Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.

Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.

Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài nghiên cứu

Từ phức chất mono K[PtCl3( i PrEugH)] đã tổng hợp được phức chất khép vòng hai nhân mới của Pt(II) chứa isoproyl eugenoxyacetate ( i PrEugH) có công thức [Pt(μ-Cl)( i PrEug)]2 (2), đây là chất chìa khóa mở ra hướng tổng hợp phức chất cơ kim khép vòng mới khác của Pt(II) chứa i PrEug Cấu trúc không gian ba chiều của

2, phức chất đầu tiên trong hệ thống phức hai nhân Pt(II) chứa arylolefin được xác định bằng phương pháp SC-XRD, là cơ sở để giải thích một số kết quả thú vị khác. Đã tìm được điều kiện thích hợp để tổng hợp 20 phức chất đơn nhân mới từ phức chất 2 và đã xác định được cấu trúc của chúng bằng cách phối hợp nhiều phương pháp hiện đại khác nhau Nhờ phân tích chi tiết phổ NMR và SC-XRD không những đã giải thích được cấu trúc tinh tế của các phức chất này mà bước đầu rút ra một số kết luận có tính quy luật Các kết quả này giúp dự đoán và giải thích hướng phản ứng giữa phức chất hai nhân dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với các phối tử σ cho mạnh, yếu khác nhau cũng như dấu hiệu phân biệt cấu hình cis/trans của sản phẩm thu được từ các phản ứng này.

Kết quả thử nghiệm hoạt tính của 4 phức chất chứa amine (6, 7, 10 và 11) trên

4 dòng tế bào ung thư ở người (ung thư gan, ung thư phổi, ung thư biểu mô và ung thu vú) cho thấy, phức chất 10 (tan tốt trong nước) có khả năng ức chế 4 dòng tế bào này với giỏ trị IC50 từ 4,03–7,07 àM, thấp hơn nhiều so với cisplatin Kết quả này cho thấy 10 rất đáng được tiếp tục nghiên cứu với mục đích ứng dụng trong hóa trị liệu.

Kết quả thăm dò hoạt tính xúc tác của ba phức chất chứa carbene (17–19) cho thấy chúng xúc tác tốt cho phản ứng hydrosilic hóa giữa dẫn xuất của silane và phenylacetylene trong điều kiện êm dịu với độ chuyển hoá > 99%, độ chọn lọc tương đối cao chỉ với 0,5 mol% xúc tác Bước đầu đã giải thích được tác dụng xúc tác của 17–19 cho các phản ứng này Đây là kết quả khá lí tưởng hứa hẹn ứng dụng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ ở quy mô công nghiệp.

Tổng hợp Ở Việt Nam, cây hương nhu được trồng trên cả nước cung cấp nguồn tinh dầu ổn định để chiết xuất eugenol Đã có nhiều công trình nghiên cứu chuyển hóa eugenol thành các hợp chất có hoạt tính sinh học như alkyl eugenoxyacetate (AlkEugH) [22],[23],[24] Theo [22],[24], các este AlkEugH có thể được tổng hợp qua hai giai đoạn như được mô tả trong sơ đồ 1.1 với hiệu suất 40–50%.

Tính chất vật lí Ở nhiệt độ phòng, các AlkEugH tồn tại ở trạng thái lỏng có màu từ trắng ngà đến vàng nâu, tan tốt trong một số dung môi hữu cơ, không tan trong nước.

Theo [25],[26], liên kết Pt–(C=C) có bản chất σ, π-cho/π-nhận gồm 2 thành phần độc lập: liên kết σ cho được tạo thành do MO π liên kết của olefin xen phủ với obitan lai hóa dsp 2 của Pt(II); liên kết π nhận được hình thành do sự xen phủ giữa obitan 5d chứa một cặp electron của Pt(II) với obitan π * phản liên kết trống của olefin (Hình 1.1).

Hình 1.1 Liên kết σ và π trong anion Zeise (a) và cấu trúc của muối Zeise (b).

Với phối tử AlkEugH, chúng có thể phối trí với Pt(II) qua nhóm C=Callyl

(Hình 1.2a) hoặc bị đề proton để phối trí khép vòng qua nhóm C=Callyl và nguyên tử carbon của vòng thơm (Hình 1.2b) [16],[19],[21],[27].

Hình 1.2 Hai kiểu phối trí của AlkEugH với Pt(II).

Bản chất của các liên kết phối trí này đã được các tác giả [16],[19],[21],[27] chỉ ra nhờ việc phân tích chi tiết phổ NMR của nhiều dãy phức chất chứa AlkEugH.

Cụ thể, liên kết Pt–(C=C) có bản chất σ, π-cho/π-nhận trong khi đó liên kết Pt–Cthơm có bản chất σ-cho/π-nhận.

Kết quả phân tích SC-XRD của nhiều phức chất Pt(II) chứa olefin [15],[16], [18],[19],[20],[21],[27][28],[29],[30] đều cho thấy có sự tăng đáng kể độ dài liên kết C=Calkene Ví dụ, độ dài của liên kết này ở alkene tự do là 1,33Å trong khi ở muối Zeise và K[PtCl3(EtEugH)] (Hình 1.3) khoảng 1,37Å [27],[29] Điều này được giải thích là do sự giảm mật độ electron của obitan π liên kết (do electron chuyển từ obitan π liên kết đến obitan σ của kim loại) và sự tăng mật độ electron của obitan π * phản liên kết đã làm giảm bậc của liên kết C=Calkene.

Hình 1.3 Cấu trúc phức chất K[PtCl3(EtEugH)] xác định bằng SC-XRD.

1.1.2 Tổng hợp và tính chất dẫn xuất của phosphine

Các hợp chất cơ phosphour được dùng làm thuốc trừ sâu và là hóa chất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ [32] Trong đó triarylphosphine và trialkylphosphine được chú trọng nghiên cứu hơn cả. Ở điều kiện thường, các trialkylphosphine và triarylphosphine tồn tại ở thể lỏng hoặc rắn, không tan trong nước, tan tốt trong các dung môi hữu cơ và có thể bị oxi hóa bởi oxi không khí Chẳng hạn, trimethylphosphine tự bốc cháy còn các trialkylphosphine cao hơn bị oxi hóa chậm và ổn định hơn trong không khí.

Các dẫn xuất của phosphine tạo phức chất được với nhiều kim loại và ion kim loại Theo [26], dẫn xuất của phosphine thuộc loại phối tử σ-cho/π-nhận, tức là khi liên kết với kim loại, liên kết kim loại–PR3 sẽ gồm hai hợp phần (Hình 1.4):

- Liên kết σ-cho được hình thành do cặp electron tự do của phosphour xen phủ với obitan lai hóa chưa bị chiếm của kim loại.

- Liên kết π-nhận được hình thành do sự xen phủ của electron trên obitan d của kim loại với obitan d trống của phosphour.

Hình 1.4 Liên kết σ và π trong liên kết kim loại-phosphours.

Tuy nhiên, mức độ hình thành liên kết π-nhận phụ thuộc vào cấu tạo của gốc

R (tính chất điện tử và độ cồng kềnh của nhóm thế) Theo [26], mức độ tạo liên kết π-nhận giảm dần theo trật tự:

PMe3 ≈ P(NR2)3 < PAr3 < P(OMe)3 < P(OAr)3 < PCl3 < PF3 ≈ CO

1.1.3 Tổng hợp và tính chất của phối tử carbene dị vòng nitrogen (NHC)

Carbene là tiểu phân chứa nguyên tử carbon trung hòa có hai electron chưa tham gia liên kết Hiện nay, phối tử carbene loại NHC đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học bởi những ứng dụng tiềm năng của chúng trong lĩnh vực xúc tác tổng hợp hữu cơ [33],[34],[35],[36], y dược học [36],[37],[38] và vật liệu quang [36],[39],[40] Cấu trúc điện tử và các cấu trúc cộng hưởng của NHC điển hình được chỉ ra ở Hình 1.5.

Hình 1.5 Cấu trúc điện tử và các cấu trúc cộng hưởng của NHC.

Phối tử NHC có cấu trúc điện tử rất độc đáo với hiệu ứng hút electron của hai nguyên tử N (do độ âm điện lớn hơn Ccarbene) và hiệu ứng đẩy electron từ N sang obitan p trống của Ccarbene (Hình 1.5) Cấu trúc này làm cho chúng ổn định hơn nhiều so với carbene cổ điển giúp mở rộng ứng dụng tiềm năng ứng dụng.

Phối tử NHC tự do đầu tiên được phân lập bởi nhóm nghiên cứu của Arduengo vào năm 1991 [41] Sau thành công này, hàng loạt các NHC khác nhau, đặc biệt là NHC vòng 5 cạnh (Hình 1.6), và phức chất của chúng đã được tổng hợp [42],[43].

Hình 1.6 Công thức một số carbene tự do.

Hai phương pháp phổ biến nhất được sử dụng để tổng hợp NHC là đề proton muối azolium và khử thione. Đề proton muối azolium

Phương pháp thường được sử dụng để tổng hợp muối azolium là ngưng tụ base Schiff với formaldehyde [43],[44] Quá trình này trải qua 2 bước: i) tổng hợp các base Schiff bằng phản ứng ngưng tụ giữa glyoxal với các amine khác nhau trong môi trường acid; ii) ngưng tụ base Schiff với formaldehyde trong môi trường acid (HCl đặc, trimethylchlorosilane…) sẽ thu được muối imidazolium đối xứng. Phương pháp này rất hiệu quả để tổng hợp các 1,3-diarylimidazolium chloride (sơ đồ 1.3) [45].

TỔNG QUAN

TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT PHỨC CHẤT CỦA PLATINUM(II) CHỨA OLEFIN/PHOSPHINE/NHC

PLATINUM(II) CHỨA OLEFIN/PHOSPHINE/NHC và bản chất liên kết Pt−ethylene, đã có nhiều công trình nghiên cứu thay thế ethylene trong Zeise bằng các dẫn xuất của nó Chẳng hạn, nhiều phức chất mono olefin đã được tổng hợp với hiệu suất cao bằng phản ứng thế ethylene bằng các olefin khác nhau theo sơ đồ 1.12 [25],[68].

Nhiều dãy phức chất Pt(II) đơn nhân chứa olefin và amine hoặc phosphine đã được tổng hợp và nghiên cứu các ứng dụng tiềm năng của chúng trong lĩnh vực xúc tác, y học [31],[69],[70],[71],[72],[73],[74],[75].

Bên cạnh đó phức chất hai nhân Pt(II) chứa olefin cũng được quan tâm nghiên cứu [30],[72],[75] Bằng phương pháp độc đáo, các tác giả [30] đã tổng hợp được nhiều phức chất dạng [PtCl2(olefin)]2 bằng phản ứng thế C2H4 trong [PtCl2(C2H4)]2 bởi các olefin khác theo sơ đồ 1.13.

Nghiên cứu phức chất Pt(II) chứa olefin ở Việt Nam

Như đã trình bày ở trên, từ khi muối Zeise được tổng hợp đã có nhiều nghiên cứu sâu về phức chất Pt(II)/olefin, tuy nhiên phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất dạng phenylpropylene còn ít được nghiên cứu trên thế giới.

Việt Nam có nhiều loại thực vật cho tinh dầu chứa hàm lượng lớn arylolefin là dẫn xuất của phenylpropylene như tinh dầu xá xị (chứa 90% safrole) và tinh dầu hương nhu (chứa 70% eugenol) Nhiều dẫn xuất của eugenol như methyleugenol,eugenoxyacetic acid và các AlkEugH đã được tổng hợp (Hình 1.8).

Hình 1.8 Công thức cấu tạo của safrole, eugenol và một số dẫn xuất của eugenol.

Các arylolefin này thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học do chúng giữ vai trò là hoạt chất chính trong tác dụng sinh học của tinh dầu thực vật Đặc biệt, chúng rất thích hợp làm tiền chất cho việc tổng hợp các dược chất do trong phân tử có chứa liên kết ethylenic Vì vậy, nhóm nghiên cứu của trường ĐHSPHN đã tiến hành nhiều nghiên cứu để tìm ra phương pháp đưa các arylolefin thiên nhiên nói trên tạo phức Pt(II).

Quá trình này bắt đầu từ việc tổng hợp phức chất mono K[PtCl3(arylolefin)] bằng phản ứng thế ethylene trong muối Zeise bằng arylolefin (sơ đồ 1.14) Nhiều phức chất mono loại này đã được tổng hợp với hiệu suất cao (80–90%) bởi các tác giả [27],[28],[76],[77],[78].

Ngoài ra, các phức chất mono AlkEugH còn được tổng hợp trực tiếp bằng phản ứng 2 giai đoạn 3 hợp phần (sơ đồ 1.15) Điểm thú vị là eugenoxyacetic acid không chỉ phối trí với Pt(II) qua liên kết C=Callyl mà còn bị este hóa tạo thành các mono AlkEugH Sản phẩm trung gian của quá trình này được xác định là AlkEugH và phức chất mono chứa Aceug [27].

Tiếp đó, nhiều phức chất đơn nhân dạng trans-[PtCl2(arylolefin)(amine)] đã được tổng hợp bằng phản ứng của các amine khác nhau với các phức chất mono nói trên [27],[28],[60],[77],[79],[80] Phản ứng xảy ra theo phương trình: phối trí với Pt(II) qua nhóm C=Callyl mà còn bị đề proton thơm để hình thành liên kết Pt–Cthơm (Hình 1.9) Hiện tượng này rất thú vị bởi việc hình thành liên kết C–Pt thường phải sử dụng hợp chất cơ lithilum và yêu cầu điều kiện môi trường trơ, không có hơi ẩm, Phát hiện này đã gợi mở hướng nghiên cứu mới về phức chất Pt(II) chứa arylolefin thiên nhiên khép vòng ở Việt Nam.

Hình 1.9 Cấu trúc của [PtCl(Saf)(piperidine)] xác định bằng SC-XRD.

Sau phát hiện trên, phản ứng của K[PtCl3(SafH)] với nhiều tác nhân như acetone/nước, ethanol/nước, AgNO3, base như KOH trong các điều kiện khác nhau đã thực hiện bởi tác giả [28] Kết quả rất bất ngờ khi sản phẩm thu được là phức chất khép vòng hai nhân có cấu trúc như được mô tả trong sơ đồ 1.16.

Sau thành công của tác giả [28], dãy phức chất hai nhân Pt(II) chứa arylolefin đã được các tác giả [16],[27],[78] tổng hợp theo sơ đồ 1.17.

Cơ chế hình thành phức chất hai nhân dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 cũng đã được các tác giả [27],[28] đề nghị để giải thích vai trò của các thành phần tham gia vào phản ứng Ví dụ vai trò của dung môi phân cực được tác giả [27] đề nghị được chỉ ra ở Hình 1.10.

Hình 1.10 Cơ chế hình thành phức chất [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2.

Cơ chế này gồm 4 bước: i) Bước 1 xảy ra phản ứng tách ion Cl - từ anion [PtCl3(arylolefin)] để tạo thành phức  với nhân benzene ii) Ở bước 2, nguyên tử hydrogen thơm được hoạt hóa và tách để phức  chuyển thành phức (Pt–C) iii) Bước 3: do ảnh hưởng trans mạnh của nhóm phenyl, phức  tách Cl - để tạo thành phức chất trung hòa chưa bão hòa số phối trí iv) Bước 4: Phức chất Pt(II) có số phối trí 3 bị dime hóa thành phức chất khép vòng hai nhân.

Hàng loạt phản ứng của các phức chất hai nhân nói trên với nhiều amine đã được thực hiện để tổng hợp các dãy phức chất khép vòng đơn nhân chứa arylolefin và amine theo sơ đồ 1.18 [16],[17],[18],[19],[20],[21] Nhiều phức chất tổng hợp thể hiện hoạt tính cao trên một số dòng tế bào ung thư ở người Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào chuyển hóa chúng thành các phức chất mới với định hướng ứng dụng trong lĩnh vực xúc tác. ho ặc

Bảng 1.2 Một số tín hiệu proton của MeEugH tự do và trong một số phức chất, δ

Hợp chất MeEugH K[PtCl3(MeEugH) [Pt(MeEug)Cl]2 [Pt(MeEug)Cl(amine)]

H9 5,94 5,03 2 J PtH 80 5,09 4,60-5,86; 2 J PtH 70-73 H10cis 5,09 4,13 2 J PtH 80 4,28 3,77-4,60; 3 J 7-10; 2 J PtH 70-73 H10trans 5,06 4,29 2 J PtH 80 4,00 3,57-4,31; 3 J 12-15; 2 J PtH 70-73

Một số phức chất đã được xác định và khẳng định cấu trúc bằng phương pháp SC-XRD [15],[16],[18],[19],[20],[21],[80] Chẳng hạn, cấu trúc của trans- [PtCl2(MeEugH)(2-aminopyridine] và [PtCl(Meug)(2-methylaniline)] được trình bày ở Hình 1.11 Tuy nhiên đến nay chưa có công trình nào công bố kết quả SC- XRD của phức chất khép vòng hai nhân – phức chất chìa khóa quan trọng để tổng hợp các dãy phức chất Pt(II) đơn nhân chứa arylolefin thiên nhiên hứa hẹn nhiều ứng dụng.

Hình 1.11 Cấu trúc của trans-[PtCl2(MeEugH)(2-aminopyridine] (a) và [PtCl(Meug)(2-methylaniline)] (b) xác định bằng SC-XRD.

1.2.2 Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất của phosphine

Phức chất Pt(II) chứa phosphine có thể được tổng hợp bằng phản ứng của phosphine với chất đầu của Pt(II) như PtCl2, K2PtCl4, [PtCl2(RCN)2] [69],[71], [81],[82],[83],[84] Ví dụ, phức chất cis-[PtCl2(PPh3)2] dễ dàng được tổng hợp theo phương trình phản ứng [81]:

MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA PHỨC CHẤT PLATINUM(II)

1.3.1 Hoạt tính kháng ung thư của phức chất platinum(II)

Cho đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu khả năng ức chế tế bào ung thư của một số phức chất Ag(I), Au(I), Cu(II), Pt(II)… [5],[103],[104],[105],[106]. Tuy nhiên, chỉ có một số phức chất Pt được sử dụng làm thuốc cũng như được tiếp tục nghiên cứu thành dược phẩm để điều trị các bệnh ung thư ở người Trong đó cisplatin là một trong các chất kháng ung thư hiệu quả nhất Kể từ khi cisplatin được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận cho điều trị ung thư buồng trứng và ung thư tinh hoàn năm 1978, nó đã cứu sống 90% bệnh nhân ung thư tinh hoàn so với con số 10% trước đó Ngày nay, ngoài điều trị ung thư buồng trứng và ung thư tinh hoàn, cisplatin còn đóng góp trong việc điều trị một số thể loại ung thư khác Tuy nhiên cisplatin còn gây một số hiệu ứng phụ không mong muốn do độc tính cao Để vượt qua giới hạn này, thế hệ thuốc kháng ung thư tiếp theo là carboplatin và oxaliplatin (Hình 1.16) đã ra đời trong số hàng nghìn các phức chất của Pt được tổng hợp và thử nghiệm [2],[3],[4].

Hình 1.16 Cấu trúc của một số phức chất sử dụng trong điều trị ung thư.

Việc phát hiện ra một số phức chất của Pt(II) có hoạt tính kháng ung thư cao như cisplatin, carboplatin hay oxaliplatin đã phần nào giảm đáng kể tỉ lệ người chết vì mắc căn bệnh nan y này Tuy nhiên các thế hệ thuốc này vẫn còn một số nhược điểm Vì vậy, nghiên cứu các phức chất mới với hy vọng độc tính thấp và kháng được nhiều loại ung thư khác nhau vẫn đang là nhu cầu cấp bách.

Trong những năm qua, hàng nghìn phức chất Pt đã được nghiên cứu và thử nghiệm hoạt tính kháng ung thư Tuy nhiên, phần lớn chúng không được tiếp tục phát triển vì lí do hiệu quả kháng u thấp hay độc tính còn cao hoặc độ tan trong nước kém Đáng chú ý trong số các phức chất được nghiên cứu, nedaplatin, lobaplatin và heptaplatin đang được chấp thuận sử dụng để điều trị một số bệnh ung thư ở một số nước châu Á Các phức chất này có công thức như sau:

Gần đây, Stephen Lipard và cộng sự đã tổng hợp, nghiên cứu khả năng kháng u của dãy phức chất cis-[PtCl(NH3)2(amine)]NO3 (Hình 1.17), trong đó cis- [PtCl(NH3)2(phenanthridine)]NO3 có khả năng kháng nhiều dòng tế bào ung thư ở người mạnh hơn cisplatin và oxaliplatin từ 7−40 lần Phức chất này đang là đối tượng được nghiên cứu như một sản phẩm tiềm năng trong điều trị ung thư [107].

Hình 1.17 Công thức của một số phức chất cis-[PtCl(NH3)2(amine)]NO3.

Hiện nay, xu hướng nghiên cứu các loại thuốc trên cơ sở phức chất chứa phối tử có nguồn gốc thiên nhiên đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhóm nghiên cứu Chẳng hạn, nhiều phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất của caffeine, amino acid hay các base sinh học… đã tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính kháng u [6],[7],[8],[9], [10],[108],[109].

Trong những năm qua, nhiều phức chất của Pt(II) dạng cis- [PtCl 2 (amine 1 )(amine 2 )], cis/trans-[PtCl2(arylolefinH)(amine)] và phức chất khép vòng[PtCl(arylolefin)(amine)] (Hình 1.18) đã được nhóm nghiên cứu của Trường ĐHSPHN tổng hợp.

Hình 1.18 Công thức của một số phức chất dạng cis-[PtCl2(amine 1 )(amine 2 )], trans-[PtCl2(arylolefinH)(amine)] và khép vòng [PtCl(arylolefin)(amine)]. Nhiều phức chất đã được thử nghiệm hoạt tính kháng u trên một số dòng tế bào ung thư ở người như MCF-7, Hep G2, LU-1, KB Kết quả cho thấy hầu hết các phức chất có hoạt tính kìm hãm sự phát triển của các tế bào ung thư Đáng chú ý là các phức chất chứa arylolefin và amine là dẫn xuất của quinolin-8-ol thể hiện hoạt tính rất cao trên nhiều dòng tế bào (Bảng 1.4) hứa hẹn tiềm năng ứng dụng làm thuốc điều trị ung thư ở người.

Bảng 1.4 Giỏ trị IC50 của một số phức chất Pt(II)/quinolin-8-ol, (àM) [19],[21],[57]

Phức chất KB Hep G2 MCF-7 LU-1

[PtCl(EtEugH)(quinolin-8-olato)] 0,43 0,50 0,55 0,51 [PtCl(MeugH)(quinolin-8-olato)] 1,39 9,58 9,04 8,17 [PtCl(SafH)(quinolin-8-olato)] 1,45 1,45 2,09 1,79 [Pt(EtEug)(quinolin-8-olato)] 0,92 1,97 1,67 1,94

Tiếp theo hướng nghiên cứu này, chúng tôi chọn isopropyl eugenoxyacetate (một dẫn xuất của eugenol) và một số amine dung lượng phối trí hai có chứa nhân pyridine làm đối tượng nghiên cứu.

1.3.2 Hoạt tính xúc tác của phức chất platinum(II) Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy phức chất cơ Pt(II) chứa olefin, phosphine, NHC thường có khả năng xúc tác hiệu quả cho nhiều phản ứng, nhất là các phản ứng tối ưu hóa phân tử như hydrosilic hóa và hydroamin hóa.

Hydrosilic hóa là một phản ứng được sử dụng rộng rãi để tổng hợp các monome chứa liên kết Si–C và các polyme trong ngành công nghiệp silicon Các monome được tổng hợp bằng phản ứng giữa alkene hoặc alkyne với dẫn xuất silane sử dụng phức chất của kim loại chuyển tiếp làm xúc tác Cơ chế phản ứng hydrosilic hóa alkyne được trình bày ở Hình 1.19 [110],[111].

Hình 1.19 Cơ chế phản ứng hidrosilic hóa alkyne. Đối với olefin, các silane thường tham gia phản ứng cộng vào olefin nhưng với alkyne, ngoài phản ứng cộng còn có thể xảy ra phản ứng cộng hydrogen hoặc phản ứng thế H của alkyne-1 bởi SiR3 Do đó, phản ứng hydrosilic hóa alkyne đòi hỏi xúc tác có độ chọn lọc cao Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy tính hiệu quả của các phức chất Pt(II) [95],[96],[97],[112],[113],[114],[115],[116],[117] cho phản ứng này.

Ví dụ, với phản ứng hydrosilic hóa olefin, tác giả [96] đã tiến hành phản ứng hydrosilic hóa của styrene với bis(trimethylsilyloxy)methylsilane theo sơ đồ 1.28 sử dụng xúc tác cis-[PtBr2(NHC-S)] Kết quả cho thấy hiệu suất phản ứng rất cao (75– 99%) sau 5 giờ phản ứng ở 70 o C chỉ với 0,5 mol% xúc tác.

Phản ứng hydrosilic hóa alkyne sử dụng xúc tác Pt(II)/NHC cũng được các tác giả [95],[112],[113],[117] nghiên cứu Chẳng hạn, nghiên cứu của Huayu Qui trên phản ứng của một số arylacetylene với dẫn xuất của silane (sơ đồ 1.29) đã chỉ ra

Hydroamin hóa là phản ứng hình thành liên kết C–N giữa amine hoặc amide với các hợp chất không no như alkene, alkyne, diene hoặc allene Trong số các xúc tác đồng thể sử dụng cho phản ứng này, các phức chất của Pt(II) chiếm vị trí rất quan trọng với hiệu quả cao [14],[69],[70],[118],[119],[120],[121],[122],[123]. Tác giả [119] đã nghiên cứu phản ứng cộng benzamide vào ethylene dưới tác dụng xỳc tỏc của phức chất [Pt(à-Cl)Cl(C2H4)]2 cú mặt thờm dẫn xuất của phosphine (sơ đồ 1.30).

Nghiên cứu này còn chỉ ra rằng hiệu suất của phản ứng không những phụ thuộc vào bản chất của phosphine mà còn phụ thuộc vào tỉ lệ mol Pt/P Cụ thể, các phosphine chứa nhóm thế có hiệu ứng hút electron và kém cồng kềnh hơn có xu hướng làm tăng hiệu suất phản ứng nhất là với triphenylphosphine (độ chuyển hóa 98%).

THỰC NGHIỆM

TỔNG HỢP PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU TẠO PHỨC

2.2.1 Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate ( i PrEugH)

Isopropyl eugenoxyacetate (kí hiệu là i PrEugH) được tổng hợp từ tinh dầu hương nhu theo sơ đồ sau: tinh dầu hương nhu

Trong đó eugenoxyacetic acid (Aceug) được tổng hợp theo phương pháp mô tả trong [27] Quá trình tổng hợp i PrEugH được tiến hành như sau:

Cho từ từ H2SO4 (0,24 mL; 10 mol%) vào dung dịch chứa Aceug (11,1 gam;

50 mmol) trong propan-2-ol (50 mL) rồi đun hồi lưu hỗn hợp trong 24 giờ Sau khi dừng phản ứng, làm nguội đến nhiệt độ phòng rồi pha loãng hỗn hợp thu được bằng nước đá, thêm K2CO3 để loại hết acid dư, isopropyl eugenoxyacetate tách ra ở dạng lỏng, màu vàng nhạt, chiết nhiều lần bằng nước ấm thu lấy sản phẩm Hiệu suất: 45% (5,94 gam).

2.2.2 Tổng hợp một số muối azolium chloride

Các muối azolium chloride được tổng hợp theo sơ đồ trong Hình 2.1.

Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp muối azolium chloride.

Tổng hợp 1,3-dibenzylimidazolium chloride (Bn 2 -imyãHCl)

Cho từ từ 1,8 mL NaOH (5 M; 5,0 mmol) vào dung dịch chứa imidazole (340 mg; 5,0 mmol) trong 10 mL acetonitrile và khuấy ở nhiệt độ phòng Sau 30 phút,thêm vào bình phản ứng 0,6 mL benzyl chloride (5,0 mmol), khuấy hồi lưu hỗn hợp màu trắng Kớ hiệu sản phẩm là Bn2-imyãHCl Hiệu suất: 80% (1,138 g).

Tổng hợp 1,3-dibenzylbenzimidazolium chloride (Bn 2 -bimyãHCl)

1,3-dibenzylbenzimidazolium chloride được tổng hợp tương tự Bn2-imyãHCl bắt đầu từ benzimidazole (590 mg; 5,0 mmol) thu được chất bột màu trắng Kí hiệu sản phẩm là Bn2-bimyãHCl Hiệu suất: 75% (1,253 g).

Tổng hợp 1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride (Bn 2 -tazyãHCl)

1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride được tổng hợp tương tự Bn2-imyãHCl bắt đầu từ 1,2,4-triazole (350 mg; 5,0 mmol) thu được chất bột màu da cam Kí hiệu sản phẩm là Bn2-tazyãHCl Hiệu suất: 78% (1,114 g).

Tổng hợp 1-isopropyl-3-benzylbenzimidazolium chloride ( i Pr,Bn-bimyãHCl)

Khuấy hỗn hợp gồm benzimidazole (590 mg; 5,0 mmol) và K2CO3 (345 mg; 2,5 mmol) trong 10 mL acetonitrile trong bình cầu ở nhiệt độ phòng Sau 1 giờ, thêm vào hỗn hợp 0,5 mL 2-bromopropane (5,0 mmol), khuấy hồi lưu ở 80 o C trong

36 giờ Sau đó, dung môi được loại bỏ bằng cô quay chân không, nước và được thêm vào, chiết thu lấy phần dung dịch CH2Cl2 Tiếp theo, hòa tan chất rắn thu được sau khi loại bỏ dichloromethane trong 10 mL acetonitrile và thêm vào 0,6 mL benzyl chloride (5,0 mmol) rồi khuấy hồi lưu ở 80 o C trong 24 giờ Cuối cùng, loại bỏ dung môi rồi rửa chất rắn thu được bằng ethyl acetate (4 x 5 mL), diethyl ether

(4 x 5 mL) thu được chất bột màu trắng Kớ hiệu sản phẩm là i Pr,Bn-bimyãHCl. Hiệu suất: 80% (1,15 g).

Một số tính chất vật lí của các muối tổng hợp được liệt kê ở bảng 2.3.

Bảng 2.3 Một số tính chất vật lí của các muối tổng hợp.

Hợp chất Màu sắc Tính tan trong dung môi (ở 30 o C) nước ethanol acetone chloroform acetonitrile DMSO

Bn2-imyãHCl trắng tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

Bn2-bimyãHCl trắng tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

Bn2-tazyãHCl da cam tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt i Pr,Bn-bimyãHCl trắng tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt tan tốt

2.3 TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU

Các phức chất nghiên cứu được tổng hợp theo sơ đồ trong Hình 2.2.

Hình 2.2 Sơ đồ tổng hợp các phức chất nghiên cứu.

- Sol (dung môi): MeCN (3), Me2SO (4), Me2NCHO (5)

- (N^OH): quinoline-8-ol (6), 2-methyl-quinoline-8-ol (7), 5,7-dichloroquinoline-8- ol (8), quinoline-2-carboxylic acid (9).

- NHCãHCl: 1,3-dibenzylimidazolium chloride (17) 1,3-dibenzylbenzimidazolium chloride (18), 1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride (19), 1-benzyl-3- isopropylbenzimidazolium chloride (20).

2.3.1 Tổng hợp phức chất K[PtCl 3 ( i PrEugH)]

Phức chất K[PtCl3( i PrEugH)] được tổng hợp từ muối Zeise (tổng hợp theo phương pháp mô tả trong [67]) và i PrEugH theo phương trình phản ứng:

5 o C trong vòng 1 giờ, lọc rồi rửa nhiều lần bằng nước, ethanol và diethyl ether thu được sản phẩm màu vàng Kí hiệu sản phẩm là 1 Hiệu suất 95% (5,74 g).

Cách 2: Cho nhanh 2,90 gam i PrEugH (12 mmol) vào cốc chứa 3,86 g muối Zeise (10 mmol) đã được sấy khô, nghiền mịn thấy xuất hiện bọt khí, khuấy hỗn hợp phản ứng 1 giờ, rửa chất rắn thu được bằng diethyl ether (3 x 5 mL) thu được phức chất 1 Hiệu suất 95% (5,74 g).

2.3.2 Tổng hợp phức chất [Pt( μ -Cl)( i PrEug)] 2

2K[PtCl3( i PrEugH)] → [Pt(μ-Cl)( i PrEug)]2 + 2KCl + 2HCl Cách tiến hành: Hòa tan 1 (6,04 gam; 10,0 mmol) trong 50 mL acetone/nước (1:1, v/v) rồi lọc lấy dung dịch Hỗn hợp được thêm nước cất để đạt tỉ lệ thể tích acetone/nước là 1:10, dung dịch chuyển nhanh sang dạng huyền phù Khuấy hỗn hợp thu được ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ, sau đó nâng nhiệt độ phản ứng lên 60 oC Sau 5 giờ, làm nguội hỗn hợp đến nhiệt độ phòng rồi lọc và rửa kết tủa lần lượt bằng nước, acetone đến khi nước rửa không màu thu được sản phẩm dạng bột màu vàng chanh Nước lọc tiếp tục được khuấy ở 60 o C trong 5 giờ và xử lí theo qui trình như trên Nước rửa được cho bay hơi acetone rồi lọc và rửa bằng acetone tiếp tục thu được sản phẩm Kí hiệu sản phẩm là 2 Hiệu suất tổng: 70 % (3,46 g).

Nuôi đơn tinh thể của phức chất [Pt(μ-Cl)( i PrEug)] 2

Do phức chất [Pt(μ-Cl)( i PrEug)]2 (2) có cấu trúc đặc biệt đồng thời là chất đầu để tổng hợp ra dãy phức chất cơ Pt(II) chứa i PrEug nên chúng tôi đặt ra nhiệm vụ xác định chính xác cấu trúc của nó bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Để có được đơn tinh thể phù hợp cho phép đo, chúng tôi đã thay đổi nhiều điều kiện nuôi tinh thể của 2 theo hai phương pháp khuếch tán hơi dung môi và bay hơi dung môi được mô tả dưới đây.

Phương pháp khuếch tán hơi dung môi

- Trong hệ dung môi chloroform/diethyl ether: hòa tan bão hòa 2 trong chloroform ở nhiệt độ phòng rồi đưa dung dịch thu được vào bầu khí quyển diethyl ether Sau 5 giờ thu được các tinh thể hình kim màu vàng chanh Sản phẩm là phức chất 2.

- Trong hệ dung môi dichloromethane/diethyl ether: tiến hành tương tự chloroform/diethyl ether, sau 7 giờ thu được các tinh thể hình kim màu vàng chanh. Sản phẩm là phức chất 2.

Phương pháp bay hơi dung môi

- Trong acetonitrile: hòa tan bão hòa 2 trong acetonitrile, lọc thu dung dịch sạch rồi bay hơi chậm dung dịch thu được ở nhiệt độ phòng Sau 12 giờ thu được tinh thể hình khối màu vàng Tinh thể thu được có tính chất khác 2 nên được kí hiệu là 3.

- Trong DMSO: hòa tan bão hòa 2 trong dung môi DMSO, lọc thu dung dịch sạch rồi bay hơi chậm dung dịch thu được ở 50 o C Sau 24 giờ thu được các tinh thể hình kim màu vàng tươi Tinh thể thu được có tính chất khác 2 nên được kí hiệu là

- Trong DMF: tiến hành tương tự như trong dung môi DMSO, sau 30 giờ thu được các tinh thể nhỏ hình kim màu vàng tươi Sản phẩm có tính chất khác 2 nên được kí hiệu là 5.

2.3.3 Nghiờn cứu tương tỏc của [Pt( à -Cl)( i PrEug)] 2 với amine dung lượng phối trí hai

NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC SẢN PHẨM

Hàm lượng nước kết tinh, Pt và K của các phức chất 1–5, 14–16, 20 và 22 được xác định bằng phương pháp trọng lượng tại bộ môn Hóa Vô cơ, Khoa Hóa học, trường ĐHSPHN theo phương pháp mô tả trong tài liệu [65] Kết quả được trình bày ở phụ lục 6–10, 19–21, 25 và 27.

Phương pháp đo độ dẫn điện phân tử Độ dẫn điện phân tử của 10–12 được đo trên máy Conductivity Meter Hach -

88119 N của Mỹ tại Khoa Hóa học, trường ĐHSPHN.

Phương pháp phân tích nguyên tố

Phân tích nguyên tố của các 17–19 và 21 được đo trên máy Perkin-Elmer PE

2400 tại Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore Kết quả được trình bày ở phụ lục 22–24 và 26.

Phổ ESI-MS của các phức chất được đo trên máy Finnigan LCQ tại Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore hoặc máy 1100 LC-MSD-Trap-SL tại Viện Hóa học (VAST) Phổ ESI-MS và kết quả qui kết được trình bày ở phụ lục 6–27.

Phương pháp phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các sản phẩm được đo trên máy IMPACK-410 NICOLET tại Viện Hóa học (VAST) và Khoa Hóa học, trường ĐHSPHN bằng kỹ thuật tạo mẫu ép viên KBr trong vùng 4000–400 cm -1 Phổ IR và kết quả qui kết được trình bày ở phần phụ lục 1–27.

Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ NMR của các sản phẩm được đo trên máy Bruker AVANCE III (500MHz hoặc 600 MHz) trong dung môi thích hợp tại Viện Hóa học (VAST) và Khoa

Hóa học, Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội, chất chuẩn là tetramethylsilane Phổ NMR và kết quả qui kết được trình bày ở phần phụ lục 1–27.

Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của các phức chất 2, 3, 7–10, 12–15, được đo trên máy Bruker SMART 6000 tại KU Lueven, Vương quốc Bỉ, của 17 và 19–21 được đo trên máy Bruker AXS SMART APEX tại Khoa Hóa học, Đại học Quốc gia Singapore Kết quả của phức chất 7, 9–11, 13, 14 và 16 được chỉ ra ở phụ lục 12, 14–16, 18, 19, 21 và phụ lục 28; của phức chất 2, 3, 18, 20–22 trong đường link www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif, mã số CCDC: 1506738, 1506739 và 1563498–1563501.

Các phương pháp vật lí, hóa lí sử dụng để nghiên cứu thành phần, cấu trúc của các sản phẩm được liệt kê trong Bảng 2.7 và 2.8.

Bảng 2.7 Các phương pháp xác định cấu tạo của phối tử nghiên cứu tạo phức.

Chất i PrEugH Bn2-imyãHCl Bn2-bimyãHCl Bn2-tazyãHCl Bn, i Pr-bimyãHCl

Bảng 2.8 Các phương pháp sử dụng nghiên cứu thành phần, cấu trúc phức chất 1–22.

Phức chất EA ESI MS IR 1 H NMR 13 C NMR HSQC HMBC XRD

Chú thích: () đã đo, (-) chưa đo

THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT

2.5.1 Thăm dò hoạt tính kháng tế bào ung thư của một số phức chất

Các phức chất chứa amine 6, 7, 10, 11 và cisplatin (mẫu đối chứng của nhóm nghiên cứu phức chất platinum trường ĐHSPHN) được thăm dò hoạt tính trên 4 dòng tế bào ung thư ở người gồm: KB, LU-1, Hep G2 và MCF-7 Các thử nghiệm được tiến hành theo phương pháp mô tả trong tài liệu [128] và [129] tại Phòng Hóa sinh ứng dụng, Viện Hóa học (VAST) Các kết quả được trình bày ở phụ lục 29.

2.5.2 Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất

Thăm dò hoạt tính xúc tác cho phản ứng Sonogashira

Cách tiến hành: hỗn hợp gồm 4-bromobenzaldehyde (1,0 mmol, 185 mg),phenylacetylene (1,2 mmol, 132 μL) và L) và 18 (5 mol%) trong triethylamine (3 mL) được đuổi không khí bằng khí Ar sau đó được khuấy ở nhiệt độ và thời gian khác nhau (Bảng 3.22) Sau khi dừng phản ứng, thêm nước vào hỗn hợp và chiết bằng diethyl ether thu được dung dịch màu vàng nhạt Loại bỏ diethyl ether bằng cô quay chân không chân không thu được chất rắn màu trắng ngà Sản phẩm được đem phân tích phổ 1 H NMR nhưng không thu được sản phẩm mong muốn.

Thăm dò hoạt tính xúc tác cho phản ứng hydrosilic hóa

Cách tiến hành: Xúc tác được lấy với các lượng khác nhau cho vào bình cầu,sau đó silane (1,0 mmol) và arylacetylene (1.2 mmol) được thêm vào Phản ứng được thực hiện ở 70 0 C trong các khoảng thời gian khác nhau như được chỉ ra trongBảng 3.23, 3.24 Kết thúc mỗi thí nghiệm, làm nguội bình cầu đến nhiệt độ phòng,lọc hỗn hợp phản ứng qua màng lọc rồi đem hỗn hợp thu được đi phân tích phổ 1 HNMR Kết quả được chỉ ra ở Bảng 3.23, 3.24.

Phối tử isopropyl eugenoxyacetate (kí hiệu là i PrEugH) được tổng hợp bằng phản ứng este hóa giữa eugenoxyacetic acid (kí hiệu là Aceug) và propan-2-ol Phản ứng được thực hiện ở khoảng 100 o C trong 20 giờ dưới tác dụng xúc tác của sunfuric acid (10 mol%) thu được i PrEugH với hiệu suất 45%. Để xác định cấu tạo của i PrEugH, phổ IR, 1 H và 13 C NMR được sử dụng Trên phổ IR của i PrEugH quan sát thấy vân hấp thụ mạnh ở 1760 cm -1 đặc trưng cho νC=O nhưng không quan sát thấy vân đặc trưng cho νOH chứng tỏ Aceug đã bị este hóa bởi propan-2-ol để tạo ra i PrEugH Ngoài ra, dao động hóa trị của liên kết C=Callyl được đặc trưng bởi vân hấp thụ yếu ở khoảng 1640 cm -1

Các tín hiệu trên phổ 1 H NMR của i PrEugH được qui kết dựa vào δ, tương tác spin-spin, cường độ của mỗi vân phổ và các tài liệu [27],[65],[130] Phổ 1 H NMR của i PrEugH được trình bày ở Hình 3.1.

Hình 3.1 Phổ 1 H NMR của i PrEugH(Số chỉ trên công thức chỉ được dùng để phân tích phổ NMR).

Proton H3, H5, H6 là các proton thơm cộng hưởng ở trường yếu hơn do vậy có δ cao nhất Proton H3 và H6 thể hiện trên phổ là một tín hiệu ứng với cường độ 2H xen lấp vào nhau nên không tính được giá trị hằng số tách Proton H5 cho một tín hiệu ở 6,83 ppm với cường độ 1H có dạng vân đôi-đôi do bị H6 tách làm hai đỉnh với 3 J = 8,0 Hz sau đó bị H3 tách với 4 J = 1,5 Hz Proton H9 do ttss với 2H8,

H10cis và H10trans nên tín hiệu của nó theo lý thuyết là một vân gồm 12 hợp phần. Trên phổ nó thể hiện là một vân bội ở 5,95 ppm Các proton H11, H10cis và H10trans cho một vân bội xen lấp nhau với cường độ 3H ở khoảng 5,05 ppm Hai proton H8 tương đương cho một vân đôi ở 3,32 ppm do ttss với H9 với 3 J = 7,0 Hz.

H7a và H7b được quy kết dễ dàng do chúng có dạng vân đơn với cường độ 2H và 3H, hai tín hiệu này lần lượt thể hiện trên phổ ở 4,61 và 3,81 ppm Sáu proton H12 có δ nhỏ nhất cho một vân đôi do bị H11 tách với 3 J = 6,5 Hz ở 1,23 ppm.

Kết quả qui kết phổ 13 C NMR của i PrEugH (phụ lục 1) cho thấy xuất hiện đầy đủ tín hiệu của 14 carbon không tương đương trong phân tử i PrEugH Tín hiệu của hai nguyên tử carbon alkene C9 và C10 trong i PrEugH cộng hưởng lần lượt ở 138,7 và 114,1 ppm.

Như vậy, từ kết quả phân tích phổ IR và NMR cho thấy i PrEugH có cấu tạo như được mô tả trong Hình 3.1.

3.1.2 Tổng hợp, xác định cấu tạo của muối azolium chloride

Tổng hợp các muối azolium chloride

Như đã trình bày ở mục 1.2.3, có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp phức chất NHC Ở đây, chúng tôi lựa chọn phương pháp đề proton muối azolium do các muối này bền ở điều kiện thường, phù hợp với điều kiện nhiệt độ và độ ẩm cao cũng như thiết bị nghiên cứu còn hạn chế ở Việt Nam Trong nghiên cứu này, 4 muối azolium chloride gồm Bn2-imyãHCl, Bn2-bimyãHCl, Bn2-tazyãHCl và 1- i Pr,Bn-bimyãHCl được tổng hợp theo sơ đồ trong Hỡnh 2.1.

Theo [131], các muối azolium thường được tổng hợp bằng phản ứng alkyl hóa các azole với alkyl halide, phản ứng thường xảy ra theo cơ chế SN2 qua ba giai đoạn như trong Hình 3.2. Ở giai đoạn (I), tác nhân nucleophin được hình thành bằng cách đề proton azole trong sự có mặt của base mạnh hoặc trung bình Ở giai đoạn (II) và giai đoạn (III), tác nhân nucleophin sẽ tấn công vào R-X đẩy X - ra đi để tạo thành muối azolium Nếu hai nhóm R và R’ giống nhau sẽ tạo thành azolium đối xứng, ngược lại sản phẩm thu được là muối bất đối xứng (ngoại trừ 1,2,4-triazole) Giai đoạn này được tiến hành ở nhiệt độ cao và thời gian phản ứng kéo dài.

Trong phản ứng thế nucleophin, vai trò của dung môi rất quan trọng, nhất là dung môi phân cực như CH3CN [131] Ngoài ra, việc lựa chọn dung môi còn phụ thuộc vào tính tan của các chất đầu và sản phẩm Do azole, alkyl halide và muối azolium đều tan tốt trong CH3CN, trong khi các muối vô cơ sử dụng và tạo thành khụng tan trong CH3CN Do vậy việc tổng hợp cỏc muối Bn2-imyãHCl, Bn2- bimyãHCl, Bn2-tazyãHCl và i Pr,Bn-bimyãHCl trong CH3CN sẽ thuận lợi cho việc tinh chế sản phẩm và cho hiệu suất phản ứng cao.

Bảng 3.1 Điều kiện thích hợp để tổng hợp muối 1,3-dibenzylazolium chloride.

Hợp chất Tỉ lệ mol azole:BnCl

Dung môi (v/v) Base Nhiệt độ

Trên cơ sở các phân tích trên, phản ứng của benzyl chloride (BnCl) với imidazole, benzimidazole và 1,2,4-triazole được tiến hành với tỉ lệ mol azole:alkyl halide là 1:2,4, dung môi phản ứng là acetonitrile/nước (5:1, ν/ν) với base mạnh là NaOH và ở nhiệt độ khoảng 85−90 o C Sau 50 giờ phản ứng thu được các muối azolium chloride tương ứng với hiệu suất 75–80%, trong đó hiệu suất tạo thành muối giảm theo trật tự Bn2-imyãHCl, Bn2-bimyãHCl, Bn2-tazyãHCl (Bảng 3.1). Điều này là phù hợp bởi khi trên vòng azole xuất hiện thêm dị tử N hoặc vòng benzene là các nhóm hút electron sẽ làm giảm khả năng phản ứng của azole [131]. Khỏc với muối đối xứng N,N-dialkylazolium, muối i Pr,Bn-bimyãHCl cú cấu trúc bất đối xứng Do vậy cần tách được 1-isopropylbenzimidazole sau giai đoạn 2 (Hình 3.2) sau đó alkyl hóa nó bằng benzyl chloride. Để tổng hợp 1-isopropylbenzimidazole, phản ứng giữa benzimidazole với 2- brompropane được thực hiện ở điều kiện: dung môi CH3CN, tỉ lệ mol benzimidazole:2-brompropane là 1:1, nhiệt độ 85−90 o C Base được sử dụng là

K2CO3, một base trung bình thay vì NaOH để hạn chế phản ứng tách HBr ở 2- brompropane Sau 36 giờ, 1-isopropylbenzimidazole được tách và tinh chế bằng phương pháp chiết với hỗn hợp dichloromethane/nước Sản phẩm tiếp tục được alkyl hóa bằng benzyl chloride ở 80 o C trong CH3CN sau 24 giờ thu được i Pr,Bn- bimyãHCl với hiệu suất 80%.

Một số tính chất vật lí của các muối tổng hợp được (Bảng 2.3) cho thấy chúng đều là chất rắn, bền ở điều kiện thường và tan tốt trong nhiều dung môi, đặc điểm này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tổng hợp và tinh chế phức chất.

Xác định cấu tạo các muối azolium chloride