo thành từ 2-aminophenol với aldehyde

Nguyen và cộng sự trong một nghiên cứu khác đã đưa ra một phản ứng trime hóa mới (Hình 1.10) có sử dụng lưu huỳnh làm chất oxy hóa trong quá trình hình thành nên các pyrrole từ arylacetonitrile với dung môi là DMSO và xúc tác là DABCO [15] Hàng loạt dẫn xuất của pyrrole được tạo thành với hiệu suất cao, cấu hình ổn định

Gần đây, Nguyen và cộng sự đã sử dụng lưu huỳnh làm chất oxy hóa trong quá trình oxy hóa và ngưng tụ của 2-aminophenol với aldehyde để tạo thành các dẫn xuất 2-

benzoxazole (Hình 1.11) [29] Phản ứng có sử dụng thêm Na2S.5H2O làm chất xúc tác và DMSO làm dung môi của phản ứng Phản ứng này so với việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa thì phương pháp này có ưu điểm hơn là đơn giản hạn chế được khả năng bị dồn nén áp suất trong quá trình phản ứng

Cùng năm đó, Nguyen và cộng sự đề ra quá trình điều chế trực tiếp diformylfuran (DFF) từ glucose hoặc fructose với các tác nhân như lantan (III) triflate, lưu huỳnh, dimethyl sulfoxide (DMSO) (Hình 1.12) [30]

Hình 1.12 Phản ứng chuyển hóa trực tiếp của glucose hoặc frutose thành tiếp

2,5-diformylfuran

Phương pháp này tạo ra DFF với hàm lượng cao quá trình khử nước/oxy hóa chỉ diễn ra bằng một phản ứng duy nhất Quá trình này cho thấy khả năng ứng dụng cao trong việc sản xuất DFF quy mô lớn do phương pháp tiến hành đơn giản và thân thiện với môi trường Phản ứng được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ cao giúp cho quá trình khử nước của fructose trong DMSO được thuận lợi hơn Hiệu suất thu được của DFF cũng tỉ lệ thuận với hàm lượng lưu huỳnh được thêm vào Từ đó cho thấy luu huỳnh có vai trò quan trọng như là một chất đồng oxy hóa cùng với DMSO

1.1.3 Lưu huỳnh là tác chất trong tổng hợp hữu cơ

Nguyen và cộng sự đã nghiên cứu một phương pháp tổng hợp hữu cơ mới đơn giản, dễ hiểu, tiết kiệm, hiệu suất phản ứng cao (> 85%), và gồm nhiều thành phần để tạo thành các dẫn xuất của 2-hetarylbenzothiazole [31] Phản ứng được tiến hành trong điều kiện không thêm chất khử hoặc chất oxy hóa, từ các tác chất rẻ tiền ban đầu như 2-

halonitroarene, methylhetarene, lưu huỳnh Quá trình hình thành dị vòng 2- hoặc methylaza được hoạt hóa bởi H+ sinh ra trong quá trình biến đổi của phản ứng Hơn nữa, phản ứng này cho thấy rằng khả năng hình thành liên kết carbon-nitơ từ quá trình oxy hóa và khử nitro-methyl trong điều kiện không cần thêm chất oxy hóa hoặc chất khử (Hình 1.13)

4-Hình 1.13 Từ halonitroarene, methylhetarene, lưu huỳnh tạo thành

2-hetarylbenzothiazole

Hình 1.14 Benzothiazole được tổng hợp từ N-arylamine cùng với lưu huỳnh

Zhu và cộng sự qua quá trình nghiên cứu của nhóm đã phát hiện benzothiazole có thể được tổng hợp thông qua quá trình phân cắt liên kết C (sp3)-H từ N-benzyl-2-

iodoaniline và K2S [32] Năm 2016, Meng cùng cộng sự đã báo cáo rằng naphthothiophene được tổng hợp thông qua sự phân cắt liên kết C (sp2)-H từ 2-naphthylacetylene với nguyên tố lưu huỳnh [33] Giả thuyết đã được đặt ra nếu liên kết C (sp3)-H và liên kết C (sp2)-H có thể chuyển hóa thành liên kết C-S trong một phản ứng thì đây sẽ là một chiến lược lý tưởng trong tổng hợp hợp chất dị vòng chứa lưu huỳnh Trong báo cáo của Zhu và cộng sự năm 2017 đã đề ra phương pháp tổng hợp benzothiazole thông qua sự phân cắt các liên kết C (sp3)-H và liên kết C (sp2)-H từ các

N-arylamine cùng với sự hiện diện của lưu huỳnh (Hình 1.14) [34] Trong phản ứng này

cũng chỉ ra rằng các dẫn xuất của 2-benzothizole và 2-naphthothiazole được thực hiện trong điều kiện không có kim loại và DMSO được sử dụng như mà chất oxy hóa và như là dung môi của phản ứng

Benzisothiazole có thể được điều chế với hiệu suất tương đối thấp từ disulfanediyldibenzamide bằng cách sử dụng lithium aluminium tetrahydride làm chất khử [35] Nhiệt phân chân không nhanh (FVP, flash vacuum pyrolysis của oxime ether ở 650 oC cũng tạo ra 1,2-benzisothiazole là sản phẩm chính (Hình 1.15) Một số dẫn xuất của benzisothiazole được tổng hợp từ methyl thiosalicylate thông qua việc hình thành liên kết S-N (giữa nhóm SH và NH) bằng cách sử dụng thuốc thử iot có hóa trị cao PIFA [(phenyliodine(III)bis(trifluoroacetate)] làm chất oxy hóa [36]

2,2’-Hình 1.15 1,2-benzisothiazole được điều chế từ oxime ether [37]

Hình 1.16 Tổng hợp 2-arylbenzothiazole và 2-arynaphtho[2,1-d]thiazole từ amine,

benzaldehyde và lưu huỳnh

Che và cộng sự đưa ra phương pháp có hiệu quả cao để tổng hợp arylbenzothiazole và 2-arynaphtho[2,1-d]thiazole (Hình 1.16) [38] Các amine, benzaldehyde và lưu huỳnh tham gia trực tiếp vào quá trình tổng hợp thông qua sự đóng vòng oxy hóa và C-H linh động trong điều kiện không có kim loại chuyển tiếp, DMSO hoặc oxy có vai trò như là chất oxy hóa NH4I hoặc KI làm chất xúc tác có hiệu quả trong việc tăng tốc độ chuyển đổi để tạo ra các sản phẩm vòng có hiệu suất cao, góp phần tạo ra được 42 sản phẩm là dẫn xuất của 2-arylbenzothiazole và 2-arynaphtho[2,1-d]thiazole

2-Hình 1.17 Dẫn xuất thiophene được tạo thành từ chalcone và 1,3-dicarbonyl mạch

thẳng/mạch vòng, cùng với lưu huỳnh

Adib và cộng sự đề ra một quy trình tổng hợp mới tạo thành các dẫn xuất thiophene từ ba tác chất ban đầu chalcone và các hợp chất 1,3-dicarbonyl mạch thẳng/mạch vòng, cùng với lưu huỳnh [17] Quy trình này đơn giản và có hiệu suất cao được tiến hành trong điều kiện CH3CN và NEt3 ở 80 oC thu đước các dẫn xuất thiophene có hiệu suất cô lập cao từ 70% trở lên và cùng với đó là dẫn xuất thiophene thu được từ 10 dẫn xuất trở lên đối với từng loại 1,3-dicarbonyl Các aren có thể tham gia phản ứng này như đối với Ar = C6H5, 3-MeOC6H4, 4-MeOC6H4, 3-MeC6H4, 4-MeC6H4, 4-HOC6H4, 4-ClC6H4, 2-furyl, 4-O2NC6H4, 4-F3CC6H4, 4-O2NC6H4, 4-iPrC6H4 Ar’ = C6H5, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-O2NC6H4, 4-PhC6H4 (Hình 1.17)

Hình 1.18 Tổng hợp 2-benzothiazole và 2-naphtho[2,1-d]thiazole từ N-arylamine và

lưu huỳnh

Cùng năm, Wu và cộng sự từ một số nghiên cứu trước đó của nhóm tác giả Deng [38-43], Nguyen [10, 27, 31, 44-49] về việc sử dụng lưu huỳnh để hình thành liên kết C-S Gần đây, nhóm Deng đã phát hiện một phương pháp mới trong tổng hợp 2-

benzothiazole và 2-naphtho[2,1-d]thiazole từ N-arylamine và nguyên tố lưu huỳnh (Hình

1.18)

Từ những báo cáo trên Wu và cộng sự đã miêu tả một phương pháp mới sử dụng xúc tác Fe để tổng hợp thiazole bằng enamine và lưu huỳnh (Hình 1.19) [50] Liên kết C-S được hình thành thông qua sự tấn công ái nhân của nguyên tố lưu huỳnh vào vị trí

α của (Z)-3-(benzylamino)-1,3-diphenylprop-2-en-1-one nhờ vào sự linh hoạt của các

liên kết C (sp3)-H và liên kết C (sp2)-H

Hình 1.19 Tổng hợp thiazole bằng enamine và lưu huỳnh với xúc tác Fe

Hình 1.20 3-arylamino-1,2-benzisothiazole được tổng hợp từ lưu huỳnh và amidine

Xie và cộng sự trong báo cáo của mình đã tổng hợp benzisothiazole sử dụng lưu huỳnh và amidine làm chất phản ứng ban đầu (Hình 1.20) [37] Liên kết S-N/C-S được tạo thành trong điều kiện không có mặt của kim loại chuyển tiếp Base và điều kiện môi trường đơn giản như K3PO4 và không khí giúp cho quá trình biến đổi của phản ứng được diễn ra thuận lợi

3-arylamino-1,2-Hình 1.21 Tổng hợp 1,4-benzothiazine bằng chiến lược [3+2+1] từ acetophenone,

aniline, và lưu huỳnh

Jiang và cộng sự đã đề ra phương pháp tổng hợp hợp chất dị vòng 6 cạnh N, S có nhiều hoạt tính dược lý gồm dùng làm thuốc chống rối loạn thần kinh, kháng u, kháng khuẩn, kháng nấm [51] Acetophenone, aniline, và lưu huỳnh được dùng làm các chất phản ứng để có được điều kiện tối ưu Việc sử dụng kết hợp KI/DMSO/O2 cho thấy tốc độ phản ứng cũng như hiệu suất thu được đạt kết quả cao (Hình 1.21)

Cùng năm, Guo và cộng sự đã tìm một phương pháp không sử dụng chất xúc tác và phụ gia để tiến hành oxy hóa quá trình kép sufenyl hóa của imidazoheterocyle bằng cách sử dụng arylamine, arenol, indole cùng với lưu huỳnh để thu được sulfide không đối xứng [52] Phương pháp này được tiến hành trong điều kiện phản ứng êm dịu, dễ tiến hành để hình thành trực tiếp các liên kết kép C-S bằng cách sử dụng lưu huỳnh có sẵn trên thị trường làm tác chất ghép chéo và DMSO làm dung môi và cũng là chất oxy hóa (Hình 1.22)

Hình 1.22 Imidazoheterocyle bằng cách sử dụng arylamine, arenol, indole cùng với

lưu huỳnh

Cũng trong năm này, Moon và cộng sự đưa ra quá trình tổng hợp benzo[b]thiophene bằng xúc tác của kim loại Rhodium cùng với ba thành phần chính là acid arylboronic, alkyne, lưu huỳnh (Hình 1.23) [53] Phản ứng có tính chọn lọc cao thông qua hình thành liên kết của alkyne vào phức aryl của arylboronic acid nhờ vào sự

linh động của C-H gần đó thành vòng năm cạnh Lưu huỳnh sẽ di chuyển vào một trong các liên kết Rh-C đã đến sự hình thành các phức hợp vòng sáu cạnh Sau đó, khử liên kết C-S để giải phóng sản phẩm benzo[b]thiophene cùng với quá trình oxy hóa Rh(I) bởi AgOAc để tái tạo phức Rh(III)

Hình 1.23 Sử dụng xúc tác phức của Rh cùng với arylboronic acid, alkyne, lưu huỳnh

để tạo thành hợp chất benzo[b]thiophene

Hình 1.24 Chiến lược [3+1+1] dùng để tổng hợp hợp chất bromodifluoroalkyl và

enaminoester từ isothiazole và thiazole

Ma và cộng sự trong nghiên cứu của mình đã cho thấy sự biến đổi rõ ràng của lưu huỳnh trong phản ứng với các hợp chất bromodifluoroalkyl và enaminoester tạo thành các dẫn xuất của isothiazole và thiazole thông qua chiến lược đóng vòng [3+1+1] [16] Chiến lược này được tiến hành dễ hiểu và đơn giản từ các hợp chất có chứa N, S thông qua sự phân cắt có chọn lọc của các hợp chất bromodifluoroalkyl Trong đó, một liên kết

C-Br và hai liên kết C-F của hợp chất bromodifluoroalkyl được phân cắt chọn lọc cùng với sự hình thành các liên kết mới C-S, C-N, N-S (Hình 1.24)

Pham và cộng sự đã tiến hành quá trình ghép nối tạo liên kết

N,N-dialkyl-3-nitroaren từ nguyên tố lưu huỳnh và liên kết C (sp3)-H linh động của 2-methylazaarene hoặc arylacetic acid để tạo thành các dẫn xuất 2-arylbenzothiazol-5-amine [54] Trong phản ứng này chỉ cần sử dụng base là DABCO và một số hợp chất dị vòng có khả năng tương thích với điều kiện phản ứng như imidazole, oxazole, quinoline, thiophene và tiến hành trong điều kiện không cần chất oxy hóa hoặc dung môi (Hình 1.25)

Hình 1.25 Phản ứng giữa nitroarren với 2-methylazaarene hoặc arylacetic acid để tạo

thành các dẫn xuất 2-arylbenzothiazol-5-amine

1.1.4 Lưu huỳnh là chất xúc tác

Nguyen và cộng sự đã công bố một phương pháp mới rất đơn giản Phản ứng này được tiến hành trong điều kiện không cần dung môi, không chất xúc tác, phản ứng giữa

alkylamine và o-hydroxy/amino/mercaptan aniline dùng lưu huỳnh làm chất xúc tác sản

phẩm được tạo thành 28 dẫn xuất của hợp chất benzazole (Hình 1.26) [55]

Hình 1.26 Dẫn xuất benzazole tạo thành từ alkylamine và

o-hydroxy/amino/mercaptan aniline

Một năm sau đó, Nguyen trong phản ứng oxy hóa khử ngưng tụ giữa o-nitroaniline

và 2-arylethylamine sử dụng hệ xúc tác Fe/S (Hình 1.27) [56] S và FeCl3 kết hợp với nhau tạo thành hệ xúc tác Fe/S cho hiệu quả cao trong quá trình phản ứng giúp tiết kiệm được nguyên tử, bước tiến hành và quá trình oxy hóa khử thành 2-arylquinoxaline Hệ xúc tác này là một phân nhóm nhỏ của xúc tác Fe đóng một vai trò quan trọng trong quá trình di chuyển điện tích giữa các nhóm chức Nhờ vào đặc tính lưu trữ và giải phóng các electron trong các quá trình trao đổi điện tích, hệ xúc tác này hoạt động như các tụ điện phân tử và có khả năng giúp tăng tốc độ quá trình chuyển hóa oxy hóa khử Do đó Fe/S được dùng làm chất xúc tác oxy hóa khử trong tổng hợp hữu cơ Ưu điểm là không gây độc cho sản phẩm và cho hiệu suất cao đối với sản phẩm thu được

Hình 1.27 Phản ứng giữa o-nitroaniline và phenethylamine tạo thành

2-phenylquinoxaline

Gần đây, Nguyen đã chứng minh rằng hệ Fe/S có hoạt tính xúc tác dùng trong quá

trình oxy hóa khử ngưng tụ giữa o-nitroaniline/phenol và 2 hoặc 4-picoline và các hợp

chất liên quan, tạo ra 2-hetaryl benzimidazole và benzoxazole với sự hình thành nước là sản phẩm phụ [57] Trong việc tiếp tục nỗ lực phát triển các ứng dụng mới của hệ xúc

tác Fe/S, họ đã báo cáo sự oxy hóa khử ngưng tụ giữa o-nitroaniline và 2-phenethylamine

như một phản ứng đơn giản để tạo thành 2-phenylquinoxaline

Cùng năm, Nguyen và cộng sự đã dùng phản ứng oxy hóa khử ngưng tụ giữa nitroaniline và benzylamine để tạo thành 2-aryl benzimidazole (Hình 1.28) [58] Phản ứng bao gồm các bước sau oxy hóa benzylamine, khử nitro, quá trình ngưng tụ và quá

2-trình tạo thành vòng thơm mà không cần thêm vào chất khử hoặc chất oxy hóa Trong báo cáo của mình Nguyen đã sử dụng các muối sắt và coban halogen để làm xúc tác Phản ứng được mở rộng thêm đối với các chất tham gia quá trình khử là alkylamine và các chất tham gia quá trình oxy hóa như 2-nitrobenzamide và hệ Fe/S làm chất xúc tác Quy trình này có tính chất đơn giản, dễ hiểu, từng bước và tiết kiệm oxy hóa khử kết hợp với việc sử dụng các chất xúc tác sẵn có, rẻ tiền và không độc hại

Hình 1.28 2-nitroaniline và benzylamine tạo thành 2-aryl benzimidazole

Dang và cộng sự đưa ra giải pháp mới trong việc tổng hợp benzoxazole và benzimidazole từ 2-nitrophenol hoặc 2-nitroaniline và benzaldehyde có sử dụng S/DABCO làm chất xúc tác (Hình 1.29) [59]

Hình 1.29 2-nitrophenol hoặc 2-nitroaniline và benzaldehyde tạo thành benzoxazole

Phản ứng này được tiến hành ở điều kiện nhiệt độ 130 oC, trong 2 giờ tạo thành 24 dẫn xuất bao gồm của cả benzoxazole và benzimidazole Phương pháp tổng hợp này tạo ra nhiều dẫn xuất có hoạt tính cao và có nhiều tiềm năng trong ứng dụng công nghiệp

Hơn nữa, phương pháp này được đánh giá là đơn giản, hiệu quả trong việc tạo benzoxazole và benzimidazole từ các nguyên liệu ban đầu rẻ tiền, đơn giản, sẵn có

1.2 Phương pháp tổng hợp liên kết thioamide 1.2.1 Giới thiệu về thioamide

Thioamide (còn được gọi là thiourylene hoặc thionamide) được biết đến là hợp chất hữu cơ lưu huỳnh (organosulfur) có cấu trúc chung R1-(C=S)-NR2R3 Trong đó R1, R2, R3 có thể là hydro, gốc hydrocarbon [1-3] Theo hóa trị của nguyên tử lưu huỳnh, liên kết giữa carbon-lưu huỳnh thường có ở hai dạng khác nhau: liên kết đơn C-S và liên kết đôi C=S Do các tính năng và độ ổn định cao và các con đường hình thành liên kết đa dạng, nên việc xây dựng một liên kết C-S đơn có thể dùng nhiều phương pháp tổng hợp như ghép nối chéo, phản ứng thay thế và cộng, trong khi đó liên kết đôi C=S có ít nghiên cứu hơn về phương pháp tổng hợp Tuy nhiên, vì liên kết đôi C=S được biết đến như là một chất có đặc trưng nổi bật trong một đa số các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học (Hình 1.30), nên việc tìm ra các phương pháp tổng hợp tạo liên kết đôi C=S là công việc rất quan trọng [60]

Hình 1.30 Một số hợp chất có hoạt tính sinh học chứa liên kết thioamide

Hơn 100 năm qua kể từ lần đầu tiên tổng hợp và công nhận cấu trúc của thioamide Do tính ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và trong thực tế nên thioamide có ý nghĩa và tác động to lớn đối với sự phát triển của ngành hóa học hiện nay Ngày nay, thioamide và dẫn xuất của chúng đã nhận được sự quan tâm đáng kể trong lĩnh vực tổng hợp hóa hữu cơ và hóa dược trong vài thập kỷ qua [8] Chính vì lẽ đó, thioamide là nhóm hợp chất quan trọng của các hợp chất có hoạt tính sinh học và dược phẩm ngoài ra còn được dùng làm thuốc bảo vệ thực vật, chất phụ gia cho dầu bôi trơn và mỡ bôi trơn, chất tạo nổi và lưu hóa [9] Mặc dù các đánh giá toàn diện về hóa học của thioamide đã được công bố trước đây nhưng một số điểm thú vị về hợp chất này vẫn còn đang là một ẩn số Những năm qua nhiều báo cáo về khả năng ứng dụng của thioamide trong tổng hợp hữu cơ trong việc hình thành dị vòng 5, 6 cạnh và hóa học lập thể của chúng đang được quan tâm

Tính chất hóa học và vật lý của thioamide được quyết định bởi hai trung tâm hoạt động Một là cặp electron của nguyên tử nitơ và hai là trên nhóm thiocarbonyl Các hiệu ứng cảm ứng và liên hợp của các nhóm thế khi được đưa vào trong phân tử thioamide phải đối mặc với ảnh hưởng của các electron π không phân chia, tính không bền của các cặp electron không phân chia trên nguyên tử nitơ và lưu huỳnh [61]

1.2.2 Tổng hợp thioamide từ lưu huỳnh

Thioamide thường được điều chế bằng cách thio hóa đơn giản các amide tương ứng cùng với photpho pentasulfide hoặc tác nhân Lawesson [62, 63] Thực tế việc áp dụng phương pháp này bị hạn chế bởi các amide ban đầu do đó các phương pháp tổng hợp thioamide khác đã được quan tâm [63, 64] Ngoài ra, thioamide được tổng hợp thông qua phản ứng liên quan đến phản ứng Friedel-Crafts, cụ thể là phản ứng giữa isothiocyanate với các hợp chất vòng thơm hoặc dị vòng với sự có mặt của acid Lewis Phản ứng này cho thấy tính hữu ích thực tế của nó nên đã thúc đẩy các nhà khoa học nghiên cứu cơ chế phản ứng và đặc biệt tìm ra nguyên nhân để giải thích sự gia tăng khả

năng phản ứng của isothiocyanate trong môi trường có acid Lewis Một phương pháp thay thế đã được phát triển để tổng hợp thioamide từ các hợp chất dị vòng được biết là những chất không bền trong môi trường acid mạnh; các chất dị vòng như vậy phải được chuyển thành các dẫn xuất kim loại của chúng trước khi phản ứng với isothiocyanate [61] Cho đến nay, một số lượng lớn các phản ứng tổng hợp thioamide đã được nghiên cứu, chẳng hạn như arylacetic và cinnamic acid được khử nhóm carbonxyl và tiến hành thioamide hóa, thio hóa các amide, phản ứng Willgerodt-Kindler [11, 65, 66]

1.2.2.1 Phản ứng giữa nhóm carbonyl và amine

Hình 1.31 Phản ứng giữa aryl methyl ketone với cyclic amine và lưu huỳnh dưới bức

xạ sóng siêu âm

Hình 1.32 Phản ứng giữa aryl methyl ketone với cyclic amine và lưu huỳnh với sự có

mặt của xúc tác polyborate đã sulfat hóa