Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinoline

Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinolineNghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

HÀ NỘI - 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan: Luận án “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò

hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử loại quinoline” là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự

hướng dẫn khoa học của PGS.TS Trần Thị Đà và PGS.TS Lê thị Hồng Hải Các số liệu trong luận án trung thực, được sự cho phép sử dụng của các đồng tác giả Kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án chưa từng được công bố tại bất kì công

LỜI CẢM ƠN

Luận án này được hoàn thành tại bộ môn Hoá Vô cơ - Khoa Hoá học - Trường Đại học Sư phạm Hà Nội dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Trần Thị Đà và PGS TS Lê Thị Hồng Hải

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS.TS Trần Thị Đà và PGS.TS Lê Thị Hồng Hải - Hai cô đã truyền cho em lòng say mê khoa học, tận tình hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em hơn mười năm qua Những điều hai cô chỉ dạy sẽ là những bài học lớn cũng như những hành trang cho cuộc sống của em

Em xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô trong bộ môn Hoá Vô cơ, Khoa Hoá học - Trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn nhóm nghiên cứu gồm các anh, chị, em: học viên cao học K26 Nguyễn Văn Đức, học viên cao học K26 Lưu Thị Tuyên, học viên cao học K26 Nguyễn Thị Thu Hà, học viên cao học K23 Đỗ Thị Bích Huệ, sinh viên K63 Nguyễn Thu Thảo, sinh viên K65 Nguyễn Thị Thu Hiền, sinh viên K66 Mai phương Chi đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này

Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Luc Van Meervelt và PGS.TS Nguyễn Hùng Huy đã đo và tính cấu trúc các phức chất bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban chủ nhiệm khoa cùng các thầy cô các bộ môn trong khoa Hóa học đã giúp đỡ em trong việc cung cấp dụng cụ, tài liệu, hóa chất để em hoàn thành luận án

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình, cơ quan nơi tôi công tác và bạn bè đã dành cho tôi sự khích lệ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt giai đoạn học tập quan trọng này

Hà Nội, tháng 5 năm 2020

Tác giả

Nguyễn Thị Ngọc Vinh

MỤC LỤC

Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục

Danh mục các kí hiệu, chữ viết tắt Danh mục các bảng

Danh mục các hình

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 5

1.1 TỔNG QUAN CỦA HỢP CHẤT LOẠI QUINOLINE 5

1.1.1 Giới thiệu chung về hợp chất loại quinoline 5

1.1.2 Tính chất quang của hợp chất loại quinoline 6

1.2 PHỨC CHẤT Pt(II) CHỨA PHỐI TỬ LOẠI QUINOLINE 13

1.2.1 Hoạt tính sinh học của phức chất Pt(II) chứa phối tử loại quinoline 13

1.2.2 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất phức chất Pt(II) chứa phối tử loại quinoline 17

1.3 PHỨC CHẤT CỦA NGUYÊN TỐ ĐẤT HIẾM CHỨA PHỐI TỬ LOẠI QUINOLINE 23

1.3.1 Đặc điểm chung của các nguyên tố đất hiếm 23

1.3.2 Tính chất quang phức chất của NTĐH với dẫn xuất quinoline 25

1.3.3 Hoạt tính sinh học phức chất của NTĐH với dẫn xuất quinoline 30

2.2.1 Tổng hợp phối tử loại aryl olefin 40

2.2.2 Tổng hợp phối tử loại quinoline 41

2.2.3 Tổng hợp phức chất K[PtCl3(arylolefin)] 43

2.2.4 Tổng hợp phức chất hai nhân khép vòng [PtCl(arylolefin-1H)]2 43

2.3 TỔNG HỢP PHỨC CHẤT Pt(II) CHỨA ARYLOLEFIN VÀ DẪN XUẤT QUINOLINE 44

2.3.1 Tổng hợp phức chất [PtCl(Saf)(2-Me-8-O-quinoline)] (A1) 46

2.3.2 Tổng hợp phức chất [PtCl(Saf)(5,7-Dichloro-8-O-quinoline)] (A2) 46

2.3.3 Tổng hợp phức chất [PtCl(Saf)(5,7-Dichloro-2-Me-8-O-quinoline)] (A3)46 2.3.4 Tổng hợp phức chất [PtCl(Meteug)(5,7-Dichloro-8-O-quinoline)] (A4) 46

2.3.5 Tổng hợp phức chất [PtCl(Meteug)(5,7-Dichloro-2-Me-8-O-quinoline)] (A5)47 2.3.6 Tổng hợp phức chất [Pt(Saf-1H)(2-Me-8-O-quinoline)] (A6) 47

2.3.7 Tổng hợp phức chất [Pt(Saf-1H)(5,7-Dichloro-8-O-quinoline)] (A7) 47

2.3.8 Tổng hợp phức chất [Pt(Saf-1H)(5,7-Dichloro-2-Me-8-O-quinoline)] (A8) 47

2.3.9 Tổng hợp phức chất [Pt(Eteug-1H)(2-Me-8-O-quinoline)] (A9) 48

2.3.10 Tổng hợp phức chất [Pt(Eteug-1H)(2-Fomyl-8-O-quinoline)] (A10) 48

2.3.11 Tổng hợp phức chất [Pt(Eteug-1H)(5,7-Dichloro-8-O-quinoline)] (A11)48 2.3.12 Tổng hợp phức chất [Pt(Eteug-1H)(5,7-Dichloro-2-Me-8-O-quinoline)] (A12)48 2.3.13 Tổng hợp phức chất [Pt(Meteug-1H)(5,7-Dichloro-8-O-quinoline)] (A13) 49 2.3.14 Tổng hợp phức chất K[Pt(Meteug-1H) (5-Bromo-1-Me-6,7-O-3-sulfoquinoline)] (A14) 49

2.3.15 Tổng hợp phức chất sulfoquinoline)] (A15) 49

K[Pt(Eteug-1H)(5-Bromo-1-Me-6,7-O-3-2.3.16 Tổng hợp phức chất [Pt(Eteug-1H)(2,8-O-quinoline)] (A16) 49

2.4 TỔNG HỢP PHỨC CHẤT NGUYÊN TỐ ĐẤT HIẾM CHỨA PHỐI TỬ LOẠI QUINOLINE 50

2.4.1 Chuẩn bị các dung dịch muối của các nguyên tố hiếm Ln3+ 50

2.4.2 Tổng hợp dãy phức chất LnQBr1 (Ln: Y, La, Pr, Sm, Eu, Tb) (B1 - B6) 50 2.4.3 Tổng hợp dãy phức chất LnQBr2 (Ln: Y, La) (B7, B8) 51

2.4.4 Tổng hợp dãy phức chất LnMeQBr1 (Ln: Y, La, Pr, Nd, Eu) (B9 - B13) 51 2.4.5 Tổng hợp dãy phức chất LnMeQBr2 (Ln: Y, La, Pr, Sm, Eu, Tb) (B14-B16)51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ - THẢO LUẬN 52

3.1 TỔNG HỢP CÁC CHẤT 52

3.1.1 Tổng hợp phối tử 52

3.1.2 Tổng hợp các phức chất Pt(II) chứa aryl olefin 54

3.1.3 Tổng hợp phức chất Pt(II) chứa aryl olefin và dẫn xuất quinoline 55

3.1.4 Tổng hợp phức chất của nguyên tố đất hiếm chứa phối tử loại quinoline 60 3.2 NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT PLATINUM(II) CHỨA ARYLOLEFIN VÀ DẪN XUẤT QUINOLINE 62

3.2.1 Phương pháp phổ khối lượng (ESI MS) 62

3.2.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 66

3.2.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR) 70

3.2.4 Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (XRD) 86

3.3 NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT NGUYÊN TỐ ĐẤT HIẾM CHỨA PHỐI TỬ LOẠI QUINOLINE 92

3.3.1 Phương pháp phổ EDX (xác định bán định lượng nguyên tố) 92

3.3.2 Giản đồ phân tích nhiệt 95

3.3.3 Phương pháp phổ khối lượng (ESI MS) 99

3.3.4 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 102

3.3.5 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR) 105

3.3.6 Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (XRD) 108

3.4 NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT QUANG 111

3.4.1 Phổ hấp thụ electron UV-Vis 111

3.4.2 Phổ huỳnh quang của phối tử và phức chất 112

3.4.3 Khả năng cảm biến huỳnh quang của phối tử và một số phức chất đối với pH 114 3.4.4 Khả năng cảm biến huỳnh quang của phối tử đối với ion kim loại 119

3.5 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT 129

3.5.1 Khả năng kháng tế bào ung thư 129

3.5.2 Khả năng kháng vi sinh vật kiểm định 131

KẾT LUẬN 133

CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ NẰM TRONG NỘI DUNG LUẬN ÁN 135

CÁC CÔNG TRÌNH KHÁC CÓ LIÊN QUAN ĐẾN NỘI DUNG LUẬN ÁN 136

TÀI LIỆU THAM KHẢO 137 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

H

UV -

Safrol -1H có công thức CH2=CH-CH2C6H2OOCH2

quinoline

5-bromo-7-(carboxymethoxy)-6-hydroxyquinolin-1-ium-3-sulfonate

LOD Nồng độ phát hiện tối thiểu Ln3+ Y3+, La3+, Pr3+, Sm3+, Nd3+, Eu3+

BẢNG KÍ HIỆU, CÔNG THỨC PHÂN TỬ, DANH PHÁP CÁC PHỨC CHẤT

methoxycarbonylmethoxy-3-methoxy-1-yl)benzene}platinum(II))

N,O)-platinum(II))

N,O)-platinum(II))

N,O)-platinum(II))

11 A11 [Pt(Eteug-1H)(Cl-OQ)]

[(2,3-)-prop-2-en-1-yl)phenyl-C6} (5,7-dichloroquinolin-8-olato-2

N,O)-platinum(II))

[(2,3-)-prop-2-en-1-yl)phenyl-C6} (2-methyl-5,7-dichloroquinolin-8-olato-

N,O)-platinum(II))

1-[(2,3-)-prop-2-en-1-yl)phenyl-C6} (5,7-dichloroquinolin-8-olato-2

{4-methoxycarbonylmethoxy-3-methoxy-O)-platinum(II))

[(2,3-)-prop-2-en-1-yl)phenyl-C6} (5-

N,O)-platinum(II))

O))yttrium(III)} dihydrate

O))lanthanum(III)} dihydrate

O))praseodymium(III)} dihydrate

O))samarium(III)} dihydrate

O))europium(III)} tetrahydrate

O))terbium(III)}dihydrate

23 B7

[Y(QBr-1H)(QBr-2H)(H2O)2].4H2O

{diaqua(5-bromo-3-sulfonato-6-hydroxyquinolin-7-yl)oxi)aceto bromo-3-(sulfonato-)-6- oxidoquinolin-7-yl)oxi)aceto

O))europium(III)}tetrahydrate

MỤC LỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1: Kết quả hoạt tính kháng tế bào ung thư ở người của một số phức chất

Pt(II) chứa Ankeug, Saf và amin 22

Bảng 1.2: Sự phụ thuộc hiệu suất lượng tử, thời gian sống của phức chất vào dung môi 28

Bảng 1.3: Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thư của các phức chất 31

Bảng 2.1: Hóa chất và nguồn gốc xuất xứ 35

Bảng 2.2: Một số thiết bị sử dụng trong quá trình nghiên cứu 35

Bảng 2.3: Các phương pháp sử dụng để xác định thành phần, cấu trúc các phức chất nghiên cứu 36

Bảng 3.1: Một số dữ kiện tinh thể học của phối tử QBr, MeQBr 53

Bảng 3.2: Tìm điều kiện tổng hợp phức platinum A1 – A16 57

Bảng 3.3: Hình dạng, tính tan của các phức chất A1 – A16 59

Bảng 3.4 Điều kiện nuôi đơn tinh thể các phức chất 60

Bảng 3.5 Những đồng vị thấy được trên phổ MS của một số nguyên tố 62

Bảng 3.6 Bảng quy kết các tín hiệu phổ MS của các phức chất platinum 64

Bảng 3.7 Các vân hấp thụ chính trong vùng nhóm chức của các phức chất (cm-1) 67

Bảng 3.8 Các vân hấp thụ chính trong vùng vân ngón tay của các phức chất (cm-1) 70

Bảng 3.9 Tín hiệu cộng hưởng của các proton H7, H8, H9 trong các phức chất nghiên cứu, (ppm), J(Hz) 73

Bảng 3.10 Tín hiệu của các proton H1a, H1a’, H1b, H1c của các phức chất platinum (ppm), J (Hz) 77

Bảng 3.11 Tín hiệu 1H NMR của amin trong phức chất,  (ppm), J (Hz) 82

Bảng 3.12: Một số dữ kiện tinh thể học của các phức chất 87

Bảng 3.13: Một số giá trị độ dài (Å), góc liên kết (o) của các phức chất 88

Bảng 3.14: Cấu trúc đề nghị của các phức chất A1 ÷ A16 90

Bảng 3.15: Kết quả phân tích hàm lượng nguyên tố của các phức chất 94

Bảng 3.16: Kết quả phân tích nhiệt của các phức chất 98

Bảng 3.17: Những đồng vị thấy được trên phổ MS 99

Bảng 3.18: Kết quả đo phổ khối các phức chất của nguyên tố đất hiếm 99

Bảng 3.19: Các vân hấp thụ chính trên phổ hồng ngoại của phối tử và các phức chất (cm-1) 104

Bảng 3.20: Tín hiệu cộng hưởng trên phổ 1H NMR của phối tử và các phức chất (ppm) 107

Bảng 3.21: Một số dữ kiện tinh thể học của phức chất YQBr1, YMeQBr2 109

Bảng 3.22: Một số giá trị độ dài (Å), góc liên kết (o) của các phức chất 109

Bảng 3.23: Công thức cấu tạo các phức chất LnQBr1 (a), LnQBr2 (b), LnMeQBr1 (c) và LnMeQBr2 (d) 110

Bảng 3.24: Kết quả đo phổ hấp thụ electron của phối tử và các phức chất LnQBr1, LnMeQBr 111

Bảng 3.25: Kết quả đo phổ huỳnh quang của phối tử QBr và các phức chất LnQBr1 (pH = 4 ÷ 5) 113

Bảng 3.26: Kết quả đo phổ huỳnh quang của phối tử MeQBr và các phức chất LnMeQBr1 114

Bảng 3.27: Kết quả đo phổ hấp thụ electron của phối tử MeQBr ở các pH khác nhau 117

Bảng 3.28: Kết quả đo phổ huỳnh quang của các mẫu Mn+ - QBr ở pH = 4 ÷ 5 120

Bảng 3.29: Kết quả đo phổ huỳnh quang của các mẫu QBr – ion kim loại 122

Bảng 3.30: Kết quả đo phổ huỳnh quang của các mẫu Mn+- QBr ở pH = 6÷7 Phát xạ (nm) 123Bảng 3.31: Kết quả đo phổ huỳnh quang của các mẫu Ln3+ - QBr ở pH 4 ÷ 5 và 6 ÷ 7 124

Bảng 3.32: Kết quả đo phổ huỳnh quang của các mẫu Mn+ - MeQBr ở pH = 4 ÷ 5 125

Bảng 3.33: Kết quả đo phổ huỳnh quang của các mẫu Mn+ - MeQBr ở pH = 6 ÷ 7 126

Bảng 3.34: Kết quả đo phổ huỳnh quang của các mẫu Y3+ : MeQBr ở pH = 4 ÷ 5 127

Bảng 3.35: Kết quả đo phổ huỳnh quang của các mẫu Mn+ - MeQBr ở pH = 4 ÷ 5 128

Bảng 3.36: Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ của phức chất 129

Bảng 3.37: Kết quả thử khả năng kháng vi sinh vật kiểm định của các phức chất 132

MỤC LỤC HÌNH

Hình 1.1: Các chất chứa nhân quinoline dùng để chữa bệnh sốt rét 5

Hình 1.2: Sơ đồ tổng hợp Q từ eugenol 6

Hình 1.3: Phổ huỳnh quang của hợp chất (1) khi tương tác với các ion kim loại 8

Hình 1.4: Cơ chế làm tăng khả năng phát quang và cấu trúc phức chất tạo ra từ ion Zn2+ và hợp chất (1) 8

Hình 1.5: Khả năng cảm biến huỳnh quang chọn lọc với Zn2+của quinoline 9

binaphthol-Hình 1.6: Phổ HRMS của phức 6QOD + Hg2+ (1: 1) trong H2O 9

Hình 1.7: Phổ huỳnh quang của chất 3 khi tương tác với các ion kim loại 10

Hình 1.8: Cường độ huỳnh quang của RHQs (n = 0 đến n = 4) khi tương tác với các ion kim loại 10

Hình 1.9: Sơ đồ tổng hợp BQB 11

Hình 1.10: Phổ huỳnh quang theo pH của BQB 11

Hình 1.11: Hợp chất QYP và sự biến đổi màu theo pH 12

Hình 1.12: Công thức cấu tạo của phối tử DA 12

Hình 1.13: Các thế hệ thuốc platinum điều trị ung thư 14

Hình 1.14: Cơ chế tiêu diệt ung thư của các phức chất platinum 15

Hình 1.15: Một số thuốc platin thế hệ thứ 3 16

Hình 1.16: Sơ đồ tổng hợp và cấu tạo các phức chất trung hòa của Pt(II) 18

Hình 1.17: Phức chất của Pt(II) với quinolineecarboxaldehyde selenosemicarbazone 18

Hình 1.18 Cấu trúc của cis-(diiotbisquinoline-kN) platium(II) 19

Hình 1.19: Sơ đồ tổng hợp và cấu tạo phức chất của Pt(II) với dẫn xuất của hidroxi quinoline 19

8-Hình 1.20: Sản phẩm trans thu được khi cho K[PtCl3(arylolefin)] tác dụng với amin (Am) 20

Hình 1.21: Sản phẩm thu được khi cho [Pt2Cl2(Aryolefin-1H)2] tác dụng với amin (Am) 21

Hình 1.22: Sản phẩm thu được khi cho K[PtCl3(Saf)] và [Pt2Cl2(Saf-1H)2] tác dụng với 8-hidroxyquinoline 21

Hình 1.23: Cấu trúc phân tử NH4[Er(5,7BrQ)4].C4H8O2 25

Hình 1.24: Cấu trúc phức chất Er(5,7ClQ)3(H2O)]2.6C4H8O2 và phức chất [Yb3Q8 C2H3O2]·3CHCl3 26

Hình 1.25: Công thức cấu tạo của dẫn xuất quinoline đa càng có 4 nhánh 26

Hình 1.26: Sơ đồ tổng hợp và đồ thị cường độ huỳnh quang khi thay đổi pH của các phức chất Eu (III) với H2L1 và H2L2 27

Hình 1.27 Sơ đồ đại diện của phức chất tecbi làm đầu dò cho LAP 28

Hình 1.28: Cấu trúc dãy phức chất [Ln2(Hfac)4L2] 29

Hình 1.29: Cấu trúc phân tử và cơ chế phát quang của HPhMq)2} 30

{Eu(hfac)3(H2O)}2(μ-Hình 1.30: Sơ đồ tổng hợp và cấu trúc phức chất [Ln(BrQ)3(H2O)2] 31

Hình 1.31: Công thức cấu tạo của phức chất [Ln(MQAP)2(H2O)2] 32

Hình 1.32: Phức chất của Ce3+ với 8-hidroxiquinoline và salicylidene-3-pyrazolin-5-one 32

2,3-dimethyl-1-phenyl-4-Hình 1.33: Phức chất Eu(III) với phối tử Bazo Shiff được tổng hợp từ axit hidroxyquinoline-2-cacboxylic và aroylhidrazin 32

8-Hình 1.34: Sơ đồ các phân tử phức chất lanthanide tương tác với DNA 33

Hình 2.1: Công thức cấu tạo của Meteug và Eteug 40

Hình 2.2: Công thức cấu tạo của Safrol 40

Hình 2.3 Sơ đồ tổng hợp các phối tử 42

Hình 2.4: Sơ đồ tổng hợp các phức chất platinum 45

Hình 2.5: Sơ đồ tổng hợp các phức chất của Ln(III) với QBr, MeQBr 50

Hình 3.1 Kết quả đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của phối tử QBr 52

Hình 3.2 Kết quả đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của phối tử MeQBr 53

Hình 3.3 Ô mạng cơ sở của phối tử MeQBr 53

Hình 3.14 Tương tác lưỡng cực 

(QOH-Hình 3.19: Phổ NOESY của phức chất [PtCl(Meteug)(Cl-OQ)] 84

Hình 3.20: Phổ NOESY của phức chất [PtCl(Saf)(MC-OQ)] 85

Hình 3.21: Phổ NOESY của phức chất [Pt(Saf-1H)(MC-OQ)] 85

Hình 3.22: Kết quả đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của các phức chất 89

Hình 3.23: Phổ EDX của phức chất EuQBr1 93

Hình 3.24: Phổ EDX của phức chất LaMeQBr2 94

Hình 3.25: Giản đồ phân tích nhiệt của phức chất EuQBr1 96

Hình 3.26: Giản đồ phân tích nhiệt của phức chất YMeQBr1 97

Hình 3.35: Cấu trúc monome của tinh thể phức chất YQBr1 108

Hình 3.36: Kết quả đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của phức chất YMeQBr2 108

Hình 3.37: Phổ hấp thụ electron của phối tử và các phức chất LnQBr1 (a), LnMeQBr (b).111 Hình 3.38: Phổ kích thích huỳnh quang của phối tử QBr (a), MeQBr (b) 112

Hình 3.39: Phổ huỳnh quang của các phức chất LnQBr1 và phối tử QBr 113

Hình 3.40: Phổ huỳnh quang của các phức chất LnMeQBr1 và phối tử MeQBr 114

Hình 3.41: Phổ huỳnh quang của dung dịch QBr ở các pH khác nhau (a); Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của cường độ huỳnh quang dung dịch QBr theo pH (b); Ảnh phát quang của dung dịch QBr ở các giá trị pH 3, 5, 6, 9 (c) 115

Hình 3.42: Phổ huỳnh quang của dung dịch MeQBr khi thay đổi pH (a); Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của cường độ huỳnh quang dung dịch MeQBr theo pH (b); Ảnh phát quang của dung dịch MeQBr ở các giá trị pH 4, 5, 7, 9 (c) 116

Hình 3.43: Phổ hấp thụ electron của dung dịch phối tử QBr (a), MeQBr(b) theo pH.117 Hình 3.44: Phổ huỳnh quang của dung dịch LaQBr1 theo pH (a); Đồ thị biểu diễn

sự phụ thuộc của cường độ huỳnh quang dung dịch LaQBr1 theo pH (b); Ảnh phát quang của dung dịch LaQBr1 ở các giá trị pH 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

(c) 118 Hình 3.45: Phổ huỳnh quang của dung dịch YMeQBr1 theo pH (a); Đồ thị biểu diễn sự

phụ thuộc của cường độ huỳnh quang dung dịch YMeQBr1 theo pH (b) 119 Hình 3.46: Phổ huỳnh quang của QBr khi tương tác với một số ion kim loại ở

pH 4 ÷ 5 (a); Ảnh phát quang của dung dịch QBr và dung dịch QBr khi thêm các ion Pb2+, Cd2+, Fe3+ (b) 120 Hình 3.47: Phổ huỳnh quang của Pb2+ + QBr khi thay đổi tỉ lệ mol [Pb2+] (μM) 121 Hình 3.48: Đồ thị phụ thuộc của cường độ huỳnh quang của dung dịch QBr vào

nồng độ ion Pb2+ trong khoảng 0 ÷ 30 μM 121 Hình 3.49: Phổ huỳnh quang của dung dịch QBr và một số ion kim loại; Ảnh phát

quang của dung dịch QBr và dung dịch QBr khi thêm Pb2+ và một số

ion khác (b) 122 Hình 3.50: Phổ huỳnh quang của QBr khi tương tác với một số ion kim loại ở

pH 6 ÷ 7 123 Hình 3.51: Phổ huỳnh quang của QBr khi tương tác với một số ion NTĐH ở pH

= 4 ÷ 5 (a) và pH = 6 ÷ 7 (b) 124 Hình 3.52: Phổ huỳnh quang của dung dịch MeQBr 10-5 M với một số ion kim loại ở pH

= 4 ÷ 5; Ảnh phát quang của dung dịch MeQBr và dung dịch MeQBr khi thêm các ion Y3+, Sm3+, Nd3+ (b) 125 Hình 3.53: Phổ huỳnh quang của dung dịch MeQBr 10-5 M với một số ion kim loại ở pH

= 6 ÷ 7 126 Hình 3.54: Phổ huỳnh quang của Y3+ + MeQBr khi thay đổi tỉ lệ mol [Y3+] (μM) 127 Hình 3.55: Đồ thị phụ thuộc của cường độ huỳnh quang của dung dịch MeQBr vào

nồng độ ion Y3+ trong khoảng 2 ÷ 10 μM 127 Hình 3.56: Phổ huỳnh quang của dung dịch MeQBr 10-5 M với một số ion kim loại ở pH

= 4 ÷ 5 (tỉ lệ 1: 1); Ảnh phát quang của dung dịch MeQBr và dung dịch MeQBr khi uin một số ion khác (b) 128

1

MỞ ĐẦU

Hợp chất chứa vòng quinoline là một trong những loại hợp chất hữu cơ được quan tâm nghiên cứu từ lâu do chúng có nhiều ứng dụng về hoạt tính sinh học và tính chất quang Nhiều hợp chất chứa vòng quinoline có khả năng kháng kí sinh trùng sốt rét, kháng nấm, kháng khuẩn, hoạt tính chống oxi hóa, những hoạt tính sinh học này đã được kiểm chứng và ứng dụng làm thuốc chữa bệnh Bên cạnh có hoạt tính sinh học nhiều hợp chất loại quinoline có tính chất quang đặc biệt cũng đã được chú ý Chúng được sử dụng làm chất màu nhạy quang trong các pin mặt trời, làm sensor huỳnh quang trong nghiên cứu hóa sinh, làm chất chỉ thị nhận biết các ion kim loại như Cu2+, Zn2+, Ag+, Hiện nay việc nghiên cứu để tìm ra những dẫn xuất mới của quinoline vẫn được nhiều nhà hóa học quan tâm vì những tính chất quí giá của chúng

Phức chất của kim loại chuyển tiếp với dẫn xuất quinoline cũng rất được quan tâm nghiên cứu do chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư hoặc khả năng chống oxi hoá, mạnh hơn phối tử Phức chất Pt(II) đã được biết đến là một trong những dược phẩm dùng làm thuốc chữa trị ung thư Cho đến nay, đã có một số thế hệ thuốc chữa ung thư có chứa phức chất Pt(II) được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới như cisplatin, oxaliplatin, cacboplatin… Tuy nhiên, việc nghiên cứu, tìm kiếm các phức chất mới của Pt(II) vẫn đang được tiếp tục do có hiện tượng kháng thuốc, nhờn thuốc, có tác dụng phụ khi sử dụng thuốc và sự gia tăng của các loại ung thư mới Trong những năm gần đây dãy phức chất Pt(II) chứa đồng thời arylolefin và dẫn xuất quinoline đã được tổng hợp và thử khả năng kháng tế bào ung thư Kết quả bước đầu cho thấy các phức chất có chứa 8-hidroxyquinoline có hoạt tính kháng tế bào ung thư cao với chỉ số IC50 rất thấp và cần tiếp tục được nghiên cứu Bên cạnh Pt(II), phức chất của các nguyên tố kim loại chuyển tiếp nói chung cũng như các nguyên tố đất hiếm nói riêng với dẫn xuất quinoline cũng được chú ý nhiều, chúng thường có số phối trí lớn, cấu trúc phong phú, đa dạng, có nhiều tính chất quang và từ lý thú Trong các phức chất, phối tử 8-hidroxyquinoline được sử dụng như một tác nhân hấp thụ và truyền năng lượng cho các nguyên tố đất hiếm, làm tăng khả năng phát xạ hoặc chuyển dịch phát xạ về vùng hồng ngoại gần Ngoài tính chất từ và quang, hoạt

tính sinh học của các phức chất lanthanide có chứa dẫn xuất quinoline như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, kháng tế bào ung thư, khả năng chống oxi hoá… cũng đã được biết đến Trong các nghiên cứu gần đây người ta bắt đầu chú ý đến việc sử dụng các phức chất lanthanide để liên kết, phân tách DNA trong theo dõi và điều trị bệnh ung thư

Vì vậy, việc thiết kế, tổng hợp các phối tử quinoline nhiều nhóm thế cũng như các phức chất của chúng với kim loại chuyển tiếp, từ đó tìm ra được các hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có khả năng phát quang tốt có ý nghĩa khoa học và thực tiễn Điều này không những sẽ làm phong phú thêm các nghiên cứu cơ bản về hóa học phức chất mà còn có triển vọng tìm được những chất có thể nghiên cứu đưa vào ứng dụng trong các lĩnh vực phân tích, hóa dược và quang điện

Trong thời gian gần đây nhóm tổng hợp hữu cơ, khoa Hoá trường Đại học Sư phạm Hà Nội từ eugenol trong tinh dầu hương nhu đã tổng hợp được hợp chất loại sulfoquinoline là 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxyquinolin-1-ium-3-sulfonate (kí hiệu là Q) Từ chất chìa khóa này có thể tổng hợp được các dẫn xuất quinoline nhiều nhóm thế như nhóm OH phenol, nhóm COOH có khả năng tạo phức với ion kim loại chuyển tiếp Phức chất của các hợp chất này với các nguyên tố kim loại chuyển tiếp mới bước đầu được nghiên cứu

Do đó chúng tôi chọn đề tài:

“Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học, tính chất huỳnh quang của một số phức chất kim loại chuyển tiếp chứa phối tử

loại quinoline”

Mục đích nghiên cứu của luận án

- Tổng hợp được một số phức chất mới của platinum và nguyên tố đất hiếm chứa phối tử dẫn xuất quinoline có khả năng kháng tế bào ung thư, kháng vi sinh vật kiểm định hoặc có khả năng phát quang tốt

Nhiệm vụ nghiên cứu của luận án

- Tổng quan về hoạt tính sinh học, tính chất quang của hợp chất loại quinoline cũng như các phức chất của Pt(II) và nguyên tố đất hiếm với phối tử loại quinoline

3

- Tổng hợp một số phối tử có chứa vòng quinoline

- Tìm điều kiện tổng hợp một số phức chất của kim loại chuyển tiếp (platinum(II), nguyên tố đất hiếm) với một số phối tử có chứa vòng quinoline

- Nghiên cứu cấu trúc của các phức chất mới tổng hợp được bằng các phương pháp hóa lý

- Thăm dò khả năng kháng tế bào ung thư, kháng vi sinh vật kiểm định và khả năng phát quang của các phức chất mới tổng hợp được

Đóng góp mới của luận án

- Đã tổng hợp được 16 phức chất mới của Pt(II) có chứa arylolefin và dẫn xuất của quinolin gồm 2 dãy [PtCl(Arylolefin-1H)(OquiN)] và [PtCl(Arylolefin)(OquiN)], chưa được mô tả trong các tài liệu

+ Thành phần, cấu trúc của các phức chất được xác định bằng các phương pháp phổ: phổ khối ESI MS, phổ IR, phổ 1H NMR, NOESY Trong đó có 6 phức chất được khẳng định cấu trúc bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

+ Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thư cho thấy 3 trong số 7 phức chất Pt(II) được thử có hoạt tính cao đối với cả 4 dòng tế bào ung thư: ung thư biểu mô, ung thư gan, ung thư vú, ung thư phổi với giá trị IC50 rất thấp từ 1,1 ÷ 4,2 µM, so với cisplatin thì hoạt tính kháng tế bào ung thư của 3 phức chất này cao hơn gấp 4 đến 33 lần Các phức chất này đáng được tiếp tục nghiên cứu để có thể tiến tới ứng dụng chữa bệnh ung thư ở người

- Đã tổng hợp được 16 phức chất của nguyên tố đất hiếm với phối tử QBr, MeQBr chưa được mô tả trong các tài liệu, gồm các dãy phức chất sau:

LnQBr1: [Ln(QBr-3H)(H2O)3]n.mH2O (Ln: Y, La, Pr, Sm, Eu, Tb) LnQBr2: [Ln(QBr-2H)(QBr-1H)(H2O)2].mH2O (Ln: Y, La)

LnMeQBr1: [Ln2(MeQBr-2H)3(H2O)6].nH2O (Ln: Y, La, Pr, Eu, Nd) LnMeQBr2: [Ln(MeQBr-2H)(MeQBr-1H)(H2O)2].mH2O (Ln: Y, La, Eu) + Bằng các phương pháp phổ: EDX, ESI-MS, giản đồ phân tích nhiệt, IR, 1H NMR đã xác định được công thức phân tử, công thức cấu tạo của các phức chất mới tổng hợp được Trong đó có 2 phức chất YQBr1, YMeQBr2 được khẳng định cấu trúc bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

+ Kết quả thử khả năng kháng vi sinh vật kiểm định một số phức chất cho thấy các phức chất LaQBr1, EuQBr1, YMeQBr1, LaMeQBr1, YMeQBr2 đều có khả năng kháng mạnh chủng Lactobacillus fermentum, với chỉ số IC50 thấp từ 0,53 ÷ 3,18 g/ml Các phức chất EuQBr1, YMeQBr1, YMeQBr2 còn có khả năng kháng mạnh chủng Bacillus subtilis, với chỉ số IC50 thấp từ 1,63 ÷ 1,65 g/ml

+ Kết quả nghiên cứu tính chất quang cho thấy dung dịch QBr, MeQBr và phức

chất của chúng ở nồng độ 10 μM có khả năng phát huỳnh quang, cường độ huỳnh quang biến đổi theo pH Trong đó, cường độ huỳnh quang của dung dịch phức chất LaQBr1, YMeQBr1 tăng 6 ÷ 8 lần so với dung dịch phối tử cùng nồng độ Trong môi trường axit dung dịch QBr, MeQBr 10 μM có khả năng cảm biến huỳnh quang với ion Pb2+, ion Y3+, với nồng độ tối thiểu LOD phát hiện ion Pb2+ và Y3+ lần lượt là 5,89 μM và 5,87 μM

5

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN CỦA HỢP CHẤT LOẠI QUINOLINE 1.1.1 Giới thiệu chung về hợp chất loại quinoline

Hoạt tính sinh học nói chung cũng như khả năng kháng tế bào ung thư, kháng kí sinh trùng sốt rét của các dẫn xuất của quinoline đã được kiểm chứng và được ứng dụng làm thuốc chữa bệnh [40, 45, 49, 57, 94] Trước hết phải kể đến quinin, một ankaloit tách từ vỏ cây Cinechona mọc ở Indonesia và Nam Phi Vỏ cây này được dùng để chữa bệnh sốt rét từ thế kỷ XVII Quinin được tách ra dưới dạng nguyên chất vào đầu thế kỷ XIX và được tổng hợp toàn phần vào năm 1944 (bởi R.B.Woodward và V.E Doping) Quinin có tác dụng chữa trị mọi thể sốt rét khác nhau Tiếp sau quinin, người ta đã tìm được nhiều chất chứa nhân quinoline dùng để chữa bệnh sốt rét, có thể đưa ra các chất điển hình là: Quinin (I), Xinkhonin (II), cloroquin (III), plasmoquin (IV), và acriquin (V) [57, 98, 109] (Hình 1.1)

Hình 1.1: Các chất chứa nhân quinoline dùng để chữa bệnh sốt rét

Hợp chất họ quinoline được sử dụng rộng rãi để làm thuốc kháng sinh, thuốc diệt nấm, diệt khuẩn, thuốc nhuộm và thuốc thử hương liệu [101] Chúng cũng được sử dụng như là chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản [28, 73] Dẫn xuất quinoline thường được sử dụng cho quá trình tổng hợp nhiều phức chất có tính chất dược lý đa dạng như: chống viêm, các kháng sinh, ức chế tế bào, tiêu độc, kháng khuẩn và hoạt tính chống sốt rét [10, 24, 30, 61, 79, 81, 97, 104]

Eugenol trong tinh dầu hương nhu có tác dụng diệt nấm, diệt khuẩn, làm giảm đường huyết, giảm cholesterol trong máu, làm giãn mạch máu, ngăn cản sự phát

triển của tế bào ung thư Trong luận án này chúng tôi sử dụng eugenol trong tinh dầu hương nhu là chất đầu để tổng hợp các phối tử dẫn xuất của quinoline có nhiều nhóm thế

Nhóm tổng hợp dị vòng Bộ môn Hóa Hữu cơ đã thực hiện thành công phản ứng nitro hóa axit eugenoxiaxetic và đã tiến hành phản ứng khử nhóm nitro của hợp chất này bằng Na2S2O4 Kết quả đã thu được dẫn xuất mới của quinoline là 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxyquinolin-1-ium-3-sulfonate [Q] [5] Quá trình phản ứng xảy ra qua nhiều giai đoạn, có thể tóm tắt quá trình phản ứng qua sơ đồ dưới đây (Hình 1.2):

Hình 1.2: Sơ đồ tổng hợp Q từ eugenol

Từ Q có thể thực hiện phản ứng brom hóa, metyl hóa ở vị trí N, phân cắt nhóm OCH2COOH… để tạo ra các hợp chất mới [5] Các dẫn xuất quinoline được gắn thêm các nhóm thế OH, SO3,… có khả năng tăng độ tan trong nước, thay đổi hệ electron π dẫn đến tính chất quang thay đổi Các dẫn xuất quinoline tổng hợp được có nhiều trung tâm tạo phức, có thể liên kết với nguyên tử kim loại trung tâm qua nguyên tử O của nhóm OH phenol, nguyên tử O của nhóm COOH hay nguyên tử O của nhóm OCH2 Việc nghiên cứu tổng hợp được dãy phức chất của nguyên tố kim

loại chuyển tiếp với các phối tử nói trên có ý nghĩa khoa học và thực tiễn 1.1.2 Tính chất quang của hợp chất loại quinoline

Bên cạnh hoạt tính sinh học, tính chất quang của các hợp chất loại quinoline cũng đã được các nhà khoa học chú ý [25, 85, 86, 115] Các dẫn xuất của quinoline

có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích, một số dẫn xuất dạng N-ankylquinoline

có khả năng phát huỳnh quang với hiệu suất cao Những hợp chất này còn có độ ổn định nhiệt và quang hoá cao Chúng có nhiều ứng dụng như thăm dò, đánh dấu và cảm biến trong nghiên cứu hóa sinh và công nghệ sinh học Đặc biệt, các muối dạng 1-metylquinoline hiện đang được tập trung nghiên cứu chuyển hóa thành những hợp chất có cấu trúc tương tự với chất màu loại hemicyanine để tạo nhóm phát huỳnh quang gắn được vào các phân tử AND hoặc protein [27, 44]

7

Gần đây việc nghiên cứu chế tạo các sensor huỳnh quang từ các hợp chất hữu cơ ngày càng được chú ý do chúng có khả năng phát hiện ion kim loại [120] hay cảm biến pH huỳnh quang với độ nhạy cao, ít tốn kém [92] Sensor huỳnh quang đầu tiên được tác giả Czamik đưa ra vào năm 1992, dùng để phát hiện ion Cu2+

dựa trên phản ứng mở vòng dẫn xuất rhodamine-B [29] Các sensor huỳnh quang thường được thiết kế dựa trên các chất hữu cơ như: dẫn xuất của rhodamine, dansyl, fluorescein, quinoline… Trong số các hợp chất hữu cơ có khả năng phát quang, các dẫn xuất của quinoline đã được quan tâm và sử dụng nhiều vì có hệ số hấp thụ cao, phát xạ huỳnh quang trong vùng khả kiến Các nghiên cứu tập trung thiết kế, tổng hợp các hợp chất hữu cơ có các nhóm thế trên vòng quinoline nhằm các mục đích như làm tăng hiệu suất phát quang, tăng khả năng phát hiện chọn lọc với các cation kim loại hoặc phát hiện anion hoặc làm cảm biến pH huỳnh quang…

Đã có nhiều công trình công bố về việc sử dụng dẫn xuất quinoline làm cảm biến huỳnh quang phát hiện ion kim loại, đặc biệt là phát hiện các ion kim loại có vai trò quan trọng đối với cơ thể sống như các ion như ion Pb2+, Hg2+ khi tích lũy trong cơ thể người có thể gây ngộ độc hoặc ion Cu2+, Zn2+ gây ra nhiều bệnh như bệnh Menkes, bệnh Wilson, bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson,…

Trong nghiên cứu [117] tác giả đã gắn nhóm N, N′-dimethyl ethylene amine vào vòng quinoline với mục đích nhóm thế này sẽ làm tăng khả năng hoà tan trong nước của các dẫn xuất quinoline đồng thời có thể liên kết với các ion kim loại, làm thay đổi cường độ huỳnh quang Kết quả nghiên cứu cho thấy chemosensor 3-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-N-(quinoline-8-yl)propanamide có khả năng phát hiện ion Zn2+ dưới bước sóng kích thích 370 nm, trong dung môi MeCN/bis-tris buffer (3:7, v:v) (Hình 1.3) Sự phát quang này không bị ảnh hưởng khi có mặt các ion kim loại khác và cường độ phát xạ tại 523 nm của dung dịch gồm hợp chất (1) và Zn2+ mạnh ổn định trong khoảng pH = 7 ÷ 12 Nồng độ giới hạn phát hiện ion Zn2+

là 7,1 μM

8

Hình 1.3: Phổ huỳnh quang của hợp chất (1) khi tương tác với các ion kim loại

Nghiên cứu tương tác của hợp chất (1) với Zn(II) bằng các phương pháp phổ UV-Vis, ESI-MS, 1H NMR và phương pháp tính toán lý thuyết, tác giả cho rằng đã có sự tạo phức giữa ion Zn2+ với hợp chất (1) theo tỉ lệ 1: 1 Cơ chế làm tăng khả năng phát quang và cấu trúc của phức chất được đề nghị như sau (Hình 1.4):

solution to 2.38 mL sample solutions After well mixed, thesolutions were allowed to stand at 25°C for 2 min before thetest.

Theoretical Calculation M ethods

A l l DFT/TDDFT cal cul ati ons based on the hybri dexchange-correlation functional B3LYP [49,50] werecarried out using Gaussian 03 program [51] The 6-31G* * basis set [52,53] was used for the main groupelements, whereas the Lanl2DZ effective core potential(ECP) [54,55] was employed for Zn In vibrational

frequency calculations, there was no imaginary cy for the optimized geometries of 1 and 1-Zn2+, sug-gesting that these geometries represented local minima.For all calculations, the solvent effect of water wasconsidered by using the Cossi and Barone’s CPCM(conductor-like polarizable continuum model) [56,57].To investigate the electronic properties of singlet excitedstates, time-dependent DFT (TDDFT) was performed inthe ground state geometries of 1 and 1-Zn2+ Thirtylowest singlet states were calculated and analyzed TheGaussSum 2.1 [58] was used to calculate the contribu-tions of molecular orbital in electronic transitions.

frequen-Fig 7 1H NMR titration of 1 with Zn(NO3)26H2O

Scheme 2 Fluorescenceenhancement mechanism andproposed structure of 1-Zn2+complex

Hình 1.4: Cơ chế làm tăng khả năng phát quang và cấu trúc phức chất tạo ra từ ion Zn2+ và hợp chất (1)

Một công bố khác cho thấy hợp chất bazơ Schiff binaphthol-quinoline (L1)

có khả năng cảm biến huỳnh quang chọn lọc với ion Zn2+ [71] Kết quả nghiên cứu

phổ huỳnh quang của dung dịch L1 khi tương tác với một số ion kim loại cho thấy

khi có mặt ion Zn2+ thì cường độ huỳnh quang tăng mạnh, còn khi có mặt các ion kim loại khác thì dung dịch gần như không phát quang (Hình 1.5)

H NMR và MS tác giả cho rằng trong dung dịch đã có sự tạo phức giữa phối tử 6QOD và Hg2+ và Fe3+ theo tỉ lệ mol 1: 1 (Hình 1.6)

Hình 1.6: Phổ HRMS của phức 6QOD + Hg2+ (1: 1) trong H2O.

Một số dẫn xuất khác của quinoline như hợp chất hợp chất

quinoline-8-yl-7-(diethylamino)-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (hợp chất 3) là dẫn xuất của

quinoline và coumarin có thể tăng cường độ huỳnh quang khi tương tác với Cu2+gấp 13 lần so với kim loại khác và có thể phát hiện Cu2+vởi LOD rất thấp là 1,16μM [119] (Hình 1.7); các đồng đẳng dựa trên hệ liên hợp rhodamine-quinoline (kí hiệu là RHQs) có thể phát hiện chọn lọc ion Pb2+ với độ nhạy cao từ 17,4 nM đến 3 µM [77] (Hình 1.8)

Bên cạnh được sử dụng để phát hiện ion kim loại, một số dẫn xuất quinoline còn được sử dụng làm cảm biến pH huỳnh quang Trong các cơ thể sống cũng như trong nhiều lĩnh vực khác, pH đóng một vai trò quan trọng Trong cơ thể sống, các quá trình sinh hóa liên quan đến quá trình proton hóa, khử hóa Việc thay đổi pH dẫn đến sự thay đổi của các enzim và là dấu hiệu ban đầu của bệnh lý Do đó việc nghiên cứu tạo ra được các sensor huỳnh quang giúp phát hiện nhanh sự thay đổi pH thu hút được sự quan tâm của các nhà khoa học Cảm biến pH huỳnh quang được chế tạo dựa trên các các chất có khả năng biến đổi cường độ, bước sóng phát huỳnh quang thuận nghịch theo pH

11

Năm 2015, Shibashis Halder và nhóm nghiên cứu [99] đã tổng hợp, nghiên cứu khả năng cảm biến pH huỳnh quang của 1,4-bis-(quinoline-6-yliminomethyl)benzene (BQB) (Hình 1.9) Chất này được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ Schiff-base giữa terephthaldehyde và 6-aminoquinoline (tỉ lệ 1:2) BQB là hợp chất cảm biến pH huỳnh quang và chuyển đổi thành dạng proton PBQB trong môi trường axit

Hình 1.9: Sơ đồ tổng hợp BQB

Kết quả nghiên cứu cường độ huỳnh quang của BQB trong khoảng pH từ 2 ÷ 11 được trình bày ở hình 1.5 Trong môi trường axit pH = 2, khi kích thích ở 380 nm, PBQB phát huỳnh quang ở 550 nm cường độ phát xạ tăng dần khi pH tăng và bước sóng phát xạ chuyển dịch về 453nm Tác giả cho rằng hai đỉnh phát xạ tại 550 nm và 453 nm tương ứng là do các dạng tồn tại của PBQB và BQB (Hình 1.10), trong môi trường axit, nguyên tử N trong vòng quinoline bị proton hoá Bên cạnh đó ta cũng thấy tỉ lệ cường độ huỳnh quang BQB và PBQB (I453/I550) có mối quan hệ tuyến tính với giá trị pH trong khoảng 5 ÷ 7,5

Hình 1.10: Phổ huỳnh quang theo pH của BQB

Một dẫn xuất của quinoline là 5-(quinoline-8-yliminol) pentanal (QYP) được sử dụng làm cảm biến pH, trong khoảng pH = 4 ÷ 8 [93] Hợp chất QYP này nhạy với sự thay đổi pH trong dung dịch, màu của dung dịch chuyển từ màu cam

sang không màu khi tăng giá trị pH, biến đổi màu tương ứng có thể được phân biệt dễ dàng bằng mắt thường (Hình 1.11)

6700 FT-IR spectrometer was used to record IR spectra A BrukerAvance 400 MHz spectrometer was used to measure protonnuclear magnetic resonance (1H NMR) spectra UV/visible (UV/vis) adsorption spectra were performed on a Lambda 750 UV/visspectrophotometer at room temperature Photographs weretaken with a Panasonic DMC-FX35 digital camera.

Preparation of aminoquinoline derivative yliminol) pentanal, QYP)

(5-(quinolin-8-QYP compound was prepared by the reaction between quinoline and an excessive amount of glutaraldehyde at ambienttemperature (Fig 1) Brie y, aminoquinoline (0.864 g, 0.01 mol)was dissolved in 80 mL of absolute ethanol An excess amount ofglutaraldehyde (25%, 10 mL) was added, and the mixture wasstirred for 24 h at room temperature A green precipitate emergedand was subsequently ltered; the ltrate solution was extractedthree times with dichloromethaneand deionized water to removethe residual glutaraldehyde and then the organic solution wasdried over anhydrous magnesium sulfate A er the organicsolution was concentrated under reduced pressure, the crudeproduct was puri ed by column chromatography with gradientelution using ethyl acetate–petroleum ether to afford a pureproduct as a brown-yellow solid Yield: 60% MS(ESI): m/z: 486.7[2M + Cl ] C14H14N2O (487.2): calcd C 74.31, H 6.24, N 12.38%;found C 74.52, H 6.04, N 12.15% IR/cm 1: 3056.1 cm 1, 2928.8cm 1, 2850.4 cm 1, 2823.6 cm 1, 2720.2 cm 1, 1726.1 cm 1,1660 cm 1, 1596.7 cm 1, 1576.3 cm 1, 1520.5 cm 1, 1445.9cm 1, 1377.5 cm 1, 1336.3 cm 1, 898.3 cm 1, 862.5 cm 1, 821.8cm 1, 793.9 cm 1, 696.3 cm 1.1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.75(t, 1H, CHO), 8.72 (dd, 1H, J¼ 8.22 Hz, CH), 8.06 (dd, 1H, J¼ 8.24Hz, CH), 7.33–7.41 (m, 2H, CH), 7.15 (d, 1H, CH), 7.06 (d, 1H,CH), 5.51 (td, 1H, J¼ 9.06 Hz, CH), 2.00–2.09 (m, 2H, CH2), 1.76–1.85 (m, 2H, CH2), 1.25–1.32 (m, 2H, CH2).

amino-UV/vis spectra measurements

All experiments were carried out at ambient temperature unlessotherwise mentioned Since the QYP compound was soluble inaqueous media, UV/vis spectra were obtained in the aqueous solu-tion Quartz cuvettes with a 1 cm path length and 300 mL volumewere used for all measurements All measurements were repeatedthree times, and standard deviation was calculated as error analysis.

Results and discussion

Spectroscopic properties of QYP

The dependence of the extinction coefficient (3) for the QYPcompound on solvent composition was investigated Ethanol

and deionized water were used as solvents, and the results areshown in Fig 2 An absorption maximum was observed ataround 380 nm in ethanol with an 3 of 6.47104M 1cm 1(curve a in Fig 2), which can be assigned to the transition tointermolecular charge-transfer state from the ground state.While the absorption maximum shi ed to around 465 nm indeionized water with an 3 of 3.54104M 1cm 1(curve b inFig 2) These results indicate that the QYP compound allowed astrong solvatochromism due to solute–solvent interaction.21,22

Because aqueous solutions are common mediums in variouselds, deionized water was selected as the solvent for the laterexperiments.

Effect of QYP compound concentration

Since the concentration of the QYP compound is an importantfactor for the pH sensing system, the effect of the QYPcompound concentration on UV/vis absorption intensity wasalso explored (shown in Fig 3) The UV/vis absorption intensityincreased sharply upon the extension of the QYP compoundconcentration rst and then it reached a plateau above 50 mM.Therefore, a QYP compound concentration of 50 mM was usedfor further experiments.

pH response based on the QYP compound

The variation of the UV/vis absorption intensity at 465 nm indifferent mediums was tested rst The results are summarized

Fig 1Synthesis of QYP compound.

Fig 2UV/vis spectra of QYP compound (10.0 mM) in ethanol anddeionized water.

Fig 3Effect of QYP compound concentration on UV/vis absorptionintensity of the sensing system pH value of solution was 4.0.

This journal is© The Royal Society of Chemistry 2014Anal Methods, 2014, 6, 5016–5019 |5017

View Article Online

Hình 1.11: Hợp chất QYP và sự biến đổi màu theo pH

Ở trong nước, việc nghiên cứu chế tạo các cảm biến huỳnh quang trên cơ sở các hợp chất hữu cơ bước đầu đã được chú ý Tác giả [13] đã tổng hợp được phối tử N, N-

dimethylaminocinnamaldehyde-aminothiourea (DA) (Hình 1.12), DA có thể sử dụng

như một chemosensor huỳnh quang kiểu “bật - tắt” huỳnh quang để phát hiện đồng thời các ion kim loại Hg2+, Cu2+ và Ag+ trong sự hiện diện của các ion kim loại cạnh tranh, bao gồm Na+, K+, Pb2+, Cd2+, Co2+, Ca2+, Ba2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Ni2+, Al3+ và Cr3+; giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng Hg2+, Cu2+ và Ag+ tương ứng là 2,8 và 9,5 ppb; 0,8 và 2,7 ppb; 1,0 và 3,4 ppb; khoảng pH làm việc rộng, từ 5 đến 9

Hình 1.12: Công thức cấu tạo của phối tử DA

Qua tổng quan tài liệu cho thấy nhiều hợp chất loại quinoline đã được nghiên cứu làm cảm biến pH huỳnh quang, phát hiện ion kim loại Tuy nhiên các hợp chất này vẫn còn một số hạn chế về vùng pH bật – tắt và các hợp chất phát quang trong dung môi nước còn ít được đề cập Vì vậy việc nghiên cứu tìm ra các dẫn xuất quinoline tan được trong dung môi nước và hoạt động bật - tắt ở các dải pH khác nhau, phát hiện ion kim loại vẫn đang được tiếp tục

13

1.2 PHỨC CHẤT Pt(II) CHỨA PHỐI TỬ LOẠI QUINOLINE 1.2.1 Hoạt tính sinh học của phức chất Pt(II) chứa phối tử loại quinoline

Trong nhiều năm gần đây, sự ô nhiễm môi trường, thực phẩm cùng với chế

độ ăn uống, sinh hoạt thiếu khoa học là những nguyên nhân dẫn đến số ca mắc ung thư gia tăng nhanh chóng cả về số ca và số loại ung thư Bệnh ung thư bị gây ra do sự thay đổi ADN dẫn đến sự sinh sản tế bào vô tổ chức mà cơ thể không kiểm soát được Đây là hậu quả của quá trình đột biến gen bởi các yếu tố lý, hóa gây ung thư Hiện nay, ung thư thuộc nhóm bệnh gây tử vong hàng đầu tạo ra gánh nặng kinh tế xã hội trên toàn cầu Năm 2018, ở Việt Nam có 165.000 ca mới mắc ung thư, mỗi năm có khoảng 115.000 người chết vì ung thư, tương ứng với 315 người/ngày

Trên thế giới phức chất của Pt(II) được quan tâm nghiên cứu bởi sự đa dạng về cấu trúc và những ứng dụng quan trọng của chúng trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ, trong y học, đặc biệt là khả năng kháng tế bào ung thư [1, 23, 50, 66, 105] Cho đến nay, đã có ba thế hệ thuốc chữa ung thư có chứa phức chất Pt(II) được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới đó là CisPlatin, Oxaliplatin, Cacboplatin Một số quốc gia như Hàn Quốc, Trung Quốc… còn sử dụng thế hệ thuốc platinum thứ tư là nedaplatin, lobaplatin và heptaplatin (Hình 1.13) Mặc dù đã được giới thiệu ra thị trường gần 40 năm trước, các phức platinum vẫn nằm trong số các thuốc chữa ung

thư được sử dụng rộng rãi nhất Trong cơ sở dữ liệu thuốc chăm sóc cứu thương của

Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ, các phức platinum dùng để chữa ung thư giữ một hạng mục quan trọng [106]

Hình 1.13: Các thế hệ thuốc platinum điều trị ung thư

Cơ chế chữa bệnh ung thư của các phức chất platinum đã được quan tâm nghiên cứu từ nhiều thập kỷ qua Các loại thuốc chữa ung thư chứa phức chất Pt(II) có cơ chế hoạt động gần giống với cisplatin [118], nhiều thí nghiệm và thử nghiệm được thực hiện bởi các nhà hóa học, nhà sinh học và bác sĩ đã tạo ra một khung mà theo đó có thể giải thích dữ liệu thu được từ các hợp chất tương tự cisplatinum Khi thâm nhập vào tế bào ung thư một hoặc hai phối tử trong phức chất sẽ tách ra khỏi phức chất để Pt(II) liên kết chặt chẽ với N của bazơ nuceotid trong ADN làm biến dạng chuỗi xoắn của nó do đó ngăn cản sự sao chép ADN [54,101] Cơ chế hoạt động tổng quát bao gồm bốn bước chính (Hình 1.14): (i) hấp thụ vào tế bào, (ii) hoạt hóa, (iii) liên kết DNA và (iv) tiêu diệt tế bào ung thư Với đặc điểm là kích thước nhỏ, có cấu trúc phẳng là ưu điểm của các loại thuốc này trong việc tấn công và tiêu diệt tế bào ung thư [106]

15

Hình 1.14: Cơ chế tiêu diệt ung thư của các phức chất platinum

Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum(II)) là thuốc chữa trị ung thư thuộc

loại phức chất vô cơ đầu tiên ra đời và được sử dụng rộng khắp các nước cho đến ngày nay Sau cisplatin, các hãng dược phẩm đưa ra tới gần 30 phức chất của platinum có thể dùng làm thuốc chữa trị ung thư Các chất đó được gọi chung là các thuốc chữa trị ung thư trên cơ sở platinum (platinum-based drug), gọi tắt là thuốc

platinum (platinum drug) Kể từ khi đưa cisplatin vào chế độ điều trị của bệnh nhân

ung thư tinh hoàn, tỉ lệ chữa khỏi bệnh này đã vượt quá 95%

Cacboplatin (cis-diammine(cyclobutane-1,1-dicacboxilate-O,O')platinumum (II)) [88] và oxaliplatinum ([(1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine](etanedioato-

O,O')platinum(II)) [52] được sử dụng rộng rãi, chúng thuộc thế hệ thuốc platinum

thứ hai, chúng có hoạt tính tương tự cisplatin nhưng ít tác dụng phụ hơn Mức độ phù hợp lâm sàng của các thuốc này được nhấn mạnh thêm bởi thực tế là carboplatinum được liệt kê trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y

tế Thế giới

Thuốc platinum thế hệ thứ ba có hoạt tính kháng tế bào ung thư như cisplatin, ít tác dụng phụ hơn và khắc phục được hiện tượng kháng thuốc Cấu trúc của các chất loại này rất đa dạng, chẳng hạn một hoặc cả hai nhóm amino có thể được thay bằng N

dị vòng như ở (1) và (3), không cần 2 mà chỉ cần 1 phối tử dễ ra đi như ở (2) và (3), lại có cả loại phức chất cơ kim như (3), chúng được gọi chung là loại thuốc platinum

không kinh điển Ngoài hoạt tính kìm hãm tế bào ung thư giống như cisplatin các phức chất này còn có tác dụng kìm hãm đối với cả loại tế bào kháng cisplatin [64, 87]

Hình 1.15: Một số thuốc platin thế hệ thứ 3

Thế hệ thuốc chữa ung thư thứ tư gồm nedaplatin, heptaplatin và lobaplatin Nedaplatin chủ yếu được sử dụng để điều trị ung thư đầu, cổ, thực quản, ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào không đặc biệt Các thử nghiệm lâm sàng khám phá việc sử dụng nedaplatin mở rộng đang được tiến hành Heptaplatin được phát triển bởi Trung tâm nghiên cứu công nghiệp Sulkyong tại Hàn Quốc với tên SKI 2053R Heptaplatin đã được tham gia các thử nghiệm lâm sàng vào những năm 1990 và được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hàn Quốc chấp nhận vào năm 1999 Heptaplatinum hiện được bán trên thị trường dưới tên SulPla để điều trị ung thư dạ dày Lobaplatin được thử nghiệm lâm sàng ở Châu Âu, Hoa Kỳ, Úc, Brazil và Nam Phi để kiểm tra với một loạt các bệnh ung thư và được Cơ sở dữ liệu quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Trung Quốc phê duyệt để điều trị ung thư bạch cầu dòng tủy mãn tính, ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư vú di căn năm 2010 [106]

Các thế hệ thuốc chữa bệnh ung thư là phức chất của platinum như cisplatin, carboplatin, và oxaliplatin chiếm ưu thế trong điều trị ung thư, tuy nhiên một số thuốc chữa ung thư hiện nay bị kháng thuốc, nhờn thuốc, xuất hiện tác dụng phụ gây tổn thương thận, suy gan, rụng tóc, Vì vậy, việc tổng hợp các phức chất Pt(II) mới vẫn đang được tiếp tục Đã có rất nhiều phức chất Pt(II) được công bố, tuy nhiên số phức chất Pt(II) được đưa vào làm dược phẩm là không nhiều Trong những năm gần đây người ta nghiên cứu tìm kiếm các vật liệu nano làm chất mang thuốc Pt(II) Các hạt nano được thiết kế để cung cấp Pt(II), Pt(IV) vào các phức chất, bao gồm các ống nano cacbon, hạt nano cacbon, hạt nano vàng, chấm lượng

17

tử, hạt nano đảo ngược và micelle polime Các cấu trúc nano bổ sulg, bao gồm các cấu trúc tự lắp ráp siêu phân tử, protein, peptide, khung hữu cơ kim loại và polyme phối trí đã được thử nghiệm Các nghiên cứu đã cho thấy khả năng kháng tế bào ung thư tốt của thế hệ thuốc chữa bệnh ung thư mới [106] Ở Việt Nam đã có nhóm tác giả nghiên cứu đưa các loại thuốc chữa ung thư lên hạt nano Fe3O4 và bước đầu đã cho thấy kết quả khả quan Hệ thuốc này cũng có khả năng ức chế tế bào ung thư, đồng thời làm giảm độc tính của thuốc [15]

1.2.2 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất phức chất Pt(II) chứa phối tử loại quinoline

Phức chất Pt(II) từ lâu đã có vai trò to lớn không những về mặt lý thuyết mà

còn cả những ứng dụng thực tiễn, nhất là trong y học và trong công nghiệp tổng hợp hữu cơ Vì vậy đã có nhiều công trình nghiên cứu quá trình tổng hợp và tính chất phức chất Pt(II), trong số đó có số lượng không nhỏ các phức chất Pt(II) chứa phối tử quinoline

Nhằm tìm kiếm các phức chất cis Pt(II) có khả năng kháng tế bào ung thư, tác giả [22] đã tổng hợp dãy phức chất cis diamin hỗn tạp Pt(II) cis-[Pt(Am1)(Am2)X2] (với Am1là piperidin, morpholin; Am2 là amin thơm; X là Cl) Kết quả thử hoạt tính đối với 2 dòng tế bào Hep-G2 và RD cho thấy phức chất [Pt(Mor)(8-OC9H6N)Cl] và [Pt(Pip)(C9H7N)Cl2] có chứa phối tử quinoline hoặc 8-hidroxyquinoline có hoạt tính tốt, giá trị IC50 từ 0,1 đến 5 µg/ml

Năm 2013, nhóm nghiên cứu của William M Mostwainyana đã nghiên cứu tương tác giữa K2[PtCl4] và các dẫn xuất của imino-quinoline và thu được các phức chất trung hòa của Pt(II) (Hình 1.16) Kết quả thử độc tế bào trên dòng ung thư vú (MCF-7) và ung thư ruột (HT-29) cho thấy các phức chất có hoạt tính sinh học cao hơn phối tử tự do, và có giá trị IC50 từ 40 đến 60 µM, thấp hơn so với cisplatinum [80]

Hình 1.16: Sơ đồ tổng hợp và cấu tạo các phức chất trung hòa của Pt(II)

Năm 2009, nhóm tác giả Nevenka Gligorijevic đã tổng hợp và xác định thành phần, cấu trúc phức chất của Pt(II) với một dẫn xuất mới của quinoline là 2-quinolinecarboxaldehyde selenosemicarbazone Kết quả cho thấy phức chất này có cấu trúc vuông phẳng (Hình 1.17) và có khả năng kháng tế bào ung thƣ Hela với chỉ số IC50 là 19,35 ± 0,12 (μM/ml) [83]

Hình 1.17: Phức chất của Pt(II) với quinolineecarboxaldehyde selenosemicarbazone

Cũng nghiên cứu phức chất của Pt(II) với dẫn xuất của quinoline, trong một

công trình khác [68] tác giả đã tổng hợp và xác định đƣợc cấu trúc của

cis-(diiotbisquinoline-kN) platium (II) C18H14I2N2Pt Trong phức chất này, platinum có số phối trí 4, nguyên tử Pt liên kết với phối tử qua 2 nguyên tử N của dị vòng (Hình 1.18) Phức chất này không có hoạt tính kháng tế bào ung thƣ

19

Hình 1.18 Cấu trúc của cis-(diiotbisquinoline-kN) platium(II)

Ngoài tính chất đặc trƣng là khả năng kháng tế bào ung thƣ, phức chất của Pt(II) với dẫn xuất quinoline còn có khả năng phát quang Nhóm tác giả [121] đã tổng hợp, xác định thành phần, cấu tạo và nghiên cứu tính chất quang phức chất của Pt(II) với dẫn xuất của 8-hidroxyquinoline, kết quả cho thấy các phức chất a – e đều có khả năng phát xạ huỳnh quang màu đỏ, trong đó phức chất c có khả năng phát quang mạnh hơn Hình 1.19 là sơ đồ tổng hợp và cấu tạo các phức chất a –e

Hình 1.19: Sơ đồ tổng hợp và cấu tạo phức chất của Pt(II) với dẫn xuất của 8-hidroxi quinoline

Bên cạnh phức chất của Pt(II), phức chất của Pt(IV) với các phối tử là dẫn xuất

quinoline cũng đã đƣợc một số tác giả quan tâm nghiên cứu Năm 1997, tác giả [84] đã

tổng hợp thành công các phức chất nhƣ: trans-[PtCl2(OH)2(NH3)L];

trans-[PtCl4(NH3)L] với L = quinoline hoặc isoquinoline; trans-

[PtCl2(OOCCH3)2(NH3)(quin)]; trans-[PtCl4(NH3)(thiazole)], các phức chất này có hoạt tính sinh học cao, có thể dùng để chữa bệnh ung thư bạch cầu L-1210, với chỉ số IC50 = 20 ÷ 40 μM

Qua việc tổng quan tình hình tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc phức chất của platinum(II) với dẫn xuất quinoline cho thấy phối tử họ quinoline đang được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu, bởi sự tạo phức đa dạng, phong phú cũng như những ứng dụng quan trọng của chúng về mặt cấu trúc và ý nghĩa thực tiễn trong lĩnh vực y học

Gần đây, nhóm nghiên cứu phức chất trường Đại học Sư phạm Hà Nội đang nghiên cứu, tổng hợp dãy các phức chất Pt(II) có chứa arylolefin thiên nhiên (methyl eugenol, axit eugenoxyacetic, ankyl eugenoxyacetate, safrol) [2,3,4,8,11,12,33,34,37,38,39,47,48] và amin dị vòng Khi cho K[PtCl3(arylolefin)] tác dụng với amin thì sản phẩm thu được là [PtCl2(Arylolefin)(Amin)] với N ở vị trí

trans so với nhánh allyl, còn khi cho [PtCl(arylolefin-1H)]2 tác dụng với amin thì sản

phẩm thu được [PtCl(Arylolefin-1H)(Amin)] với N ở vị trí cis so với nhánh allyl

Ví dụ, khi cho K[PtCl3(arylolefin)] tác dụng với amin (Am) (Hình 1.20) [4] sản

phẩm thu được là các phức chất có cấu hình trans

Hình 1.20: Sản phẩm trans thu được khi cho K[PtCl3(arylolefin)] tác dụng với amin (Am)

Điều này hoàn toàn phù hợp với quy luật ảnh hưởng trans theo dãy sau:

CO ≈ CN- ≈ C2H4 > CH3 > C6H5- > Br- > Cl- > Py > RNH2 > NH3 > H2O Nhóm CH2=CH của nhánh allyl có ảnh hưởng trans vào loại mạnh nhất

tương tự như CH2= CH2 nên làm cho Cl ở vị trí trans bị thế dễ nhất

Còn khi cho [Pt2Cl2(Aryolefin-1H)2] tác dụng với amin khó có thể vận dụng quy

luật ảnh hưởng trans để dự đoán cấu hình của sản phẩm, bởi vì mỗi nguyên tử clo cầu nối vừa ở vị trí trans so với nhóm CH2=CH của phối tử aryolefin này vừa ở vị trí cis so

21

với nhóm CH2=CH của phối tử Aryolefin khác do đó không thể đoán trước phức chất

trans hoặc cis (so với nhóm CH2=CH) là sản phẩm chính (Hình 1.21):

Hình 1.21: Sản phẩm thu được khi cho [Pt2Cl2(Aryolefin-1H)2] tác dụng với amin (Am)

Thực tế sản phẩm thu được hầu hết là các phức chất có cấu hình cis, tức là hình như trái với quy luật ảnh hưởng trans Tuy nhiên, kết quả này không mâu thuẫn với quy luật ảnh hưởng trans vì ở [Pt2Cl2(aryolefin -1H)2] (phản ứng 2), cả 2 nguyên tử clo

đều chịu ảnh hưởng trans như nhau Sản phẩm cấu hình cis chiếm ưu thế là do phân tử amin khi thế vào vị trí cis so với nhóm CH2=CH (kích thước nhỏ) thì thuận lợi hơn khi

thế vào vị trí cis so với vòng benzodioxol (kích thước lớn hơn nhiều) Nói cách khác

hướng của phản ứng 2 chịu sự chi phối của hiệu ứng không gian

Khi cho các amin hai càng như 8-hidroxyquinoline, axit quinaldic tương tác với cả phức chất K[PtCl3(arylolefin)] và [PtCl(arylolefin-1H)]2 [4,36] thu được sản phẩm ở đó amin phối trí khép vòng với Pt(II), các amin thể hiện dung lượng phối trí hai Ví dụ: Khi cho K[PtCl3(Saf)] và [Pt2Cl2(Saf-1H)2] tác dụng với 8-hidroxyquinoline đã thu được sản phẩm tương ứng có cấu trúc như sau (Hình 1.22)

Hình 1.22: Sản phẩm thu được khi cho K[PtCl3(Saf)] và [Pt2Cl2(Saf-1H)2] tác dụng với 8-hidroxyquinoline

Khi cho K[PtCl3(Saf)] tương tác với 8-hidroxyquinoline thì trong sản phẩm thu

được nguyên tử N ở vị trí trans so với nhóm allyl Còn sản phẩm tạo thành khi cho

[Pt2Cl2(Saf-1H)2] tương tác với 8-hidroxyquinoline thì nguyên tử N ở vị trí cis so

với nhóm allyl

Một số phức chất có chứa Arylolefin và quinoline đã được thử hoạt tính kháng tế bào ung thư ở người như: ung thư biểu mô (KB), ung thư gan (Hep-G2), ung thư vú (MCF7), ung thư phổi (Lu) Kết quả thử hoạt tính sinh học (Bảng 1.1) cho thấy phức chất có chứa arylolefin và dẫn xuất 8-hidroxyquinoline có hoạt tính kháng tế bào

Trong đó: Q: quinoline; 8-OQ: 8-hidroxyquinoline

Cl-HOQ: 5,7-dichloro-8-hydroxyquinoline, O2N-HOQ: 5-nitro-8-hidroxyquinoline Bảng 1.1 cho thấy, phức chất Pt(II) chứa arylolefin và dẫn xuất của quinoline, đặc biệt là 8-OQ có hoạt tính kháng tế bào ung thư cao với giá trị IC50 thấp (<1μg/ml) Vì vậy, trong luận án này, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu, tổng hợp phức chất Pt(II) chứa arylolefin với một số dẫn xuất khác của 8-hidroxyquinoline như 2-methyl-8-hydroxyquinoline (Me-HOQ), 5,7-dichloro-8-hydroxyquinoline (Cl -HOQ),

5,7-dichloro-8-hydroxy-2-methylquinoline (MC-HOQ), quinoline-2,8-diol (HO-QOH), 2-formyl-8-hydroxyquinoline (QCHO) nhằm tìm ra các phức chất mới có hoạt tính

23

kháng tế bào ung thư Đồng thời chúng tôi cũng nghiên cứu tương tác của phức chất Pt(II) chứa arylolefin với một dẫn xuất loại sulfoquinoline là 6,7-dihydroxy-1-methylquinolin-1-ium-3-sulfonate (QOH), phối tử này được tổng hợp từ eugenol trong

tinh dầu hương nhu

1.3 PHỨC CHẤT CỦA NGUYÊN TỐ ĐẤT HIẾM CHỨA PHỐI TỬ LOẠI QUINOLINE

1.3.1 Đặc điểm chung của các nguyên tố đất hiếm

Các nguyên tố đất hiếm (thường được viết tắt là Ln) bao gồm Sc, Y, La và các nguyên tố họ lanthanide Họ lanthanide (Ln) gồm 14 nguyên tố 4f có số thứ tự từ 58 đến 71 trong bảng tuần hoàn Mendeleep: xeri ( ), praseodim ( ), neodim ( ), prometi ( ), samari ( ), europi ( ), gadolini ( ), tecbi ( ), dysprozi ( ), honmi ( ), ecbi ( ), tuli ( ), ytecbi ( ) và lutexi ( ) Mười bốn nguyên tố này có tính chất hóa học rất giống nhau Tuy không phải là nguyên tố họ f, nhưng 57La rất giống các nguyên tố 4f về phương diện hóa học nên nó thường được ghép với 14 nguyên tố f thành họ các nguyên tố lanthanide Nếu xét một cách rộng hơn thì các nguyên tố lanthanide có tính chất hóa học rất giống với 2 nguyên tố còn lại của nhóm 3 là Sc và Y, do đó các nguyên tố lanthanide hợp với Sc và Y thành nhóm các nguyên tố đất hiếm (NTĐH) Các nguyên tố đất hiếm thuộc nhóm

IIIB và chu kỳ 6 của bảng tuần hoàn các nguyên tố hoá học [20]

Dựa vào đặc điểm sắp xếp electron trên phân lớp 4f mà các lanthanide được chia thành hai phân nhóm:

Phân nhóm nhẹ (phân nhóm xeri) gồm 7 nguyên tố, từ Ce  Gd:

Bán kính ion Ln3+ (Ao) 1,18 1,16 1,15 - 1,13 1,13 1,11 Phân nhóm nặng (phân nhóm tecbi) gồm 7 nguyên tố, từ Tb  Lu:

Cấu hình e 4f9 4f10 4f11 4f12 4f13 4f14 4f145d1Bán kính ion Ln3+ (Ao) 1,09 1,07 1,05 1,04 1,04 1,00 0,99