ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHAN TUẤN HÀO TỔNG HỢP THIOAMIDE TỪ NITROAREN, LƯU HUỲNH VÀ HỢP CHẤT CHỨA NHÓM METHYLENE (Synthesis thioamide from nitroaren, sulfur and methylene containing substrales) Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học Mã số: 60520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP HỒ CHÍ MINH, tháng 02 năm 2021 Cơng trình hoàn thành tại: Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM Cán hướng dẫn khoa học: TS Lê Vũ Hà GS TS Phan Thanh Sơn Nam Chữ ký: Cán chấm nhận xét 1: TS Nguyễn Đăng Khoa Chữ ký: Cán chấm nhận xét 2: TS Trần Phước Nhật Uyên Chữ ký: Luận văn thạc sĩ bảo vệ Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM ngày 04 tháng 02 năm 2021 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: Chủ tịch: PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong Phản biện 1: TS Nguyễn Đăng Khoa Phản biện 2: TS Trần Phước Nhật Uyên Ủy viên: TS Phan Thị Hoàng Anh Ủy viên, thư ký: TS Lê Vũ Hà Xác nhận Chủ tịch Hội đồng đánh giá luận văn Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau luận văn sửa chữa (nếu có) CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong GS.TS Phan Thanh Sơn Nam ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: Phan Tuấn Hào Ngày, tháng, năm sinh: 02/09/1995 Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học MSHV: 1770446 Nơi sinh: Bình Dương Mã số: 60520301 I TÊN ĐỀ TÀI: Bằng tiếng Việt: Tổng hợp thioamide từ nitroarene, lưu huỳnh hợp chất chứa nhóm methylene Bằng tiếng Anh: Synthesis thioamide from nitroarene, sulfur and methylene containing substrates NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: • Tổng hợp xác định cấu trúc sản phẩm thioamide phương pháp phân tích đại • Khảo sát ảnh hưởng yếu tố đến trình hình thành sản phẩm • Sử dụng tác chất chứa nhóm khác để tổng hợp thioamide tương ứng đánh giá khả phản ứng chúng • Nghiên cứu đề xuất chế cho trình hình thành thioamide từ nitroarene, phenylacetic acid lưu huỳnh nguyên tố với có mặt base II NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 21/09/2018 III NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 01/06/2019 IV CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Lê Vũ Hà GS TS Phan Thanh Sơn Nam Nội dung yêu cầu LVTN thông qua môn Ngày 01 tháng 06 năm 2019 Ngày 01 tháng 06 năm 2019 Ngày 01 tháng 06 năm 2019 CHỦ NHIỆM BỘ MÔN CÁN BỘ PHẢN BIỆN CB HƯỚNG DẪN CHÍNH PGS-TS LÊ THỊ HỒNG NHAN TS LÊ VŨ HÀ i LỜI CẢM ƠN Luận văn hồn thành khơng có hỗ trợ, giúp đỡ, khích lệ thầy, khoa Kỹ thuật Hóa học Đầu tiên, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thầy hướng dẫn TS Lê Vũ Hà GS.TS Phan Thanh Sơn Nam người tận tình dẫn tơi q trình thực luận văn Tôi xin cảm ơn ThS Tô Anh Tường, người ln đồng hành, khích lệ, hướng dẫn hỗ trợ kiến thức chun mơn cho tơi hồn thành tốt luận văn Ngồi ra, thầy cơ, anh chị phịng thí nghiệm MANAR góp phần giúp đỡ nhiều việc tạo nhiều điều kiện sở vật chất để tơi thực thí nghiệm tốt Cảm ơn TS Nguyễn Thanh Tùng dẫn tơi thực thí nghiệm tốt nhất; bạn, em sinh viên làm thí nghiệm MANAR, đặc biệt hai bạn Đỗ Thành Nhân Trần Minh Khoa đồng hành tơi hồn thành luận văn Sau xin cảm ơn sâu sắc đến gia đình ln bên cạnh động viên, chổ dựa vững vật chất lẫn tinh thần để tơi n tâm hồn thành tốt luận văn thời gian qua Phan Tuấn Hào ii TÓM TẮT LUẬN VĂN Trong nghiên cứu này, phương pháp để tổng hợp arylthioamide phản ứng ghép đôi phenylacetic acid với nitrobenzene có mặt lưu huỳnh base mà không sử dụng thêm xúc tác kim loại chuyển tiếp Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng điều kiện phản ứng nhằm cải thiện hiệu suất tạo thành sản phẩm Kết cho thấy phản ứng sử dụng nitrobenzene (0.5 mmol), phenylacetic acid (1.5 equiv.), DABCO (1.0 equiv.), lưu huỳnh (2.0 equiv.), nhiệt độ 120 oC 16 h khí Ar, sản phẩm N-arylbenzothioamide tạo thành với hiệu suất lên đến 86% Ngồi ra, phương pháp cịn cho thấy số ưu điểm bao gồm: sử dụng tác chất nitrobenzene rẻ tiền ổn định; sử dụng nguồn lưu huỳnh dạng nguyên tố rẻ tiền, phổ biến; không sử dụng dung môi xúc tác kim loại chuyển tiếp Ngoài ra, dẫn xuất khác phenylacetic acid nitrobenzene sử dụng để tổng hợp dẫn xuất khác thioamide với hiệu xuất từ 28-86% Do đó, xem phương pháp hữu hiệu có giá trị để tổng hợp thioamide định hướng tổng hợp dược phẩm hợp chất có hoạt tính sinh học Nghiên cứu chứng minh bên cạnh phenylacetic acid benzyl alcohol sử dụng tác nhân thay rẻ tiền có độ ổn định cao iii ABTRACT In this work, a novel protocol to synthesize N-arylthioamide via the coupling reaction between phenylacetic acid and nitrobenzene in the presence of elemental sulfur and a base without further need of a transition metal catalyst Influence of the reaction conditions was intensively investigated in order to improve the coupling-product yield It was found that the reaction of 0.5 mmol of nitrobenzene with 1.5 equiv of phenylacetic acid using 2.0 equiv of sulfur and 1.0 equiv of DABCO at 120 oC for 16 h could produce N-phenylbenzothioamide as the major product in an 86% yield This new synthetic route offered great benefits including: use of highly stable and inexpensive reactants, use of elemental sulfur as an abundant and economic sulfurization source, and no use of any organic solvent and transition metal catalyst Furthermore, the study scope was extended to various substituted reactants to obtain corresponding derivatives of arylthioamide with yields in the range of 28-86% Therefore, it can be considered an efficient option for the synthesis of the thioamide moiety in pharmaceutical and bioactive compounds Furthermore, it was proved that benzyl alcohol can be applied as a less costly alternative to phenylacetic acid for this transformation iv LỜI CAM ĐOAN Học viên cam đoan cơng trình nghiên cứu thân học viên Các kết nghiên cứu kết luận luận văn trung thực, không chép từ nguồn hình thức Trong trình làm học viên có tham khảo tài liệu liên quan nhằm khẳng định thêm tin cậy cấp thiết đề tài Việc tham khảo nguồn tài liệu thực trích dẫn ghi nguồn tài liệu quy định Học viên Phan Tuấn Hào v MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i TÓM TẮT LUẬN VĂN ii LỜI CAM ĐOAN iv MỤC LỤC v DANH MỤC HÌNH ẢNH .vii DANH MỤC BẢNG x DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xi MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Ứng dụng lưu huỳnh tổng hợp hữu 1.1.1 Lưu huỳnh tác nhân khử 1.1.2 Lưu huỳnh tác nhân oxy hóa 1.1.3 Lưu huỳnh tác chất tổng hợp hữu 13 1.1.4 Lưu huỳnh chất xúc tác 21 1.2 Phương pháp tổng hợp liên kết thioamide 24 1.2.1 Giới thiệu thioamide 24 1.2.2 Tổng hợp thioamide từ lưu huỳnh 25 1.2.3 Tổng hợp thioamide cách thio hóa amide 34 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 40 2.1 Hóa chất thiết bị 40 2.1.1 Hóa chất 41 2.1.2 Thiết bị 41 2.2 Quy trình chung để tổng hợp N-phenylbenzothioamide 41 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 43 3.1 Khảo sát điều kiện phản ứng 43 3.1.1 Ảnh hưởng base 44 3.1.2 Ảnh hưởng tỉ lệ tác chất 46 3.1.3 Ảnh hưởng lượng lưu huỳnh 47 vi 3.1.4 Ảnh hưởng lượng base 49 3.1.5 Ảnh hưởng nhiệt độ 50 3.1.6 Ảnh hưởng thời gian phản ứng 51 3.2 Khảo sát tăng quy mô phản ứng 52 3.3 Phản ứng dẫn xuất khác tác chất 53 3.4 Nghiên cứu chế phản ứng 58 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 63 PHỤ LỤC 72 vii DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình Một số hợp chất ứng dụng phẩm có chứa liên kết thioamide Hình Tổng quan phương pháp tổng hợp thioamide Hình 1.1 Phản ứng hợp chất nitrobenzene với lưu huỳnh dung dịch ammonia Hình 1.2 Phản ứng hợp chất nitrobenzene với lưu huỳnh base Hình 1.3 Phản ứng 2-(4-phenylcyclohexylidene)malononitrile lưu huỳnh hoạt hóa Hình 1.4 Phản ứng alkyne, amine lưu huỳnh Hình 1.5 Phản ứng aldehyde thơm với aryl-2-pyridylmethylamine Hình 1.6 Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ 2-chloronitrobenzene, lưu huỳnh benzylamine Hình 1.7 Phản ứng tạo thành 2-alkylbenzothiazole 2-acylbenzothiazole từ 2aminothiophene arylacetylene styrene 10 Hình 1.9 Phản ứng o-aminophenol ketone tiến hành 80 oC tạo thành dẫn xuất 2-alkylbenzoxazole 11 Hình 1.10 Phản ứng trime hóa tạo thành pyrrole từ arylacetonitrile 12 Hình 1.11 2-benzoxazole tạo thành từ 2-aminophenol với aldehyde 12 Hình 1.12 Phản ứng chuyển hóa trực tiếp glucose frutose thành tiếp 2,5diformylfuran 13 Hình 1.13 Từ 2-halonitroarene, methylhetarene, lưu huỳnh tạo thành 2hetarylbenzothiazole 14 Hình 1.14 Benzothiazole tổng hợp từ N-arylamine với lưu huỳnh 14 Hình 1.15 1,2-benzisothiazole điều chế từ oxime ether [37] 15 Hình 1.16 Tổng hợp 2-arylbenzothiazole 2-arynaphtho[2,1-d]thiazole từ amine, benzaldehyde lưu huỳnh 15 Hình 1.17 Dẫn xuất thiophene tạo thành từ chalcone 1,3-dicarbonyl mạch thẳng/mạch vòng, với lưu huỳnh 16 Hình 1.18 Tổng hợp 2-benzothiazole 2-naphtho[2,1-d]thiazole từ N-arylamine lưu huỳnh 17 Hình 1.19 Tổng hợp thiazole enamine lưu huỳnh với xúc tác Fe 18 103 Phụ lục 19 Đặc trưng N-(pyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzothioamide Hình S30 Phổ 1H NMR N-(pyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzothioamide H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.12 (s, 1H, N-H), 8.92 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.33 – 8.28 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H) 104 Hình S31 Phổ 13C NMR N-(pyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzothioamide 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 197.3, 147.2, 145.7, 145.6, 136.4, 131.5, 130.6, 128.2, 125.1, 123.9, 123.4 105 Phụ lục 20 Đặc trưng N-phenylthiophene-2-carbothioamide Hình S32 Phổ 1H NMR N-phenylthiophene-2-carbothioamide H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.97 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.58 – 7.49 (m, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.10 (d, 1H) 106 Hình S33 Phổ 13C NMR N-phenylthiophene-2-carbothioamide 13 C NMR (125 MHz, CDCl3, ppm) δ 188.0, 148.0, 138.7, 133.1, 129.2, 128.1, 127.2, 124.7, 124.4 107 Phụ lục 21 Đặc trưng N-phenylthiophene-3-carbothioamide Hình S34 Phổ 1H NMR N-phenylthiophene-3-carbothioamide H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.47 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.27 (t, 1H) 108 Hình S35 Phổ 13C NMR N-phenylthiophene-3-carbothioamide 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 190.3, 144.4, 140.1, 128.9, 128.7, 128.0, 126.8, 126.7, 125.4 109 Phụ lục 22 Đặc trưng 3-methyl-N-phenylbenzothioamide Hình S36 Phổ 1H NMR 3-methyl-N-phenylbenzothioamide H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.72 (s, 1H, N-H), 7.84 (d, 2H), 7.68 – 7.61 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.38 – 7.36 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 2.40 (s, 3H, -CH3) 110 Hình S37 Phổ 13C NMR 3-methyl-N-phenylbenzothioamide 13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 198.3, 143.2, 140.5, 137.8, 131.8, 128.9, 128.42, 128.37, 126.7, 125.2, 124.7, 21.4 Organic & Biomolecular Chemistry View Article Online Published on 04 October 2019 Downloaded by Vanderbilt University Library on 1/2/2020 7:04:13 PM COMMUNICATION Cite this: Org Biomol Chem., 2019, 17, 8987 Received 8th August 2019, Accepted 27th September 2019 DOI: 10.1039/c9ob01751h View Journal | View Issue Functionalization of activated methylene C–H bonds with nitroarenes and sulfur for the synthesis of thioamides† Nhan T Do,‡ Khoa M Tran,‡ Hao T Phan, Tuong A To, Nam T S Phan * Tung T Nguyen * and rsc.li/obc We report a method to obtain arylthioamides by the functionalization of sp3 C–H bonds in phenylacetic acids and benzyl alcohols Reactions proceeded without the use of any solvents and were compatible with many functionalities and heterocycles These conditions allow for a rapid synthesis of thioamides from simple, commercial substrates Thioamides are prevalent structures found in biologically active compounds, pharmaceutical molecules, agricultural chemicals, and sensor systems.1 Yet, their functionalities could be used as valuable intermediates for the synthesis of heterocycles or complex structures.2 Thionation of CvO bonds in amides using Lawesson’s reagent or isosteric phosphorus–sulfur complexes is perhaps the most common method to obtain thioamides.3 Benzothioamides could be obtained from the Friedel–Crafts substitution of arenes with isothiocyanates or the Willgerodt–Kindler reaction.4 However, the transformations suffer from the limitation of substrate scope, as aliphatic amines or amides are commonly used (eqn (1), Scheme 1) Only a few studies have described the preparation of N-arylthioamides from readily available reagents.5 Singh and co-workers reported one example of N-arylthioamides obtained from sulfur-mediated thioamidation of 2-aminopyridine.5a Sodium sulfide-catalyzed condensation of anilines and aromatic aldehydes in the presence of elemental sulfur has been reported.5b Chen and Wu have presented a rare method for the coupling of anilines, styrenes, and elemental sulfur, affording thiobenzanilides (eqn (2), Scheme 1).5c Notably, the conditions used in the last two examples were not compatible with electron-poor or heterocyclic substrates Faculty of Chemical Engineering, HCMC University of Technology, VNU-HCM, 268 Ly Thuong Kiet, District 10, Ho Chi Minh City, Vietnam E-mail: tungtn@hcmut.edu.vn, ptsnam@hcmut.edu.vn † Electronic supplementary information (ESI) available: Details of optimization, experimental procedures, and characterization of unknown compounds See DOI: 10.1039/c9ob01751h ‡ These authors equally contributed to this work This journal is © The Royal Society of Chemistry 2019 Until now, the known methods for the synthesis of N-arylthioamides commonly start with anilines It has been shown that primary aromatic amines are prone to oxidation.6 Yet, anilines often require prior hydrogenation of nitroarenes It will be beneficial if nitroarenes could be used for the synthesis of thioamides, thus shortening the synthetic schemes Examples showing the uses of nitroarenes in C–N bond formation have been recently disclosed In 2015, a pioneering study by Baran described an iron-catalyzed hydroamination of olefins with nitrobenzenes, nitropyrroles, and nitroindoles.7a Nickel-promoted relay amination has also been reported.7b Later, Driver,7c Niggemann,7d Radosevich,7e and Hu7f reported the methods for reductive coupling of aryl/alkyl halides or arylboronic acids with nitroarenes to afford arylamines Despite these successes, the transformations are still limited due to the need for strong, hygroscopic reductants such as zinc or hydrosilanes Metal-free, sulfur-mediated synthesis of benzothiazoles and sultams using ortho-halo or ortho-alkenyl nitroarenes has been Scheme Elemental sulfur-mediated synthesis of thioamides Org Biomol Chem., 2019, 17, 8987–8991 | 8987 View Article Online Published on 04 October 2019 Downloaded by Vanderbilt University Library on 1/2/2020 7:04:13 PM Communication Organic & Biomolecular Chemistry reported.8 The reactions presumably proceeded through a nucleophilic substitution of a sulfide anion, followed by a nitro reduction and an electrophile trapping We speculated that if a thiobenzaldehyde is formed, quenching of the intermediate with a nucleophilic nitrogen source would afford N-arylthioamide Formation of thiobenzaldehyde intermediates was possible when phenylacetic acids were condensed with elemental sulfur in the presence of a tertiary amine.8d We report here a method for the synthesis of thioamides from simple nitroarenes, elemental sulfur, and arylacetic acids or benzyl alcohols (eqn (3), Scheme 1) Reactions occurred in the presence of the DABCO base The combination of abundant and stable nitroarenes with environmentally benign and nontoxic elemental sulfur without additional organic solvents is the important advantage of the protocol We commenced our investigation by exploring the synthesis of N-phenylbenzothioamide (3aa) from the coupling of nitrobenzene (1a), phenylacetic acid (2a), and elemental sulfur The reaction optimization was carried out with respect to the base, amount of the base, amount of sulfur, and reaction temperature (Table 1) Sodium acetate (entry 1) and potassium carbonate (entry 2) were inferior bases to aliphatic amines and N-heterocycles Complexation with amines presumably increases the nucleophilicity of elemental sulfur.8 Among an array of amine bases (entries 3–8), DABCO gave the best yield of 3aa Lowering the amount of DABCO decreased the product yield (entries and 10) Using less than equivalents of sulfur afforded sluggish mixtures (entries 11 and 12) Lastly, running Table Studies of the reaction conditionsa Entry Base Sulfur amount, (equiv.) 9b 10c 11 12 13 14 15 NaOAc K2CO3 1-Methylimidazole N-Methylpiperidine N,N′-Dimethylpiperazine EtiPr2N DBU DABCO DABCO DABCO DABCO DABCO DABCO DABCO DABCO 2 2 2 2 2 1.5 2 Temperature (°C) Yield of 3aa (%) 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 100 80 140 Trace 12 24 50 52 16 36 94 89 59 89 60 70 23 41 a Nitrobenzene (0.5 mmol), base (1 mmol), under argon for 16 h Yields are GC yields using a diphenyl ether internal standard b DABCO (0.75 mmol) c DABCO (0.5 mmol) 8988 | Org Biomol Chem., 2019, 17, 8987–8991 Scheme Reaction scope with respect to nitroarenes Reagents and conditions: Nitroarenes (0.5 mmol), phenylacetic acid (0.75 mmol), sulfur (1 mmol, 32 g mol−1), DABCO (0.5 mmol), under Ar, 120 °C, 16 h Yields are isolated yields Please see the ESI for more details a 1.5 mmol scale the reaction at temperatures lower or higher than 120 °C plummeted the yield of 3aa (entries 13–15) The scope of nitroarenes is studied next and presented in Scheme Either electron-rich (3ab and 3ac) or electron-poor (3ad) substrates afforded thioamides in good yields A low yield of thioamide 3ae was obtained when phenylacetic acid was coupled with a sterically hindered 2-nitrobiphenyl The transformation could offer a rare method for the rapid synthesis of thioamide-containing heterocycles Products derived from 3-nitropyridine (3af ) and 6-nitrobenzothiazole (3ag) were obtained in moderate yields If 3-nitro-N,N′-dialkylanilines were used, the major products were 2-phenylbenzothiazole derivatives (3ah and 3ai, Scheme 3), possibly obtained through electrophilic cyclization of electron-rich thioamide.9 Studies on phenylacetic acids were also performed The scope of the substrates is illustrated in Scheme Successful thioamidation of arylacetic acids was achieved regardless of Scheme Synthesis of 2-phenylbenzothiazoles This journal is © The Royal Society of Chemistry 2019 View Article Online Published on 04 October 2019 Downloaded by Vanderbilt University Library on 1/2/2020 7:04:13 PM Organic & Biomolecular Chemistry Scheme Reaction scope with respect to arylacetic acids Reagents and conditions: Nitrobenzene (0.5 mmol), arylacetic acid (0.75 mmol), sulfur (1 mmol, 32 g mol−1), DABCO (0.5 mmol), under Ar, 120 °C, 16 h Yields are isolated yields Please see the ESI for more details a 3Nitropyridine (0.5 mmol) the electronic properties of aryl moieties Most of the paraand meta-substituted phenylacetic acids were competent substrates, while ortho-methyl phenylacetic acid failed to give the product Functionalities such as methoxy (3ba and 3da), methyl (3ca), chloro (3ea), and trifluoromethoxy (3fa and 3ff ) were tolerant to the reaction conditions Thiophenylacetic acids successfully coupled with nitrobenzene to afford thioamides (3ga and 3ha), showing the compatibility of heteroaryl acetic acids Scaling up of the reactions was also attempted and is presented in Scheme Products were isolated without a dramatic decrease in the yields Functionalization of methylene sp3 C–H bonds in benzyl alcohols was also viable and is presented in Table These reactions required excess amounts of nitroarenes and afforded arylthioamides in moderate yields (entries 1–4) Notably, the use of heterocyclic nitroarenes failed to give the product (entry 5) Studies on the reaction conditions to expand the scope of benzyl alcohols are ongoing Shibahara and Murai reported that thionation of carboxamides with elemental sulfur was possible should a strong Communication Table Synthesis of arythioamides from benzyl alcoholsa Entry R H 3aa, 60 4Me 3ca, 42 3Me 3ia, 47 4MeO 3ba, 52 5b 3Me 3ig, trace Product Compound, yield (%) a Benzyl alcohols (0.5 mmol), nitrobenzene (1 mmol), sulfur (1.5 mmol, 32 g mol−1), DABCO (1 mmol), under Ar, 120 °C, 16 h Yields are isolated yields b 6-Nitrobenzothiazole (1 mmol) Large-scale synthesis of thioamides reductant such as hydrochlorosilanes be used.10a Such a sulfur transfer did not occur under our conditions, since no trace of carboxamides was found with or without sulfur Thus, our initial thought on the reaction mechanism (Scheme 6) was that thioaldehyde was possibly formed by the reaction of phenylacetic acid and elemental sulfur,8d followed by amine-type nucleophilic addition (2aa → → 3aa) Alternatively, nitrobenzene coupled with phenylacetic acid to give the nitroalkane radical intermediate (2aa → → 7) which was then trapped by the DABCO–sulfur complex 8.10b Some control experiments were carried out to differentiate the possibilities Trapping benzothialdehyde with nitrosobenzene furnished thioamide in 40% yield.11 It should be noted that, unlike the example shown by McLaughlin,12 aniline was not obtained from a simple reduction of nitrobenzene.13 Meanwhile, N-phenyl-1-(otolyl)methanimine 5, detected by GC-MS, was the major product from the reaction using an ortho-methyl phenylacetic acid substrate Nguyen and co-workers described that orthosubstituted phenylacetic acids failed to react with elemental sulfur,8d presumably because the nucleophilic addition of the amine–sulfur adduct to hindered electrophiles was hampered We also attempted some experiments to detect the possible radical intermediates.13 Reactions in the presence of radical This journal is © The Royal Society of Chemistry 2019 Org Biomol Chem., 2019, 17, 8987–8991 | 8989 Scheme View Article Online Communication Organic & Biomolecular Chemistry Acknowledgements Published on 04 October 2019 Downloaded by Vanderbilt University Library on 1/2/2020 7:04:13 PM Vietnam National University – Ho Chi Minh City (VNU-HCM) is acknowledged for financial support via project no NCM2019-2001 We also thank Tuan H Ho (HCMC University of Technology, VNU-HCM) for the preliminary results of benzyl alcohols Notes and references Scheme Mechanistic considerations quenchers such as TEMPO or diphenylethylene afforded thioamide in lower yields More importantly, a product derived from the addition of the benzyl thiol radical to diphenylethylene was observed, somewhat confirming the relevance of the benzyl radical in the reaction At this moment, the transformation likely proceeded through a nitroalkane radical intermediate, although a mechanism that involves benzothialdehyde followed by the quenching of nitrogen-based nucleophiles cannot be excluded Conclusions In conclusion, we have developed a method for the threecomponent coupling of nitroarenes, elemental sulfur, and methylene C–H bonds in phenylacetic acids or benzyl alcohols The reactions proceed in the presence of the DABCO base and are tolerant to many functional groups such as halogens, alkoxy, amine, trifluoromethyl and heterocycles The use of simple, cheap elemental sulfur in combination with stable, commercial nitroarenes is the prominent benefit of our method compared to the available examples Studies on the expansion of the reaction scope and on the reaction mechanism will be published later Conflicts of interest There are no conflicts to declare 8990 | Org Biomol Chem., 2019, 17, 8987–8991 (a) M K Gannon II, J Holt, S M Bennett, B R Wetzel, T W Loo, M C Bartlett, D M Clarke, G A Sawada, J W Higgins, G Tombline, T J Raub and M R Detty, J Med Chem., 2009, 52, 3328; (b) Q.-L Wei, S.-S Zhang, J Gao, W.-h Li, L.-Z Xu and Z.-G Yu, Bioorg Med Chem., 2006, 14, 7146; (c) P Angehrn, E Goetschi, H Gmuender, P Hebeisen, M Hennig, B Kuhn, T Luebbers, P Reindl, F Ricklin and A Schmitt-Hoffmann, J Med Chem., 2011, 54, 2207; (d) K.-L Yua, A F Torri, G Luo, C Cianci, K Grant-Young, S Danetz, L Tiley, M Krystal and N A Meanwell, Bioorg Med Chem Lett., 2002, 12, 3379 For reviews, see: (a) T S Jagodziński, Chem Rev., 2003, 103, 197; (b) N Mahanta, D M Szantai-Kis, E J Petersson and D A Mitchell, ACS Chem Biol., 2019, 14, 142 Selected examples: (c) Y Suzuki, R Yazaki, N Kumagai and M Shibasaki, Angew Chem., Int Ed., 2009, 48, 5026; (d) M Iwata, R Yazaki, I.-H Chen, D Sureshkumar, N Kumagai and M Shibasaki, J Am Chem Soc., 2011, 133, 5554; (e) X Chen, E G Mietlicki-Baase, T M Barrett, L E McGrath, K Koch-Laskowski, J J Ferrie, M R Hayes and E J Petersson, J Am Chem Soc., 2017, 139, 16688 (a) T Ozturk, E Ertas and O Mert, Chem Rev., 2007, 107, 5210; (b) M Jesberger, T P Davis and L Barner, Synthesis, 2003, 1929; (c) M P Cava and M I Levinson, Tetrahedron, 1985, 22, 5061; (d) R A Cherkasov, G A Kutyrev and A N Pudovik, Tetrahedron, 1985, 41, 2567; (e) R S Varma and D Kumar, Org Lett., 1999, 1, 697; (f) Z.-H Chen, J.-M Tian, Z.-M Chen and Y.-Q Tu, Chem – Eur J., 2012, 7, 2199 (a) A Friedmann and L Gattermann, Ber Dtsch Chem Ges., 1892, 25, 3525; (b) C Willgerodt, Ber Dtsch Chem Ges., 1888, 21, 534; (c) K Kindler, Liebigs Ann Chem., 1923, 431, 187; (d) L D Priebbenow and C Bolm, Chem Soc Rev., 2013, 42, 7870 (a) T Guntreddi, R Vanjari and K N Singh, Org Lett., 2014, 16, 3624; (b) K Okamoto, T Yamamoto, T Kanbara, K Okamoto, T Yamamoto and T Kanbara, Synlett, 2007, 2687; (c) P Zhang, W Chen, M Liu and H Wu, J Org Chem., 2018, 83, 14269; (d) H Xu, H Deng, Z Li, H Xiang and X Zhou, Eur J Org Chem., 2013, 7054 J J Warren, T A Tronic and J M Mayer, Chem Rev., 2010, 110, 6961 (a) J Gui, C.-M Pan, Y Jin, T Qin, J C Lo, B J Lee, S H Spergel, M E Mertzman, W J Pitts, T E La Cruz, M A Schmidt, N Darvatkar, S R Natarajan and P S Baran, Science, 2015, 348, 886; (b) J Xiao, Y He, F Ye and S Zhu, Chem, 2018, 4, 1; (c) M Shevlin, X Guan and This journal is © The Royal Society of Chemistry 2019 View Article Online Published on 04 October 2019 Downloaded by Vanderbilt University Library on 1/2/2020 7:04:13 PM Organic & Biomolecular Chemistry T G Driver, ACS Catal., 2017, 7, 5518; (d) M Rauser, R Eckert, M Gerbershagen and M Niggemann, Angew Chem., Int Ed., 2019, 58, 6713; (e) T V Nykaza, J C Cooper, G Li, N Mahieu, A Ramirez, M R Luzung and A T Radosevich, J Am Chem Soc., 2018, 140, 15200; (f ) C W Cheung and X Hu, Nat Commun., 2016, 7, 12494 (a) T B Nguyen, L Ermolenko, P Retailleaua and A AlMourabit, Angew Chem., Int Ed., 2014, 53, 13808; (b) T B Nguyen, K Pasturaud, L Ermolenko and A AlMourabit, Org Lett., 2015, 17, 2562; (c) L A Nguyen, Q A Ngo, P Retailleau and T B Nguyen, Green Chem., 2017, 19, 4289; (d) T B Nguyen and P Retailleau, Org Lett., 2019, 21, 279 This journal is © The Royal Society of Chemistry 2019 Communication (a) J Jiang, G Li, F Zhang, H Xie and G.-J Deng, Adv Synth Catal., 2018, 360, 1622; (b) X Zhu, Y Yang, G Xiao, J Song, Y Liang and G Deng, Chem Commun., 2017, 53, 11917 10 (a) F Shibahara, R Sugiura and T Murai, Org Lett., 2009, 11, 3064; (b) T Guntreddi, R Vanjari and K N Singh, Org Lett., 2015, 17, 976 11 Thionation of benzaldehyde with Lawesson’s reagent gave fresh thialdehyde: D Bansai, S Pandey, G Hundal and R Gupta, New J Chem., 2015, 39, 9772 12 M A Laughlin and D M Barnes, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 9095 13 Please see the ESI† for more details Org Biomol Chem., 2019, 17, 8987–8991 | 8991 2/3/2021 grad.hcmut.edu.vn/hv/hv_print_llkh.php?hisid= ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc TÓM TẮT LÝ LỊCH KHOA HỌC Bản thân Họ tên khai sinh: Phan Tuấn Hào Phái: Nam Sinh ngày: 02/09/1995 Nơi sinh: Bình Dương Dân tộc: Kinh Tơn giáo: Không Địa thường trú: 146/40 Huỳnh Mẫn Đạt, P3, Q5, Tp.Hồ Chí Minh Địa liên lạc: 146/40 Huỳnh Mẫn Đạt, P3, Q5, Tp.Hồ Chí Minh Điện thoại: 0961714418 Email: phantuanhao0209@gmail.com Nghề nghiệp, nơi làm việc: , Ngày vào Đồn TNCS-HCM: 22/02/2011 Ngày vào Đảng CSVN: Diện sách: Quá trình đào tạo a ĐẠI HỌC Tốt nghiệp Trường/Viện: Trường ĐH Thủ Dầu Một Ngành học: Hóa học Loại hình đào tạo: Chính quy Thời gian đào tạo từ năm: 2013 đến năm: 2017 Xếp loại tốt nghiệp: Khá b SAU ĐẠI HỌC Thực tập khoa học, kỹ thuật từ đến Tại Trường, Viện, Nước: Nội dung thực tập: Học cao học/làm NCS từ năm: đến năm: Chuyên ngành: Ngày nơi bảo vệ luận văn thạc sĩ: , Quá trình học tập làm việc thân (từ học đại học đến nay): grad.hcmut.edu.vn/hv/hv_print_llkh.php?hisid= 1/2 2/3/2021 grad.hcmut.edu.vn/hv/hv_print_llkh.php?hisid= Từ Ngày Đến Ngày 9/2013 6/2017 Học làm việc Học Đại học ngành Hóa học Ở đâu Thành tích học tập Đại học Thủ Dầu Một Khá Kết hoạt động khoa học, kỹ thuật Bài báo khoa học Tên cơng trình (bài báo, cơng trình ) TT Functionalization of activated methylene C–H bonds with nitroarenes and sulfur for the synthesis of thioamides Là tác giả đồng tác giả công trình Đồng tác giả Nơi cơng bố (tên tạp chí đăng cơng trình) Organic & Biomoclecular Chemistry Năm cơng bố 2019 Khả chuyên môn, nguyện vọng hoạt động khoa học, kỹ thuật Lời cam đoan Tôi xin cam đoan nội dung khai thật xin chịu trách nhiệm trước pháp luật nội dung lý lịch khoa học thân Xác nhận Ngày 02 tháng 03 năm 2021 Người khai ký tên Phan Tuấn Hào grad.hcmut.edu.vn/hv/hv_print_llkh.php?hisid= 2/2 ... vực tổng hợp hữu vài thập kỷ qua cách đóng vai trị hợp chất khung đáng ý có giá trị để tổng hợp hợp chất dị vịng có chứa nitơ lưu huỳnh có ứng dụng sinh học cao Chính lẽ đó, thioamide nhóm hợp chất. .. 1.1.3 Lưu huỳnh tác chất tổng hợp hữu 13 1.1.4 Lưu huỳnh chất xúc tác 21 1.2 Phương pháp tổng hợp liên kết thioamide 24 1.2.1 Giới thiệu thioamide 24 1.2.2 Tổng hợp. .. Việt: Tổng hợp thioamide từ nitroarene, lưu huỳnh hợp chất chứa nhóm methylene Bằng tiếng Anh: Synthesis thioamide from nitroarene, sulfur and methylene containing substrates NHIỆM VỤ VÀ NỘI