khóa luận khảo sát biến cố bất lợi trên huyết học liên quan đến linezolid trên bệnh nhân điều trị tại bệnh viện nhi trung ương

Trong điÃu kiện linezolid ngày càng đ°ợc sử dụng nhiÃu h¡n, các kÁt quả cÿa nghiên cāu s¿ đóng vai trò quan tráng trong thực hành sử dụng linezolid trên trẻ em, từ đó giảm thiểu đác tính

Đ¾I HàC QUàC GIA HÀ NàI

TR¯âNG Đ¾I HâC Y D¯ĀC

PHAN QUÞC ANH

KHÀO SÁT BI¾N CÞ BÂT LĀI TRÊN HUY¾T HâC LIÊN QUAN Đ¾N

LINEZOLID TRÊN BÆNH NHÂN ĐIÀU TRà T¾I BÆNH VIÆN NHI TRUNG ¯¡NG KHOÁ LUÂN TÞT NGHIÆP Đ¾I HâC NGÀNH D¯ĀC HâC

HÀ NÞI - 2023

Đ¾I HàC QUàC GIA HÀ NàI

TR¯âNG Đ¾I HâC Y D¯ĀC

PHAN QUÞC ANH

KHÀO SÁT BI¾N CÞ BÂT LĀI TRÊN HUY¾T HâC LIÊN QUAN Đ¾N

LINEZOLID TRÊN BÆNH NHÂN ĐIÀU TRà T¾I BÆNH VIÆN NHI TRUNG ¯¡NG

KHOÁ LUÂN TÞT NGHIÆP Đ¾I HâC

và áp dụng trong quá trình hoàn thành khóa luÁn

Tôi xin gửi lßi cảm ¡n sâu sắc đÁn các thầy cô bá môn D°ợc Lâm Sàng, Tr°ßng Đ¿i Hác Y D°ợc, Đ¿i Hác Quác Gia Hà Nái, đã t¿o điÃu cho tôi đ°ợc để thực hiện và hoàn thành khóa luÁn này

Cuái cùng, tôi xin cảm ¡n đÁn những ng°ßi b¿n đã luôn chân thành giúp đỡ tôi, luôn là đáng lực để tôi cá gắng phát triển, hác tÁp và thực hiện đà tài

Hà Nội, ngày 23 tháng 5 năm 2023

Sinh viên

Phan Qußc Anh

DANH MĂC CÁC KÝ HIÆU VÀ CHĀ VI¾T TÄT

DANH MĂC CÁC BÀNG

Bảng 1.1 LiÃu chỉ đßnh cÿa linezolid trên đái t°ợng trẻ em 7

Bảng 1.2 Tổng quan tác dụng không mong muán liên quan đÁn linezolid trên đái t°ợng bệnh nhân nhi 8

Bảng 1.3 Tác dụng không mong muán liên quan đÁn linezolid trên đái t°ợng bệnh nhân nhi trong thử nghiệm lâm sàng Pha III [27] 9

Bảng 1.4 Gen và các biểu hiện liên quan tới các đác tính gây ra bái linezolid 12

Bảng 1.5 Tiêu chí đánh giá thiÁu máu trên mßi đái t°ợng theo WHO [55] 13

Bảng 1.6 Tiêu chuẩn xác đßnh māc đá nặng cÿa biÁn cá giảm tiểu cầu, thiÁu máu và giảm b¿ch cầu h¿t CTCAE 14

Bảng 2.1 Ng°ỡng bình th°ßng d°ới cÿa khoảng tham chiÁu xét nghiệm t¿i Bệnh viện Nhi Trung °¡ng 19

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn xác đßnh māc đá nặng cÿa biÁn cá giảm tiểu cầu và thiÁu máu (CTCAE) 20

Bảng 3.1 Đặc điểm chung m¿u bệnh nhân nghiên cāu 23

Bảng 3.2 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu 24

Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng thuác cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu 25

Bảng 3.4 Đặc điểm chung cÿa m¿u bệnh nhân sử dụng linezolid theo nhóm đánh giá 26

Bảng 3.5 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biÁn cá 27

Bảng 3.6 Đặc điểm và sử dụng thuác cÿa tùng nhóm đánh giá biÁn cá 28

Bảng 3.7 Đặc điểm và biÁn cá bất lợi trên nhóm bệnh nhân đánh giá 29

Bảng 3.8 Māc đá nặng cÿa các tr°ßng hợp xảy ra biÁn cá 30

Bảng 3.9 Các yÁu tá nguy c¡ liên quan đÁn biÁn cá giảm tiểu cầu 33

DANH MĂC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Cấu t¿o hóa hác cÿa linezolid 2

Hình 1.2 C¡ chÁ tác dụng cÿa linezolid [7] 3

Hình 1.3 Con đ°ßng chuyển hóa cÿa linezolid 5

Hình 1.4 C¡ chÁ tác dụng và đà kháng cÿa vi khuẩn linezolid [18] 6

Hình 1.5 Mát sá con đ°ßng tác đáng cÿa thuác gây suy giảm tiểu cầu [44] 11

Hình 2.1 S¡ đồ ph°¡ng pháp thu thÁp dữ liệu 18

Hình 3.1 Thßi gian khái phát 3 biÁn cá trên huyÁt hác liên quan đÁn linezolid 30

Hình 3.2 Māc đá biÁn cá giảm tiểu cầu 31

Hình 3.3 Māc đá biÁn cá thiÁu máu trên bệnh nhân 31

Hình 3.4 Māc đá biÁn cá giảm b¿ch cầu h¿t trên bệnh nhân 32

MĂC LĂC

Đ¾T VÂN ĐÀ 1

Ch°¢ng 1 – TâNG QUAN 2

1.1 Kháng sinh Linezolid 2

1.1.1 Tổng quan và linezolid 2

1.1.2 Công thāc hóa hác 2

1.1.3 C¡ chÁ tác dụng cÿa linezolid 3

1.1.4 D°ợc đáng hác cÿa linezolid 4

1.1.5 ĐÃ kháng linezolid cÿa vi khuẩn 5

1.1.6 Chỉ đßnh, liÃu dùng, cách dùng cÿa linezolid 6

1.2 Tãng quan vÁ đßc tính cąa linezolid 7

1.3 Tãng quan vÁ bi¿n cß trên huy¿t hãc cąa linezolid 10

1.3.1 BiÁn cá trên huyÁt hác do linezolid 10

1.3.2 Tỉ lệ biÁn cá liên quan đÁn huyÁt hác trên bệnh nhân nhi 10

1.3.3 C¡ chÁ gây biÁn cá huyÁt hác cÿa linezolid 10

1.3.4 Thßi gian khái phát biÁn cá trên huyÁt hác 11

1.3.5 Những yÁu tá nguy c¡ liên quan đÁn biÁn cá trên huyÁt hác 12

1.3.6 Tiêu chuẩn đánh giá biÁn cá huyÁt hác trên bệnh nhân nhi trên thÁ giới 13

1.3.7 Thang đánh giá biÁn cá trên huyÁt hác 13

1.3.8 Tình hình nghiên cāu biÁn cá trên huyÁt hác do linezolid trên lâm sàng t¿i Việt Nam 15

1.4 Đßi t°āng nghiên cÿu là trẻ em 15

CH¯¡NG 2 – ĐÞI T¯ĀNG VÀ PH¯¡NG PHÁP NGHIÊN C¯U 17

2.1 Đßi t°āng nghiên cÿu 17

2.2 Ph°¢ng pháp nghiên cÿu 17

2.2.1 ThiÁt kÁ nghiên cāu 17

2.2.2 Cỡ m¿u và ph°¡ng pháp chán m¿u 17

2.3 Ph°¢ng pháp thu thÃp dā liÇu 18

2.4 Đánh nghĩa và mßt sß quy °ác nghiên cÿu 19

2.4.1 Quy °ớc và ng°ỡng tham chiÁu xét nghiệm huyÁt hác 19

2.4.2 Quy °ớc và tiêu chí đánh giá biÁn cá giảm tiểu cầu, thiÁu máu và giảm b¿ch cầu h¿t 20

2.4.3 Quy °ớc và thang đánh giá māc đá các biÁn cá 20

2.5 Nßi dung và chß tiêu nghiên cÿu 21

2.5.1 Nái dung và chỉ tiêu nghiên cāu mục tiêu 1 21

2.5.2 Nái dung và chỉ tiêu nghiên cāu mục tiêu 2 21

2.6 Xÿ lý dā liÇu 22

Ch°¢ng 3 – K¾T QUÀ NGHIÊN C¯U 23

3.1 KhÁo sát bi¿n cß trên huy¿t hãc cąa linezolid cąa bÇnh nhân khám và điÁu trá t¿i BÇnh viÇn Nhi Trung °¢ng trong giai đo¿n từ 1/6/2022 đ¿n 31/12/2022 23 3.1.1 Đặc điểm chung cÿa bệnh nhân trong m¿u nghiên cāu 23

3.1.2 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu 24

3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuác cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu 25

3.1.4 Đặc điểm chung cÿa m¿u bệnh nhân trong các nhóm đánh giá biÁn cá 26 3.1.5 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biÁn cá 27

3.1.6 Đặc điểm và sử dụng thuác cÿa từng nhóm đánh giá biÁn cá 28

3.1.7 Đặc điểm và biÁn cá bất lợi trên huyÁt hác trong các nhóm đánh giá 29

3.1.8 Đặc điểm māc đá nặng cÿa các tr°ßng hợp xảy ra biÁn cá 30

3.2 Phân tích các y¿u tß có liên quan đ¿n các bi¿n cß trên huy¿t hãc liên quan đ¿n linezolid trên các bÇnh nhân điÁu trá t¿i BÇnh viÇn Nhi Trung °¢ng từ 1/6/2022 đ¿n 31/12/2022 32

Ch°¢ng 4 – BÀN LUÂN 35

4.1 Đ¿c điÃm chung cąa bÇnh nhân trong mÁu nghiên cÿu 35

4.1.1 Đặc điểm chung và nhân khẩu hác cÿa bệnh nhân 35

4.1.2 Đặc điểm chung và chỉ đßnh, thßi gian điÃu trß, thßi gian sử dụng, kÁt quả điÃu trß 36

4.1.3 Đặc điểm và các xét nghiệm lâm sàng tr°ớc khi sử dụng linezolid 36

4.1.4 Đặc điểm và sử dụng thuác cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu 37

4.1.5 Đặc điểm và biÁn cá bất lợi trên huyÁt hác trong các nhóm bệnh nhân 38 4.2 Đánh giá các y¿u tß nguy c¢ liên quan đ¿n bi¿n cß trên huy¿t hãc 40

4.3 Mßt sß °u điÃm và h¿n ch¿ cąa nghiên cÿu 41

K¾T LUÂN VÀ ĐÀ XUÂT 43 TÀI LIÆU THAM KHÀO

PHĂ LĂC

Ngoài vancomycin, trong những năm gần đây kháng sinh nhóm oxazolidinon, đ¿i diện là linezolid cũng đ°ợc sử dụng ráng rãi trên lâm sàng điÃu trß những lo¿i vi

khuẩn Gram (+) hiÁu khí bao gồm Enterococci kháng vancomycin và Staphylococcus

aureus kháng methicilin [2] Mặc dù ngày càng đ°ợc sử dụng ráng rãi trên lâm sàng, những các báo cáo và biÁn cá bất lợi nói chung và biÁn cá bất lợi trên huyÁt hác nói riêng v¿n còn rất h¿n chÁ Với các biÁn cá trên huyÁt hác á trẻ em, mặc dù là mát tác dụng không mong muán nghiêm tráng cÿa linezolid, nh°ng t¿i Việt Nam, ch°a có nhiÃu nghiên cāu phân tích đặc điểm xuất hiện biÁn cá này và các yÁu tá làm tăng nguy c¡ xuất hiện biÁn cá này trên trẻ em T¿i Bệnh viện Nhi Trung °¡ng, dữ liệu báo cáo phản āng

có h¿i cÿa thuác cho thấy sá l°ợng báo cáo liên quan đÁn linezolid còn rất h¿n chÁ (2 báo cáo trong khoảng thßi gian từ năm 2018-2022), và đÃu là báo cáo liên quan đÁn phản āng phản vệ [3] Trong điÃu kiện linezolid ngày càng đ°ợc sử dụng nhiÃu h¡n, các kÁt quả cÿa nghiên cāu s¿ đóng vai trò quan tráng trong thực hành sử dụng linezolid trên trẻ

em, từ đó giảm thiểu đác tính, tăng tính an toàn cho bệnh nhân

Từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đà tài <KhÁo sát bi¿n cß bÃt lāi trên

huy¿t hãc liên quan đ¿n linezolid trên bÇnh nhân điÁu trá t¿i BÇnh viÇn Nhi Trung °¢ng= với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát các biến cố trên huyết học của linezolid của bệnh nhân khám và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022

2 Bước đầu phân tích các yếu tố nguy cơ có liên quan đến các biến cố trên huyết học liên quan đến linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/6/2022 đến 31/12/2022

2

Ch°¢ng 1 – TâNG QUAN 1.1 Kháng sinh Linezolid

1.1.1 T ổng quan về linezolid

Linezolid là kháng sinh đầu tiên thuác nhóm oxazolidinone đ°ợc cho phép sử dụng trên đái t°ợng bệnh nhi bao gồm cả trên trẻ s¡ sinh và sinh non Vào năm 2002, Linezolid đ°ợc Cục quản lý Thực phẩm và D°ợc phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt điÃu trß trên bệnh nhân nhi với mát sá chỉ đßnh nh° nhiễm trùng da, nhiễm phổi cáng

đồng và bệnh viện, nhiễm Entorococcus faecium kháng vancomycin, và mát sá chỉ

đßnh khác [4,5] Mặc dù vÁy, nh°ng linezolid v¿n đ°ợc chỉ đßnh ráng rãi bái sinh khả dụng đ°ßng uáng cao và đ°ợc sử dụng trong nhiÃu chỉ đßnh điÃu trß vi khuẩn đa kháng thuác ¯u điểm cÿa linezolid so với kháng sinh glycopeptide gồm hiệu quả lâm sàng

và hiệu quả vi sinh, khả năng đi vào mô tát h¡n và không có yêu cầu giám sát điÃu trß quá chặt ch¿ Linezolid có tác dụng phụ thấp h¡n so với kháng sinh glycopeptide [6] Tuy nhiên, linezolid có đ°ợc báo cáo là gây tác h¿i nghiêm tráng ảnh h°áng nh° bệnh thần kinh, tăng men gan và suy tÿy, bao gồm giảm tiểu cầu và thiÁu máu [7,8]

Dữ liệu nghiên cāu và đác tính cÿa linezolid chÿ yÁu là trên đái t°ợng bệnh nhân là ng°ßi lớn, v¿n còn rất ít những nghiên cāu có ý nghĩa lâm sàng và tác h¿i cÿa linezolid trên đái t°ợng bệnh nhân nhi

1.1.2 Công thức hóa học

Hình 1.1 Cấu tạo hóa học của linezolid

Linezolid có nhân là gác oxazolidinone, bao gồm các gác

1,3-oxazolidin-2-on, nhóm aryl á vß trí 3 và nhóm S-acylaminomethyl á vß trí 5 Các nghiên cāu và mái quan hệ cấu trúc-ho¿t đáng trên oxazolidinones chỉ ra rằng nhóm N-aryl và cấu hình 5-S ảnh h°áng đÁn d°ợc lực cÿa thuác Nhóm 5-acylaminomethyl là tác nhân

3

d°ợc lý chính Nhóm rút điện tử trong aryl vòng đã đ°ợc hiển thß để tăng ho¿t đáng Sản phẩm thay thÁ bổ sung trên vòng th¡m gần không ảnh h°áng đÁn khả năng kháng khuẩn ho¿t tính nh°ng có thể thay đổi đá tan và d°ợc đáng hác cÿa linezolid [6]

1.1.3 Cơ chế tác dụng của linezolid

Linezolid có khả năng āc chÁ các vi khuẩn nh¿y cảm: Gram-d°¡ng hiÁu khí:

Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes , Streptococci nhóm

C, G [9]

Linezolid có khả năng ngăn chặn sử tổng hợp protein cÿa vi khuẩn bằng cách liên kÁt với rRNA trên hai tiểu đ¡n vß 23S và 50S cÿa ribosome [6] Trong đó, linezolid āc chÁ sự hình thành phāc hợp đầu cÿa quá trình tổng hợp phāc hợp 70S từ

đó ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, tác đáng đÁn quá trình nhân lên cÿa vi khuẩn Các đát biÁn điểm trong 23S rRNA cÿa vi khuẩn có thể d¿n đÁn kháng linezolid và

sự phát triển cÿa Enterococcus faecium và Staphylococcus aureus kháng linezolid đã

đ°ợc ghi nhÁn trong quá trình sử dụng lâm sàng

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của linezolid [7]

Nhß có vß trí liên kÁt đặc biệt, linezolid không bß đà kháng chéo cũng nh° không ảnh h°áng đÁn vß trí tác dụng cÿa các kháng sinh āc chÁ tổng hợp protein cÿa vi khuẩn khác nh° kháng sinh nhóm macrolid hay clindamycin Cũng nhß c¡ chÁ này mà linezolid

có thể āc chÁ sự tổng hợp các đác tá cÿa tụ cầu và liên cầu khuẩn nh° coagulase, hemolysin và protein A, do đó làm giảm đác tính cÿa các vi khuẩn này [6]

4

1.1.4 Dược động học của linezolid

H ấp thu và phân bố của linezolid

Linezolid đ°ợc hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uáng với sinh khả dụng đ°ßng uáng là 100 % [10,11] Do vÁy, có thể chuyển đ°ßng dùng từ tiêm sang uáng với các bệnh nhân có tình tr¿ng ổn đßnh Sau khi uáng, nồng đá thuác tái đa có thể đ¿t đ°ợc trong vòng 0,5-2 giß Có thể tăng nồng đá Cmax cÿa linezolid bằng cách sử dụng cùng với bữa ăn có chāa nhiÃu chất béo, dù vÁy giá trß AUC v¿n giữ nguyên [12]

Linezolid có khả năng liên kÁt với protein huyÁt t°¡ng với tỉ lệ khoảng 31% linezolid thấm tát vào dßch ngo¿i bào á tổ chāc da, c¡, x°¡ng, mô mỡ, phÁ nang, dßch màng phổi [12] Trong tr°ßng hợp nhiễm khuẩn da mô mÃm, tỉ lệ thâm nhÁp vào dßch viêm cÿa linezolid có thể đ¿t tới 104% [13] linezolid khi sử dụng đ°ßng truyÃn có khả năng thâm nhÁp vào x°¡ng với tỉ lệ 47%, vào mô mỡ là 37% và 95% thâm nhÁp vào c¡ sau 30 phút truyÃn [14]

Chuyển hóa và thải trừ của linezolid

Linezolid có 2 con đ°ßng chuyển hóa chính, đó là chuyển hóa qua Lactam (enzymatic) và Lactone (non- enzymatic) Qua con đ°ßng chuyển hóa bằng Lactam s¿ t¿o thành chất chuyển hóa trung gian PNU- 142300 và PNU 142586 với tr°ßng hợp chuyển hóa qua con đ°ßng Lactone Và cuái cùng 2 chất chuyển hóa trung gian này s¿ chuyển hóa thành Lactam và Lactone (Hình 1.3) à 2 d¿ng chuyển hóa cuái này đ°ợc cho là không đác và s¿ đ°ợc chuyển hóa qua phân Ngoài ra linezolid cũng

có thể chuyển hóa thành d¿ng hydroxy- linezolid qua phản āng oxy hóa và thải trừ ra ngoài qua đ°ßng phân và n°ớc tiểu [7] Thßi gian bán thải cÿa linezolid là 4,5 đÁn 5,5 giß trong tr¿ng thái ổn đßnh hoặc sau khi tiêm tĩnh m¿ch 1 liÃu đ¡n đác [15] Với những bệnh nhân suy thÁn hoặc có chỉ đßnh lác máu, linezolid đi qua 2 con đ°ßng chuyển hóa này cao h¡n 7 đÁn 8 lần so bệnh nhân có māc lác cầu thÁn bình th°ßng Chính vì vÁy, cần theo dõi nồng đá linezolid trên bệnh nhân tổn th°¡ng thân māc đá nặng [10]

hiện đát biÁn nh°: S.aureus, G2447U ; E.faecium, G2505A; Enterococcus faecalis, G2576U, C2512U, G2513U và C2610G ; và trong E.coli là G2032A [16] Chính vì

vÁy, việc sử dụng linezolid mát cách thÁn tráng là rất cần thiÁt để ngăn chặn sự xuất hiện và phổ biÁn cÿa các chÿng đa kháng thuác [17]

6

Hình 1.4 Cơ chế tác dụng và đề kháng của vi khuẩn linezolid [18]

Cấu phần A (Hình 1.4) thể hiện quá trình linezolid can thiệp vào việc đßnh vß aminoacyl RNA vÁn chuyển (tRNA) bằng cách t°¡ng tác với trung tâm peptidyl transferase Cấu phần B thể hiện domain V cÿa RNA ribosome 23S (rRNA) liên quan đÁn đát biÁn đÁn kháng linezolid và vß trí A2503 - vß trí tác đáng cÿa Cfr bằng phản āng methyl hóa và gây đát biÁn [18] Đát biÁn ARN methyltransferase (đ°ợc mã hóa bái cfr- chloramphenicol- florfenicol resistance) có khả năng lây lan trong các chÿng

Staphylococcus bái gen Cfr có khả năng chuyển giao giữa các plasmin, d¿n đÁn nguy c¡ vi khuẩn kháng thuác [19]

1.1.6 Chỉ định, liều dùng, cách dùng của linezolid

Ch ỉ định

Linezolid đ°ợc chỉ đßnh để điÃu trß các bệnh nhiễm khuẩn da, mô mÃm hoặc nhiễm khuẩn đ°ßng hô hấp do vi khuẩn Gram d°¡ng gây ra [20,21]

- Nhiễm trùng đ°ßng hô hấp: Các chÿng vi khuẩn nh° Staphylococcus aureus

và Streptococcus pneumonia (nhiễm khuẩn huyÁt và nhiễm khuẩn hô hấp);

viêm phổi mắc phải cáng đồng bái Staphylococcus pneumonia hoặc nhiễm tụ

cầu vàng nh¿y cảm methicillin

- Nhiểm khuẩn da: Các tr°ßng hợp nhiễm khuẩn có biÁn chāng (loét bàn chân

do đái tháo đ°ßng); Tụ cầu vàng kháng và nh¿y cảm methicillin; các tr°ßng

7

hợp nhiễm khuẩn nh°ng không có biÁn chāng gây ra bái Staphylococcus

aureus nh¿y cảm methicillin

- Các tr°ßng hợp nhiễm khuẩn do Enterococcus faecium kháng vancomycin có

mắc kèm nhiễm khuẩn huyÁt

Liều dùng, cách dùng

Đ°ßng dùng cÿa linezolid đ°ßng uáng/ truyÃn tĩnh m¿ch Hiện nay, trong các

tß thông tin sản phẩm, không có khuyÁn cáo và hiệu chỉnh liÃu cho bệnh nhân suy thÁn hoặc suy gan, trừ tr°ßng hợp lác máu bái 30% liÃu tải bß thải trừ trong quá trình lác máu [9] Chính vì vÁy, cần theo dõi nồng đá linezolid trong máu trong tr°ßng hợp bệnh nhân có chỉ đßnh lác máu Thßi gian chỉ đßnh sử dụng linezolid khác nhau tùy thuác vào chỉ đßnh nh°ng th°ßng đ°ợc chỉ đßnh từ 7 đÁn 14 ngày và không quá 28 ngày [22]

Bảng 1.1 Liều chỉ định của linezolid trên đối tượng trẻ em

Chß đánh

gian điÁu trá

Cách dùng Trẻ <12 tuãi Trẻ ≥ 12 tuãi

Viêm Phổi Bệnh Viện

10mg/kg mßi 8-12 giß

400-600 mg mßi 12 giß

10-14 ngày

Tiêm truyÃn tĩnh m¿ch (30-120 phút/

1.2 Tãng quan vÁ đßc tính cąa linezolid

Nghiên cāu tổng quan hệ tháng đ°ợc thực hiện bái Yi Shi và cáng sự vào năm

2022 trên 758 đái t°ợng bệnh nhân nhi cho thấy tần suất đác tính xảy ra trên đái t°ợng nhi nhiÃu nhất là các đác tính trên đ°ßng tiêu hóa (tiêu chảy, nôn, buồn nôn), phát ban [23325] KÁt quả t°¡ng đồng với kÁt quả thử nghiệm lâm sàng pha III trên đái t°ợng là trẻ em , trong đó biÁn cá xuất hiện trên đ°ßng tiêu hóa chiÁm đa sá trên tổng sá các biÁn

cá, trong khi biÁn cá phổ biÁn trên đái t°ợng bệnh nhân ng°ßi lớn là tiêu chảy, buồn nôn

và đau đầu [26,27] Dù vÁy, đác tính trên đ°ßng tiêu hóa không d¿n đÁn quyÁt đßnh dừng

8

điÃu trß cho bệnh nhân [25,28] ĐiÃu trß bằng linezolid kéo dài có thể tăng nguy c¡ tác dụng phụ nghiêm tráng, bao gồm đác tính và huyÁt hác, bệnh thần kinh ngo¿i vi và nhiễm toan lactate, vì linezolid can thiệp vào ty thể đ°ßng trao đổi chất [5] Chính vì vÁy, cần phải thiÁt lÁp quy trình theo dõi những bệnh nhân đ°ợc chỉ đßnh điÃu trß dài ngày bằng linezolid bao gồm cả yÁu tá tuổi khi bắt đầu điÃu trß cho bệnh nhân [29]

Bảng 1.2 Tổng quan tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên

đối tượng bệnh nhân nhi

9

Bảng 1.3 Tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên đối tượng

bệnh nhân nhi trong thử nghiệm lâm sàng Pha III [27]

Nhiễm toan lactic cũng là mát biÁn cá hiÁm gặp liên quan đÁn linezolid [30]

và đ°ợc báo cáo lần đầu vào 2003 bái Apodaca và cáng sự [31] BiÁn cá nhiễm toan lactic đ°ợc quy °ớc khi bệnh nhân có pH máu< 7.35 và nồng đá lactace trong máu > 5mmol/L [32] Những tr°ßng hợp điÃu trß linezolid dài ngày (trên 6 tuần) đ°ợc đánh giá là yÁu tá nguy c¡ d¿n đÁn biÁn cá nhiễm toan lactic [33] Mặc dù nhiễm toan lactic cũng là mát trong những biÁn cá hiÁm gặp liên quan đÁn linezolid nh°ng tỉ lệ

tử vong khá cao [34] Chính vì vÁy,biÁn cá này rất cần đ°ợc đánh giá nhiÃu h¡n trong t°¡ng lai [30]

Hái chāng serotonin cũng là mát biÁn cá liên quan đÁn linezolid khi sử dụng đồng với các thuác cháng trầm cảm (SSRI) [35] C¡ chÁ cÿa biÁn cá này là do t°¡ng tác thuác bái linezolid là thuác āc chÁ thuÁn nghßch không chán lác monoamin oxidase (MAO) [36] Hái chāng serotonin thể nhẹ có các triệu chāng nh° nhßp tim nhanh, run rẩy, toát mồ hôi, giãn đồng tử, co giÁt, bồn chồn hoặc tăng phản x¿ toàn thân Khi á thể nặng, bênh nhân có thể gặp các triệu chāng nh° tăng huyÁt áp, tăng thân nhiệt, tăng nhu đáng ruát, rung giÁt á tā chi, rung giÁt á mắt, kích đáng, [37]

10

1.3 T ãng quan vÁ bi¿n cß trên huy¿t hãc cąa linezolid

1.3.1 Bi ến cố trên huyết học do linezolid

Suy tÿy x°¡ng là tình tr¿ng trong đó ho¿t đáng cÿa tÿy x°¡ng bß suy giảm, d¿n đÁn suy giảm sá l°ợng tÁ bào hồng cầu, b¿ch cầu và tiểu cầu trong máu ngo¿i vi linezolid có thể gây ra tình tr¿ng suy tÿy x°¡ng và suy tÿy x°¡ng đ°ợc coi là 1 đác tính cÿa linezolid Khi suy tÿy nặng, biÁn cá đ°ợc gái là thoái hóa tÿy BiÁn cá rái lo¿n huyÁt hác quan tráng nhất do linezolid là biÁn cá thiÁu máu và suy giảm tiểu cầu

và giảm b¿ch cầu h¿t [38] Đßnh nghĩa cÿa suy giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin và giảm b¿ch cầu h¿t do suy tÿy trong những tr°ßng hợp gây ra bái đác tính suy tÿy là

sự giảm từ 25 đÁn 30% sá l°ợng tiểu cầu và hemoglobin và b¿ch cầu h¿t không rõ nguyên nhân [39,40] Tỉ lệ biÁn cá suy tÿy x°¡ng có liên quan đÁn liÃu dùng linezolid,

cụ thể liÃu càng thấp thì tỉ lệ gặp biÁn cá càng nhß [41] Chính vì vÁy, cần kÁt hợp giữa liÃu cao (1200mg mßi ngày) á liÃu khái đầu và liÃu thấp (300-600 mg mßi ngày)

á giai đo¿n duy trì kÁt hợp với theo dõi đồng đá linezolid trong máu nhằm giảm thiểu

tỉ lệ xuất hiện biÁn cá và tăng khả năng điÃu trß [41]

1.3.2 T ỉ lệ biến cố liên quan đến huyết học trên bệnh nhân nhi

Nghiên cāu tổng quan đ°ợc thực hiện bái Hideo Kato và cáng sự đánh giá trên tổng sá 969 bệnh nhân nhi tÁp trung phân tích tỉ lệ trẻ gặp biÁn cá giảm tiểu cầu

và biÁn cá thiÁu máu lần l°ợt là 9% và 4% trên tổng sá bệnh nhân đ°a vào nghiên cāu [42] Các nghiên cāu đác tính trên đáng vÁt và thử nghiệm tiÃn lâm sàng chāng minh rằng suy tÿy x°¡ng do linezolid là đác tính phụ thuác vào thßi gian và liÃu dùng, đồng thßi là đác tính có hồi phục [43] Chính vì vÁy, nÁu bệnh nhân có biÁn cá trên huyÁt hác nặng h¡n thì có thể cân nhắc ngừng điÃu trß bằng linezolid [22] Tỉ lệ đác tính gây suy tÿy xảy ra trên trẻ em đ°ợc đánh giá là thấp h¡n ng°ßi lớn và đa phần những tr°ßng hợp suy tÿy á trẻ là māc đá nhẹ và trung bình Hiện t¿i, ít có các nghiên cāu sử dụng linezolid dài ngày (>28 ngày) trên trẻ em không thể đánh giá hÁt đ°ợc khả năng gây suy tÿy trên đái t°ợng bệnh nhân nhi [25]

1.3.3 Cơ chế gây biến cố huyết học của linezolid

Theo mát nghiên cāu liên quan đÁn đác tính cÿa thuác gây suy giảm tiểu cầu, đác tính cÿa thuác có thể gây āc chÁ tÿy x°¡ng hoặc suy giảm megakaryocyte chán lác, bao gồm khả năng āc chÁ sự tr°áng thành và tăng sinh cÿa tÁ bào gác, làm giảm khả năng giải phóng tiểu cầu từ megakaryocytes hoặc giảm khả năng sáng sót cÿa tiểu cầu trong máu ngo¿i vi (Hình 1.5) [44] C¡ chÁ gây suy tÿy cÿa linezolid v¿n

11

ch°a đ°ợc biÁt mát cách rõ ràng Mát sá nghiên cāu gợi ý rằng linezolid không có tác dụng trực tiÁp trên sự phá hÿy tiểu cầu, mà là gây ra giảm tiểu cầu thông qua āc chÁ giải phóng tiểu cầu từ megakaryocytes tr°áng thành, đó là b°ớc cuái cùng trong tiểu cầu quá trình sản xuất tiểu cầu [45]

Hình 1.5 Một số con đường tác động của thuốc gây suy giảm tiểu cầu [44]

Ngoài ra, c¡ chÁ gây thiÁu máu do đác tính cÿa linezolid đ°ợc cho là do c¡ chÁ gây āc chÁ hô hấp cÿa ty thể thông qua āc chÁ tổng hợp protein cÿa ty thể, t°¡ng

tự với chloramphenicol, mặc dù vß trí liên kÁt ribosome cÿa linezolid và chloramphenicol là khác nhau, nh°ng đÃu gây āc chÁ tổng hợp protein [46]

1.3.4 Thời gian khởi phát biến cố trên huyết học

BiÁn cá giảm tiểu cầu xảy ra phần lớn trong 10 ngày đầu tiên sau khi tiÁp nhÁn điÃu trß bằng linezolid [39] Trên lâm sàng, đác tính liên quan đÁn huyÁt hác gây ra bái linezolid th°ßng nhẹ, và có thể hồi phục đ°ợc, và hầu hÁt đác tính này th°ßng s¿ xuất hiện trên bệnh nhân có chỉ đßnh sử dụng linezolid dài ngày (h¡n 14 ngày) [40] BiÁn cá giảm tiểu cầu và giảm hemoglobin có thể hồi phục đ°ợc trong 1 đÁn 3 tuần sau khi ngừng điÃu trß linezolid [47] Mặc dù đác tính liên quan đÁn huyÁt hác đÃu đã đ°ợc ghi nhân trong các nghiên cāu lâm sàng với tỉ lệ biÁn cá thấp, nh°ng với đái t°ợng trẻ em còn h¿n chÁ bái các nghiên cāu trên đái t°ợng trẻ em đ°ợc chỉ đßnh linezolid dài ngày ít đ°ợc thực hiện

12

1.3.5 Nh ững yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học

Những yÁu tá nguy c¡ có liên quan đÁn biÁn cá suy giảm tiểu cầu cÿa linezolid bao gồm:

+ Suy giảm chāc năng thÁn [48-50];

+ Bệnh nhân tiÁp nhÁn chỉ đßnh lác máu [49];

+ Thßi gian điÃu trß linezolid [49];

+ Nồng đá đáy cÿa linezolid trong máu (> 8 mg/L) [51]

Mặt khác, thßi gian tiÁp nhÁn điÃu trß bằng linezolid cũng là mát yÁu tá nguy c¡ ảnh h°ớng đÁn biÁn cá thiÁu máu á ng°ßi bệnh [49,52] Trong đó, nhóm bệnh nhân đ°ợc chỉ đßnh sử dụng linezolid lớn h¡n 14 ngày (15-21 ngày và lớn h¡n 22 ngày) có tỉ lệ gặp biÁn chāng thiÁu máu cao h¡n nhiÃu so với nhóm bệnh nhân đ°ợc chỉ đßnh điÃu trß bằng linezolid d°ới 7 ngày [51] Mặc dù vÁy, những nghiên cāu và các yÁu tá nguy c¡ liên quan đÁn biÁn cá suy tÿy x°¡ng do linezolid trên đái t°ợng bệnh nhân nhi còn rất h¿n chÁ

Ngoài ra, mát sá yÁu tá nguy c¡ gây ra biÁn cá liên quan đÁn gen, gây tăng khả năng mắc đác tính cho bệnh nhân chỉ đßnh sử dụng linezolid [7]

Bảng 1.4 Gen và các biểu hiện liên quan tới các độc tính gây ra bởi linezolid

Giảm tiểu cầu Bcl-2, glycoprotein GATA-1, NF-E2,

1b/IX

Hbb, Alas2, Cde25b Không trực tiÁp ThiÁu máu ALAS, ABCB7, đát biÁn mtDNA Hbb, Alas2, Cdc25b Không trực tiÁp

Toan Lactic Đa hình ti thể

13

1.3.6 Tiêu chu ẩn đánh giá biến cố huyết học trên bệnh nhân nhi trên thế giới

Suy tÿy x°¡ng là tình tr¿ng bệnh lý khiÁn tÿy x°¡ng không sản sinh đ°ợc đầy

đÿ các dòng tÁ bào từ tÁ bào gác t¿o máu d¿n đÁn giảm hồng cầu, b¿ch cầu, tiểu cầu trong máu ngo¿i biên Tùy thuác vào nghiên cāu mà mßi nghiên cāu có quy °ớc và quy chuẩn đánh giá theo dõi khác nhau

Đßnh nghĩa giảm tiểu cầu liên quan linezolid trên trẻ em trong các nghiên cāu trên thÁ giới đ°ợc đßnh nghĩa là sá l°ợng tiểu cầu nhß h¡n 100.000 G/L, 140.000 G/L, 150.000 G/L, hoặc 170.000 G/L đái với những bệnh nhân suy giảm māc lác cầu thÁn, hoặc sá l°ợng tiểu cầu giảm 25% đÁn 30% so với ng°ỡng tiểu cầu ban đầu [8,39,53,54]

Theo tiêu chuẩn cÿa WHO, trẻ đ°ợc đánh giá māc đá thiÁu máu, đá nặng nhẹ (bảng 1.5) theo nhóm tuổi, phụ nữ có thai hoặc không có thai theo chỉ sá HGB (G/L), hoặc giảm HGB < 30% so với ng°ỡng HGB ban đầu [55]

Bảng 1.5 Tiêu chí đánh giá thiếu máu trên mỗi đối tượng theo WHO [55]

1.3.7 Thang đánh giá biến cố trên huyết học

Māc đá cÿa các biÁn cá thông th°ßng nói chung và biÁn cá suy tÿy x°¡ng nói riêng s¿ đ°ợc đánh giá bằng thang CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) cÿa Viện Ung Th° Hoa Kỳ TiÃn thân cÿa thang CTCAE là thang Common Toxicity Criteria (CTC), đ°ợc giới thiệu lần đầu vào năm 1998, thang CTC ban đầu đ°ợc sử dụng để đánh giá các biÁn cá bất lợi trên các thuác điÃu trß ung th°, sau đó vào năm 2009, thang CTCAE đ°ợc giới thiệu và hiện giß đã đ°ợc cÁp nhÁt

14

lên phiên bản thā 5, ngoài khả năng đánh giá các biÁn cá bất lợi trên thuác điÃu trß ung th°, hiện nay thang CTCAE cũng đ°ợc sử dụng để đánh giá các biÁn cá bất lợi trên các thuác có mục đích chỉ đßnh khác

Trên thÁ giới, có rất nhiÃu các nghiên cāu đã sử dụng thang CTCAE để đánh giá māc đá cÿa các biÁn cá bất lợi do linezolid trên đái t°ợng bệnh nhân nhi [58,59]

T¿i Việt Nam, nghiên cāu và đác tính cÿa linezolid còn rất nhiÃu h¿n chÁ Dù vÁy, nghiên cāu cÿa Trần Lê V°¡ng Đ¿i và cáng sự (2021) đã đánh giá biÁn cá suy giảm tiểu cầu qua dữ liệu xét nghiệm huyÁt hác t¿i Bệnh Viện B¿ch Mai và sử dụng thang CTCAE cÿa Viện Ung Th° Hoa Kỳ để đánh giá māc đá cÿa biÁn cá [60]

Bảng 1.6 Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu, thiếu

máu và giảm bạch cầu hạt CTCAE

PLT: <

75.000 3 50.000 G/L

PLT:<

50.000 3 25.000 G/L

HGB: <100

3 80 G/L

HGB: < 80 G/L; có chỉ đßnh truyÃn máu

BiÁn chāng nguy hiểm tính m¿ng

NEUT <

1,5 - 1,0 G/L

NEUT <

1,0 - 0,5 G/L

NEUT <

0,5 G/L

Lê V°¡ng Đ¿i và cáng sự (2021) đã có những mô tả ban đầu và những đặc điểm cÿa đái t°ợng bệnh nhân mắc biÁn cá suy giảm tiểu cầu thông qua ho¿t đáng tầm soát kÁt quả xét nghiệm huyÁt hác cÿa Bệnh viện B¿ch Mai (2019) [60] Trong đó, tỉ lệ bệnh nhân mắc biÁn cá suy giảm tiểu cầu là 146 tr°ßng hợp, chiÁm 6,7% - cao h¡n so với

tỉ lệ các thử nghiệm lâm sàng pha III (2,4%) [43] Ngoài ra, các nghiên cāu cÿa Võ Thß Thùy (2021) t¿i Bệnh viện Thanh Nhàn, Đoàn Thß Ph°¡ng (2016) t¿i Bệnh viện B¿ch Mai, Ph¿m H°¡ng Giang (2021) t¿i Bệnh viện B¿ch Mai đã có những b°ớc đầu

mô tả biÁn cá suy tÿy x°¡ng thông qua biÁn cá giảm tiểu cầu và giảm hemoglobin [61-63] Trong đó, tỉ lệ biÁn cá giảm tiểu cầu và thiÁu máu trong nghiên cāu cÿa Võ Thß Thùy lần l°ợt là 25% và 12%, trong nghiên cāu cÿa Đoàn Thß Ph°¡ng là 25.4%

và 50,5%, nghiên cāu cÿa Ph¿m H°¡ng Giang là 14,5% và 3,9% Sự khác nhau giữa kÁt quả cÿa các nghiên cāu có thể đ°ợc giải thích bằng quy °ớc đánh giá suy giảm tiểu cầu và thiÁu máu, nghiên cāu cÿa Trần Lê V°¡ng Đ¿i và cáng sự (2021) quy °ớc māc giảm tiểu cầu < 150.000 G/L trong khi đó, nghiên cāu cÿa Đoàn Thß Ph°¡ng (2016) và Võ Thß Thùy (2021) quy °ớc māc đánh giá giảm tiểu cầu là tiểu cầu

<100.000 G/L

1.4 Đßi t°āng nghiên cÿu là trẻ em

Trẻ em có cấu t¿o và chāc năng sinh lý khác biệt so với ng°ßi lớn, và không thể xem nh° là phiên bản thu nhß cÿa ng°ßi lớn Vì vÁy, khi sử dụng thuác cho trẻ

em, không chỉ cần hiểu rõ tác dụng d°ợc lý cÿa thuác mà còn cần đánh giá khả năng hấp thu thuác và phản āng cÿa c¡ thể trẻ với thuác đó Trẻ em có nguy c¡ cao mắc các bệnh nhiễm khuẩn do hệ tháng miễn dßch cÿa trẻ ch°a hoàn thiện và sāc đà kháng còn yÁu [64]

Việc xác đßnh liÃu l°ợng thuác tái °u cho trẻ em rất khó khăn và ch°a có mát ph°¡ng pháp nào thÁt là hoàn hảo Nói chung việc xác đßnh liÃu l°ợng thuác phụ thuác vào nhiÃu yÁu tá [65]:

 Tính chất d°ợc đáng hác và d°ợc lực hác cÿa thuác;

16

 C¡ thể cÿa trẻ (cân nặng, diện tích bà mặt c¡ thể, chāc năng thÁn, và c¡ đßa đặc biệt);

 Tình tr¿ng bệnh (māc đá năng, vß trí tổn th°¡ng);

 Đ°ßng dùng thuác (uáng, tiêm tĩnh m¿ch);

 Kinh nghiệm thầy thuác

Ngoài ra, khi sử dụng thuác cho trẻ em, cần tuân thÿ các nguyên tắc sau [66]:

 Chỉ dùng thuác khi thÁt cần thiÁt;

 Lựa chán thuác và liÃu dùng phải căn cā vào những biÁn đổi d°ợc đáng hác và khác biệt và đáp āng với thuác á từng giai đo¿n phát triển cÿa trẻ em;

 Phác đồ điÃu trß phải thiÁt lÁp hợp lý để tăng khả năng tuân thÿ điÃu trß:

o Đ¡n giản (và sá lần đ°a thuác/ ngày, và cách dùng, đ°ßng dùng&);

o Thßi điểm đ°a thuác phù hợp

17

CH¯¡NG 2 – ĐÞI T¯ĀNG VÀ PH¯¡NG PHÁP NGHIÊN C¯U

2.1 Đßi t°āng nghiên cÿu

Tiêu chuẩn lựa chọn

 Bệnh nhân nhi nái trú từ ngày 1/6/2022 đÁn ngày 31/12/2022 có chỉ đßnh sử dụng linezolid;

 Bệnh nhân nhi từ 1 tháng đÁn 18 tuổi

Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân chỉ đßnh sử dụng linezolid f 3 ngày;

 Bệnh nhân có chẩn đoán suy tÿy x°¡ng, EBV, CMV, HIV, tr°ớc khi sử dụng linezolid;

 Hồ s¡ bệnh án không tiÁp cÁn đ°ợc

2.2 Ph°¢ng pháp nghiên cÿu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cāu mô tả hồi cāu, dữ liệu cÿa bệnh nhân đ°ợc khai thác từ bệnh án Thông tin trong bệnh án đ°ợc lấy trên m¿u phiÁu thu thÁp thông tin bệnh án để khảo sát các tiêu chí đã nêu

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

- Cÿ mÁu:

+ Xác đßnh tỉ lệ xuất hiện biÁn cá (mục tiêu 1): dựa trên kÁt quả nghiên cāu

cÿa Kato và cáng sự [42] , tỉ lệ xuất hiện biÁn cá giảm tiểu cầu và thiÁu máu lần l°ợt

là 9% và 4% Do đó cỡ m¿u tái thiểu với māc ý nghĩa tháng kê 0,05, sai sá t°¡ng đái

d = 15% để xác đßnh tỉ lệ xuất hiện biÁn cá trên là:

ÿ = �㕍1− �㗼2

2 �㕃(1 − �㕃)

�㔀2�㕃 =

1,962× 0,04(1 − 0,04)0,152× 0,04 = 164 + Xác đßnh yÁu tá ảnh h°áng bằng mô hình hồi quy đa biÁn (mục tiêu 2), sử dụng quy °ớc 10-30 m¿u/1 tham sá Chúng tôi dự kiÁn đ°a vào mô hình 7 3 10 tham

sá, vÁy cỡ m¿u dự kiÁn là 100 3 300 m¿u

+ VÁy °ớc l°ợng cỡ m¿u tái thiểu bao gồm dự trù mất m¿u 10% là:

Hình 2.1 Sơ đồ phương pháp thu thập dữ liệu

Bệnh án cÿa bệnh nhân đ°ợc phân lo¿i vào 3 nhóm đánh giá biÁn cá giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, giảm b¿ch cầu h¿t

 Nhóm PLT: Bao gồm những bệnh nhân có māc tiểu cầu ban đầu á ng°ỡng bình th°ßng theo quy °ớc;

 Nhóm HGB: Bao gồm những bệnh nhân có māc hemoglobin ban đầu

á ng°ỡng bình th°ßng theo quy °ớc;

 Nhóm NEUT: Bao gồm những bệnh nhân có māc b¿ch cầu h¿t ban đầu

á ng°ỡng bình th°ßng theo quy °ớc

19

2.4 Đánh nghĩa và mßt sß quy °ác nghiên cÿu

2.4.1 Quy ước về ngưỡng tham chiếu xét nghiệm huyết học

CÁn d°ới tham chiÁu xét nghiệm các chỉ sá huyÁt hác đ°ợc ban hành năm

2023 t¿i Bệnh viện Nhi Trung °¡ng đ°ợc sử dụng làm căn cā đánh giá các tr°ßng hợp có chỉ sá xét nghiệm á māc bình th°ßng, các tr°ßng hợp có chỉ sá xét nghiệm cao h¡n ng°ỡng bình th°ßng d°ới đ°ợc quy °ớc là có chỉ sá huyÁt hác bình th°ßng [67]

Chỉ sá xét nghiệm nÃn cÿa bệnh nhân đ°ợc quy °ớc là kÁt quả xét nghiệm gần nhất ghi nhÁn đ°ợc tr°ớc khi bệnh nhân đ°ợc chỉ đßnh sử dụng linezolid

Bảng 2.1 Ngưỡng bình thường dưới của khoảng tham chiếu xét nghiệm tại

Bệnh viện Nhi Trung ương

HGB >102 HGB > 111 NEUT >

2,2

NEUT > 2,5

20

2.4.2 Quy ước về tiêu chí đánh giá biến cố giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch

c ầu hạt

Đác tính giảm tiểu cầu do linezolid đ°ợc quy °ớc với tr°ßng hợp bệnh nhân

có māc tiểu cầu < 140.000 G/L sau khi đ°ợc chỉ đßnh sử dụng linezolid [67] Chỉ cần bệnh nhân có 1 xét nghiệm có chỉ sá h¿ theo quy °ớc trên thì s¿ đ°ợc tính là bệnh nhân có tình tr¿ng suy giảm tiểu cầu

BiÁn cá thiÁu máu do linezolid dựa trên chỉ sá xét nghiệm hemoglobin, quy

°ớc bệnh nhân có biÁn cá thiêu máu khi chỉ sá xét nghiệm HGB < 90 G/L ít nhất 2 lần liên tiÁp trong thßi gian sử dụng linezolid [56]

BiÁn cá giảm b¿ch cầu h¿t do linezolid đ°ợc quy °ớc khi kÁt quả xét nghiệm NEUT < 1.5 G/L ít nhất 2 lần liên tiÁp sau khi bắt đầu sử dụng linezolid [56]

2.4.3 Quy ước về thang đánh giá mức độ các biến cố

Māc đá nặng cÿa các biÁn cá huyÁt hác đ°ợc đánh giá thông qua thang CTCAE cÿa Viện Ung Th° Hoa Kỳ

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu và

thiếu máu (CTCAE)

Giảm tiểu cầu PLT: <

ng°ỡng bình th°ßng d°ới

3 75.000 G/L

PLT:

<75.000 3 50.000 G/L

PLT:<

50.000 3 25.000 G/L

3 100G/L

HGB: <

100380 G/L

HGB:

<80G/L; có chỉ đßnh truyÃn máu

BiÁn chāng nguy hiểm tính m¿ng

NEUT <

1,5 -1,0 G/L

NEUT <

1,0 -0,5 G/L

NEUT

< 0,5 G/L

21

2.5 N ßi dung và chß tiêu nghiên cÿu

2.5.1 N ội dung và chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 1

Qua hồ s¡ bệnh án đã đ°ợc chán lác, chúng tôi s¿ khảo sát các thông tin sau:

 Đặc điểm nhân khẩu hác: Tuổi, giới tính, bệnh đ°ợc chẩn đoán chính, bệnh mắc kèm, cân nặng, chiÃu cao, lo¿i nhiễm trùng, tình tr¿ng xuất viện, tổng sá ngày điÃu trß, sá ngày sử dụng linezolid

 Chỉ sá xét nghiệm cÁn lâm sàng: Creatinin huyÁt thanh, AST, ALT, HGB nÃn, PLT nÃn, NEUT nÃn

 Thuác sử dụng cùng: thuác đ°ợc chỉ đßnh dùng kèm: Amiodarone; Aspirin; Carbapenem; Ceftriaxone; Digoxin Haloperidol; Heparins; Piperacillin/tazobactam; Rifampin Sulfamethoxazole/trimethoprim; Tacrolimus; Valproic acid

Các chß tiêu nghiên cÿu:

 Với các biÁn cá thu thÁp đ°ợc qua hồ s¡ bệnh án cÿa bệnh nhân, chúng tôi s¿ đánh giá và phân lo¿i qua các tiêu chí đánh giá biÁn cá:

 Tỉ lệ xuất hiện biÁn cá: Tháng kê các tr°ßng hợp xảy ra biÁn cá trên 3 nhóm biÁn cá huyÁt hác;

 Thßi gian khái phát biÁn cá bất lợi so với thßi điểm dùng thuác: phân tích thßi điểm xảy ra các biÁn cá āng với thßi điểm khái trß linezolid;

 Māc đá nặng cÿa từng lo¿i biÁn cá đ°ợc đánh giá qua thang đã đ°ợc quy °ớc

 Tỉ lệ bệnh nhân dừng thuác liên quan đÁn biÁn cá, māc đá hồi phục cÿa bệnh nhân sau khi dừng thuác;

 Tỉ lệ bệnh nhân có phải sử dụng các biện pháp hß trợ khác: truyÃn máu, truyÃn hồng cầu, truyÃn tiểu cầu;

 Māc đá quy kÁt nhân quả cÿa từng biÁn cá đ°ợc đánh giá bằng thang quy kÁt nhân quả WHO (phụ lục 2);

 Sá các thuác có nguy c¡ gây ra biÁn cá huyÁt hác khi chỉ đßnh cùng linezolid

2.5.2 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 2

Phân tích đánh giá các yÁu tá nguy c¡ (māc lác cầu thÁn, thßi gian sử dụng, yÁu tá nhân khẩu hác&) ảnh h°áng đÁn khả năng gây ra biÁn cá trên huyÁt hác liên quan đÁn việc sử dụng linezolid [49,51]

Chß tiêu nghiên cÿu:

22

Xác đßnh các yÁu tá nguy c¡ liên quan đÁn biÁn cá trên huyÁt hác: các thuác dùng cùng, thßi gian điÃu trß, māc lác cầu thÁn, các xét nghiệm huyÁt hác ban đầu tr°ớc khi sử dụng linezolid (xét nghiệm tiểu cầu ban đầu, chỉ sá hemoglobin ban đầu, chỉ sá b¿ch cầu h¿t ban đầu) các chỉ sá xét nghiệm hóa sinh tr°ớc khi sử dụng linezolid: Albumin huyÁt thanh, creatinine huyÁt thanh, GOT, GPT

2.6 X ÿ lý dā liÇu

Các biÁn liên tục đ°ợc kiểm chuẩn bằng phép kiểm đßnh Kolmogorov 3 Smirnov trong tr°ßng hợp cỡ m¿u trên 50, sử dụng phép kiểm đßnh Shapiro 3 Wilk trong tr°ßng hợp cỡ m¿u d°ới 50 BiÁn đ°ợc coi là phân phái chuẩn khi có māc ý nghĩa (Sig.) lớn h¡n 0,05 Các biÁn liên tục có phân phái chuẩn đ°ợc mô tả d°ới d¿ng giá trß trung bình ± đá lệch chuẩn (trung bình ± SD) Các biÁn liên tục có phân phái không chuẩn đ°ợc mô tả d°ới d¿ng trung vß (tā phân vß) Các biÁn phân h¿ng đ°ợc

mô tả d°ới d¿ng sá l°ợng và tỉ lệ phần trăm

Các nhóm xuất hiện biÁn cá bất lợi và không xuất hiện biÁn cá bất lợi đ°ợc so sánh bằng ph°¡ng pháp Kiểm đßnh T không bắt cặp, chi bình ph°¡ng, và Mann-Whitney cho biÁn phi tham sá

Ph°¡ng pháp hồi quy logistic xác đßnh các yÁu tá nguy c¡ xuất hiện biÁn cá bất lợi do linezolid đ°ợc sử dụng ph°¡ng pháp stepwise backward Các thông tin và nhân chÿng hác, chāc năng thÁn, liÃu dùng, thßi gian dùng linezolid, sá l°ợng tiểu cầu nÃn, và mát sá yÁu tá khác đ°ợc đ°a vào phân tích đ¡n biÁn Các biÁn có p < 0,05 hoặc đánh giá có ý nghĩa quan tráng trên lâm sàng đ°ợc đ°a vào phân tích đa biÁn, sử dụng ph°¡ng pháp stepwise backward, lần l°ợt lo¿i các biÁn có p > 0,05 Các phép tháng kê đ°ợc sử dụng đ°ợc xử lý trên phần mÃm SPSS, phần mÃm R và Excel Microsolf 2016

23

Ch°¢ng 3 – K¾T QUÀ NGHIÊN C¯U 3.1 Kh Áo sát bi¿n cß trên huy¿t hãc cąa linezolid cąa bÇnh nhân khám và điÁu

tr á t¿i BÇnh viÇn Nhi Trung °¢ng trong giai đo¿n từ 1/6/2022 đ¿n 31/12/2022

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung cÿa bệnh nhân sử dụng linezolid trong m¿u nghiên cāu đ°ợc trình bày á bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Tổng sá ngày nằm viện (ngày), median (IQR), (min-max) 26 (15-37,25) (7;131)

24

Chú thích: Với tỉ lệ chỉ định linezolid điều trị trên bệnh nhân, có nhiều trường hợp bệnh nhân nhiễm trùng đa cơ quan Chiều cao của mẫu bệnh nhân nghiên cứu không được thu thập đầy đủ nên không thể đại diện cho mẫu nghiên cứu

Sá bệnh nhân nam chiÁm đa sá với 57,7% Tuổi cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu có trung vß là 32 tháng tuổi (10 - 104) Cân nặng cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu

có trung vß là 11,75 kg với khoảng tā phân vß là 7,8- 25 kg

Tổng sá ngày nằm viện cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu có trung vß là 26 ngày, khoảng tā phân vß (15 - 37,25), dao đáng lớn từ 7 ngày đÁn 131 ngày điÃu trß

Tỉ lệ chỉ đßnh linezolid nhiÃu nhất với các tr°ßng hợp nhiễm khuẩn huyÁt với

64 tr°ßng hợp (39,3%) và thấp nhất với các tr°ßng hợp nhiễm trùng c¡ - x°¡ng khớp cùng với các chỉ đßnh khác (nhiễm trùng tiÁt niệu, nhiễm trùng hệ tháng, ) với 8 tr°ßng hợp (4,9%)

KÁt cục điÃu trß cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu nhiÃu nhất với 131 tr°ßng hợp đ°ợc đánh giá á māc đỡ, giảm (80,4%)

3.1.2 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu đ°ợc thể hiện

á bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Creatinin nÃn (mcmol/L), median (IQR) 30,45 (18,75 - 58,12)

NEUT nÃn (G/L), median (IQR) 8,265 (4,072 - 12,482)

Chú thích: Thông tin về Albumin nền của bệnh nhân không được thu thập đầy đủ, không thể đại diện cho mẫu nghiên cứu

25

Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu bao gồm các thông tin và các chỉ sá xét nghiệm lâm sàng cÿa bệnh nhân tr°ớc khi đ°ợc điÃu trß bằng linezolid, trong đó:

 Creatinin nÃn cÿa bệnh nhân có trung vß là 30,5 mcmol/L, dao đáng với khoảng

3.1.3 Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

LiÃu dùng linezolid (mg/kg/ngày), median (IQR) 30 (30-30) Thßi gian sử dụng linezolid trung bình (ngày), median (IQR) 12 (8-20)

Đặc điểm sử dụng thuác cÿa m¿u bệnh nhân nghiên cāu với liÃu dùng trung bình là 30 mg/kg/ngày Thßi gian sử dụng linezolid trung bình có trung vß là 12 ngày với khoảng tā phân vß từ 8-20 ngày

26

Đa phần các tr°ßng hợp đ°ợc đ°a vào m¿u nghiên cāu đÃu không sử dụng các thuác có nguy c¡ gây biÁn cá trên huyÁt hác (104 tr°ßng hợp chiÁm 63,8%) Chỉ có 3 tr°ßng hợp đ°ợc ghi nhân dùng 3 thuác trong các thuác đ°a vào nghiên cāu (1,9%)

3.1.4 Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân trong các nhóm đánh giá biến cố

Đặc điểm chung m¿u bệnh nhân sử dụng linezolid cÿa mßi nhóm đánh giá biÁn cá đ°ợc thể hiện á bảng 3.4 nh° sau:

Bảng 3.4 Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân sử dụng linezolid theo nhóm

đánh giá

(N=46)

Nhóm PLT (N=116)

Nhóm NEUT (133)

Tuổi (tháng), median (IQR) 30 (8,25-114,5) 26 (9-100) 27 (9-104) Giới nam, n (%) 31 (67,4%) 69 (59,5%) 79 (59,4%) Cân nặng (kg), median (IQR) 13,25 (6,875-35) 11 (7,725-27,25) 11 (7,5-26)

c¡- x°¡ng khớp, n (%) 8 (17,4%) 13 (11,2%) 13 (9,8%) Nhiễm trùng hệ thần kinh, n (%) 3 (6,5%) 10 (8,6%) 11 (8,3%)

27

Chú thích: Có nhiều trường hợp bệnh nhân được chỉ định sử dụng linezolid ghi nhận nhiễm trùng

đa cơ quan

Tuổi cÿa nhóm bệnh nhân đánh giá biÁn cá HGB là cao nhất trong 3 nhóm với trung vß là 30 tháng tuổi, khoảng tā phân vß (8,25- 114,5) Cân nặng cÿa 3 nhóm đánh giá biÁn cá có trung vß từ 11 kg cho đÁn 13,25 kg

Chỉ ghi nhÁn 1 tr°ßng hợp tử vong đ°ợc ghi nhÁn nhóm đánh giá biÁn cá giảm b¿ch cầu h¿t (0,7%)

Chỉ đßnh chính cÿa linezolid trong 2 nhóm đánh giá biÁn cá giảm tiểu cầu, giảm b¿ch cầu h¿t là điÃu trß các tr°ßng hợp nhiễm trùng huyÁt, lần l°ợt với 51 tr°ßng hợp (44%) và 55 tr°ßng hợp (41,4 %)

3.1.5 Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố

Những đặc điểm và xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biÁn cá đ°ợc thể hiện d°ới bảng d°ới đây

Bảng 3.5 Đặc điểm xét nghiệm cận lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố

(N=46)

Nhóm PLT (N=116)

Nhóm NEUT (133)

Creatinin ban đầu

(IQR) 18,7 (13,72-60,38) 22,6 (11,35-52,88) 25,9 (12,2-54,62) HGB nÃn (G/L),

median (IQR) 119,5 (113-128,8)

NEUT nÃn (G/L),