Rối Loạn Đông Máu Trong Ngoại Khoa, Đa Chấn Thương.docx

NỘI DUNG

TÌNH HÌNH RỐI LOẠN ĐÔNG CẦM MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐA CHẤN THƯƠNG

Chấn thương là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nhóm tuổi từ 1- 44 trên thế giới [1] Năm 2000, trên thế giới có hơn 5 triệu người chết vì chấn thương và hậu quả kinh tế chiếm 12 % trong tổng số chi phí của ngành y tế, trong đó tai nạn giao thông mỗi năm làm một triệu người chết và khoảng 20 - 50 triệu người bị thương [2] Có khoảng 90 % chấn thương là do tai nạn giao thông ở các nước đang phát triển và con số này vẫn chưa có chiều hướng giảm xuống Theo tổ chức Y tế thế giới, uớc tính đến năm 2020, cứ 10 người chết thì có một người do chấn thương, chi phí cho chăm sóc chấn thương trên toàn cầu khoảng 500 triệu Đô la Mỹ mỗi năm Chấn thương nặng khiến 5 triệu người chết hàng năm trên toàn thế giới và ước tính đến năm 2010, con số này sẽ là 8 triệu người [1].

2.1.2 Việt Nam Ở Việt Nam, theo thống kê của Ủy ban an toàn giao thông quốc gia, mỗi năm có khoảng hơn 10 ngàn người chết và 35 ngàn người bị thương do tai nạn giao thông[8] Tại bệnh viện Chợ Rẫy, từ năm 2010 đến 2014, mỗi năm tiếp nhận từ 20.000 đến 25.000 trường hợp chấn thương và 67,8 % các trường hợp là do tai nạn giao thông[9].

2.1.3 Tử vong trong đa chấn thương

Nguyên nhân tử vong chính ở bệnh nhân chấn thương là sốc mất máu không hồi phục, chấn thương sọ não và suy đa tạng [6] Trong đó, chấn thương sọ não nặng và chảy máu không kiểm soát được chính là hai nguyên nhân gây tử vong trong 24 giờ đầu Bệnh nhân chấn thương nặng thường mất nhiều máu kèm theo mất các yếu tố đông máu Chính vì lẽ đó, rối loạn đông máu là một yếu tố trong tam giác chết (lethal triad) ở bệnh nhân chấn thương [10] Nhiều nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam được thực hiện để xác định đặc điểm bệnh nhân, cơ chế chấn thương, cơ chế bù trừ cũng như các biện pháp can thiệp trên bệnh nhân chấn thương nặng nhưng nghiên cứu về những hậu quả rối loạn đông máu trong chấn thương vẫn chưa nhiều, đặc biệt là ở các bệnh nhân chấn thương do tai nạn giao thông người Việt Nam Nghiờn cứu của Mathew năm 2010 cho thấy ẳ số bệnh nhõn chấn thương có rối loạn đông máu và 40 % bệnh nhân chấn thương tử vong có rối loạn đông máu tại thời điểm nhập viện[5] Năm 2008 Hoyt và cộng sự nghiên cứu trên

99 bệnh nhân chấn thương, tuổi từ 18-70 với 16,16 % bệnh nhân tử vong cho thấy INR là một yếu tố tiên lượng tử vong tại điểm cắt INR = 1,5[4] Vì vậy, việc nghiên cứu rối loạn đông máu do chấn thương luôn là vấn đề cấp thiết giúp cải thiện tỉ lệ sống còn ở bệnh nhân chấn thương nặng.

Khuyến cáo Châu Âu ra đời đầu tiên vào năm 2007, cập nhất mới nhất vào năm 2013, về chẩn đoán và xử trí rối loạn đông máu trong chấn thương, đã nhấn mạnh vai trò của bệnh lý này, nhằm làm giảm bệnh suất và tử suất do xuất huyết sau chấn thương Chiến dịch “STOP the Bleeding Campaign” – Ngăn chảy máu, cung cấp hướng dẫn lâm sàng, giúp chẩn đoán, ngăn ngừa và xử trí rối loạn đông máu trong chấn thương [11].

SINH LÝ ĐÔNG CẦM MÁU

Người ta gọi cầm máu là toàn bộ các hiện tượng xảy ra làm máu ngừng chảy sau khi mạch máu bị tổn thương, gồm có sự kết hợp vai trò của mạch máu, tiểu cầu, và các yếu tố đông máu, được điều chỉnh bởi một cơ chế điều hòa làm hạn chế kết tụ tiểu cầu và fibrin tại chổ tổn thương.

Rối loạn cầm máu tạo ra chảy máu hay huyết khối

Có 3 giai đoạn sinh lý được mô tả:

 Giai đoạn cầm máu sơ khởi: tạo cục máu trắng tiểu cầu

 Giai đoạn đông máu huyết tương: tạo cục fibrin thông qua dòng thác đông máu

 Giai đoạn tan sợi huyết: tạo plasmin, làm tan cục máu, tái lập tuần hoàn

Các chất ức chế đóng vai trò quan trọng khi hạn chế hiện tượng cầm máu tại nơi tổn thương mạch máu, tránh lan tỏa cục máu, nhưng có khả năng gây ra Huyết khối và tắc mạch Tuy nhiên, nên nhớ trong sinh lý, các hiện tượng của cả 3 giai đoạn nói trên xảy ra cùng một lượt, không theo thứ tự trước sau.

Cầm máu sơ khởi được định nghĩa như tạo cục máu trắng gồm có vai trò của tiểu cầu, thành mạch và yếu tố Von Willebrand Trên lâm sàng, rối loạn cầm máu sơ khởi gây chảy máu niêm mạc (chảy máu mũi, tiêu máu, tiểu máu) Nguyên nhân gồm có giảm tiểu cầu (số lượng và chất lượng), bất thường yếu tố Von Willebrand hay thành mạch Thành mạch bình thường không kích hoạt hệ đông máu, do tạo một màng bảo vệ liên tục và tiết ra các chất ức chế tiểu cầu gồm có oxid nitric (NO), protaglandin I2 (hay prostacyclin)

Hình 2.1 Trong lòng mạch máu bình thường

Khi thành mạch bị tổn thương sẽ xảy ra các hiện tượng lần lượt là:

Co mạch: tạm thời, tại chỗ Co mạch ngăn cản hiện tượng chảy máu, làm chậm dòng máu chảy, tạo điều kiện cho tiểu cầu dính vào diện tích dưới nội mạch được bộc lộ và kích hoạt hệ đông máu huyết tương Kết dính tiểu cầu: Trước tiên, tiểu cầu kết dính vào lớp tế bào dưới nội mạch Ở nơi có ma sát cao (mao mạch) hiện tượng này cần có sự hiện diện của yếu tố Von Willebrand (vWf) gắn với

Glycoprotein Ib-IX trên màng tiểu cầu Trên những vùng có ma sát thấp (như động mạch chủ) thì fibrinogen làm trung gian cho tiểu cầu dính vào dưới nội.

Hình 2.2 Kết dính tiểu cầu Kích hoạt tiểu cầu: Kết dính làm kích hoạt tiểu cầu, thay đổi hình dạng tiểu cầu, kích hoạt vị điểm Collagen trên bề mặt tế bào (Glycoprotein IIb-IIIa ) và gây phản ứng phóng xuất (các hạt đậm và các hạt alpha) Cùng lúc tiểu cầu tổng hợp và phóng xuất Thromboxane A2 (TXA2) và yếu tố kích hoạt tiểu cầu (Platelet Activating Factor: PAF) là chất làm tiểu cầu kết chụm và co mạch mạnh.

Hình 2.3 Kích hoạt và kết chụm tiểu cầu Kết chụm tiểu cầu: Thromboxane A2, PAF, ADP và Serotonin (ADP vàSerotonin phóng xuất từ các hạt đậm) kích hoạt tiểu cầu và kích thích tiểu cầu gắn kết vào nhau Kích hoạt tiểu cầu càng gia tăng thêm khi có tạo ra Thrombin từ dòng thác đông máu huyết tương, thrombin cũng là chất hổ trợ tiểu cầu quan trọng Kết chụm tiểu cầu chủ yếu qua trung gian Fibrinogen (vWf có vai trò phụ) bám vào Glycoprotein IIb - IIIa trên các tiểu cầu kế cận Kết chụm tiểu cầu cho phép tạo ra cục máu trắng tiểu cầu, sau đó được ổn dịnh bằng Fibrin Tiểu cầu còn đóng vai trò trong đông máu huyết tương, bằng cách cung cấp điện tích phospholipid (gọi là yếu tố 3 tiểu cầu Pf3) và các vị điểm bám cho các yếu tố đông máu.

2.2.2 Đông máu huyết tương Đông máu huyết tương được định nghĩa như hiện tượng tạo Fifrin thông qua dòng thác đông máu Cơ chế này gồm có vai trò của các yếu tố đông máu hoạt động như các tiền men (cần được kích hoạt), các yếu tố phụ gồm có Ca 2+ và tiểu cầu (tiểu cầu cung cấp nguồn các Phospholipid (Pf3), diện tích bề mặt trên đó xảy ra các phản ứng đông máu Khi có thiếu hụt các yếu tố đông máu tạo ra các bệnh chảy máu trầm trọng Dòng thác đông máu theo kinh điển được chia thành 3 đường: nội sinh, ngoại sinh và đường chung: Đường Ngoại sinh: gồm có yếu tố tổ chức và phức hợp yếu tố VII, làm kích hoạt yếu tố X Đường nội sinh: gồm có Kininogen cao phân tử, Prekallicrein, và các yếu tố

XII, XI, IX và VIII Yếu tố VIII tác động như một yếu tố phụ (cùng với Ca 2+ và Phospholipid tiểu cầu) cho yếu tố IX để kích hoạt yếu tố X. Đường chung: Từ Prothrombrine thành Thrombine nhờ yếu tố X, V và Ca, cuối cùng biến Fibrinogine thành Fibrine.

Trước đây, nhiều người cho rằng cả đường ngoại sinh và nội sinh đều có khả năng tiến hành hiện tượng đông máu Tuy nhiên ngày nay, người ta biết rằng đường chính yếu để tiến hành đông máu là đường ngoại sinh (yếu tố VII và yếu tố tổ chức), trong lúc đó đường nội sinh chỉ có vai trò khuyếch đại (không phải khởi hành) hệ đông máu Thật vậy, yếu tố XII (là yếu tố đầu tiên của đường nội sinh) chỉ đóng vai trò chinh yếu trong việc tạo ra Bradykinin và kích hoạt hệ tiêu sợi huyết hơn là khởi phát hệ đông máu Điều này chứng minh tại sao khi thiếu yếu tố XII không gây chảy máu lâm sàng (Hemophilia) Tuy nhiên, việc chia dòng thác đông máu ra thành 2 đường ngoại sinh và nội sinh vẫn được sử dụng và có lợi trên phương diện lâm sàng, nhất là để hiểu rõ và biện luận các xét nghiệm đông máu.

Hình 2.4 Sơ đồ đường đông máu nội ngoại sinh

Phát động đông máu: Dòng thác đông máu được phát động bằng đường ngoại sinh với sự tạo ra và tiếp xúc với yếu tố tổ chức (yếu tố III) Yếu tố tổ chức thể hiện trên tế bào nội mạch, tổ chức dưới nội mạch và Monocyte, gia tăng theo lượng Cytokin (TNF a, IL-6) Yếu tố tổ chức kết hợp với yếu tố VII, và phức hợp này kích hoạt yếu tố X Yếu tố X, với sự có mặt của yếu tố V, Ca 2+ , và Phospholipid tiểu cầu (phức hệ Promthrombinasa) biến Prothrombin thành Thrombin Đường đông máu này nhanh chóng bị ức chế bởi một phân tử kết hợp với Lipoprotein gọi là chất ức chế đường yếu tố tổ chức (Tissue Factor Pathway Inhibitor: TFPI)

Tuy nhiên số lượng ít Thrombin được tạo ra (trước khi bị ức chế) cũng đủ để kích hoạt yếu tố XI của đường nội sinh sẽ khuếch đại dòng thác đông máu Điều này giải thích tại sao các bệnh nhân bị Hemophili (thiếu yếu tố VIII (hoặc IX)) bị chảy máu, mặc dầu đường ngoại sinh bình thường.

Khuếch đại đông máu: Dòng thác đông máu được khuếch đại bởi số lượng ít Thrombin được tạo ra bởi đường ngoại sinh Thrombin này khởi phát đường nội sinh bằng cách kích hoạt yếu tố XI và VIII Yếu tố IX kích hoạt, cùng với yếu tố VIII kích hoạt, Ca 2+ và Phospholipid (gọi là phức hợp “men X”) khuếch đại sự kích hoạt yếu tố X, tạo ra một số lượng lớn Thrombin Cùng lúc đó, Thrombin sẽ tách Fibrinogen thành Fibrin Monomer, các mảnh này nhanh chóng tự nhiên trùng hợp thành sợi Fibrin Polyme hòa tan Cùng lúc Thrombin kích hoạt yếu tố XIII, cộng với Ca 2+ , sẽ tạo ra các mối nối hóa trị, làm vững bền phân tử Fibrin (fibrin không hòa tan). Đường phụ: Một con đường thứ hai để kích hoạt đường nội sinh (gọi là Đường phụ) là sự kích hoạt trực tiếp yếu tố IX bởi phức hợp yếu tố tổ chức – yếu tố VII. Tuy nhiên đây chỉ là ngõ phụ, ít quan trọng và cách kích hoạt chính đường nội sinh vẫn là thrombin tác động thẳng lên yếu tố XI. Đường đụng chạm: Đường đụng chạm gồm có Prekallicrein (yếu tố Fletcher),Kininogen cao phân tử (yếu tố Fitzerald), và yếu tố XII (hay yếu tố Hageman) Hệ đụng chạm có vai trò quan trọng trong chống đông, hỗ trợ tiêu sợi huyết, và hỗ trợ viêm, nhưng đóng vai trò thứ yếu trong dòng thác đông máu (do yếu tố XIIa kích hoạt yếu tố XI) Prekallicrein gắn kết theo tỷ lệ nồng độ 1:1 thành phức hợp vớiKininogen cao phân tử, gắn với yếu tố XII trên điện tích màng tế bào (còn gọi là điện tích âm để kích hoạt: điện tích tiểu cầu, tế bào nội mạch, bạch cầu hạt) biến Prekallicrein thành Kallicrein, một men có hoạt lực Kallicrein khuếch đại sự kích hoạt yếu tố XII và biến Kininogen cao phân tử thành Bradykinin và đây là một chất có tính chất hóa hướng động, thu hút bạch cầu hạt trung tính Bradykinin là một chất trung gian mạch máu quan trọng, gây ra dãn mạch, tăng thẩm thấu mạch máu, kích thích phát triển tế bào cơ trơn Như vậy, tại nơi tổn thương mạch máu, Bradykinin có vai trò hàn gắn Ngoài ra, Bradykinin còn có tính chất chống đông do ức chế ngưng tập tiểu cầu do thrombin Ngoài ra hệ đụng chạm còn có vai trò kích hoạt quan trọng hệ tiêu sợi huyết Kalliccrein và yếu tố XIIa biến trực tiếp Plasminogen thành Plasmin và Bradykinin là chất kích hoạt đặc hiệu của chất kích hoạt Plasminigen tổ chức phóng thích từ tế bào nội mạch Như vậy, hệ đụng chạm đóng vai trò trong kích hoạt hệ tiêu sợi huyết, hiện tượng viêm, điều hoà sinh lý mạch máu, hơn là hệ đông cầm máu.

Tóm lại, trong vai trò phức tạp của sinh lý đông cầm máu, có sự tham gia của: Tiểu cầu trong cả cầm máu sơ khởi (tạo ra cục tiểu cầu), và trong cầm máu huyết tương (cung cấp Phospholipid và diện tích cần thiết) Yếu tố XII trong việc kích hoạt tiêu sợi huyết (hơn là phát động hệ đông máu) Thrombin trong việc kích hoạt tiểu cầu, khuếch đại dòng thác đông máu, và ức chế tan sợi huyết Trong đó Thrombin: đóng vai trò then chốt trong quá trình đông cầm máu tác động cùng lúc như là chất gây đông và chống đông Thrombin tạo đông máu qua nhiều cơ chế, mà chính yếu là tạo Fibrin từ Fibrinogen Muốn tạo Fibrin phải có một số lượng lớn Thrombin sinh ra do sự kết hợp phức tạp của đường nội sinh và ngoại sinh (như đã mô tả ở phần trên) Ngoài ra Thrombin còn có vai trò hổ trợ tiểu cầu, tạo kết chụm tiểu cầu, kích hoạt yếu tố V và VIII là các yếu tố phụ của Prothrombinasa và phức hợp “men X” Thrombin cũng kích hoạt yếu tố XIII cần thiết để tạo mạng lưới 3 chiều, bền vững của fibrin Thrombin ức chế tiêu sợi huyết bằng cách tạo ta chất ức chế tiêu sợi huyết kích hoạt bằng Thrombin (Thrombin Activatable FibrinolyticInhibitor: TAFI) Ngoài ra, Thrombin còn là chống đông với tư cách ức chế chính mình, khi thrombin kết hợp với Thrombomodulin trên tế bào nội mạch Khả năng kích hoạt Proteinase của nó vẫn tồn tại, nhưng tính đặc hiệu được chuyển từ thông thường là Fibrinogen sang kích hoạt Protein C, và Protein C kích hoạt (Activated Protein C: APC), kết hợp với Protein S hiện diện trên màng của các tế bào nội mạch nguyên vẹn, có khả năng bất hoạt yếu tố Va và VIIa Phức hợp yếu tố V và yếu tố VIII phân rả và tốc độ đông máu bị làm chậm lại.

Tính chất chung giữa 2 hệ thống này là cần sự có mặt của tế bào nội mạch nguỵên vẹn, nơi đó đông máu sẽ rất chậm, và cục máu không thể tạo ra. tein C kíc Hình 2.5 Hệ thống kháng đông

CÁC CHẤT ỨC CHẾ ĐÔNG CẦM MÁU

2.3.1 Ức chế cầm máu sơ khởi

– Ức chế tự nhiên: Prostacyclin và nitric oxid tiết ra từ tế bào nội mạc – Ức chế bệnh lý: Kháng thể chống tiểu cầu, và chống yếu tố Von Willebrand (bệnh tự miễn, hiếm thấy).

– Ức chế bằng dược phẩm: Sử dụng trong việc phòng ngừa huyết khối (Aspirin, và các chất ức chế GP Iib/ IIIa).

2.3.2 Ức chế đông máu huyết tương

Antithrombin III (AT III): là một a2-globulin do gan tạo ra, ức chế các yếu tố đã được kích hoạt (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa) nhưng chính yếu là ức chế Thrombin.

Phức hợp ATIII-Thrombin được Heparin làm gia tăng hoạt tính tức thời (heparin được phóng xuất từ các hạt của tế bào ưa kiềm) hay các Glycoaminoglycan của tế bào nội mạch

Yếu tố phụ Heparin II: Ức chế đặc hiệu thrombin, cũng cần heparin tăng cường nhưng héparin phải ở nồng độ cao hơn nhiều

Chất ức chế đường yếu tố tổ chức (TFPI): là một lipoprotein, nhanh chóng ức chế đường tổ chức, chỉ cho phép tạo nên một lượng nhỏ thrombin, vừa đủ để khuếch đại dòng thác đông máu, nhưng không đủ dể tạo fibrin.

Thrombin: Bản thân thrombin cũng là một chất chống đông có hiệu quả khi kết hợp với thrombomodulin trên bề mặt tế bào nội mạch, từ đó kích hoạt Protein C (như đã nói ở phần trước)

Protein C là một Protein tùy thuộc Vitamin K do gan tạo ra, bất hoạt yếu tố

Protein S là một protein khác tùy thuộc Vitamin K, tổng hợp tại tế bào nội mạch, mẫu tiểu cầu và tế bào gan, hỗ trợ cho protein C

– Ức chế bằng dược phẩm: Warfarin, Heparin, Hirudin các thuốc tương tự trong điều trị chống đông

2.3.3 Chất ức chế tiêu sợi huyết:

Gồm có nhiều yếu tố: TAFI, a2-antiplasmin, chất ức chế kích hoạt plasminogen (plasminogen Activator Inhibitor: PAI) Thrombin kìm hãm tiêu sợi huyết bằng cách kích hoạt TAFI, TAFI không cho plasminogen kết định vào fibrin và cản trở sự tạo plasmin Tuy nhiên, cần số lượng lớn thrombin mới kích hoạt được TAFI và số lượng này phải là kết quả sau khi thrombin khuếch đại dòng thác đông máu qua yếu tố XI Vậy bệnh nhân thiếu yếu tố XI không thể kích hoạt TAFI, có tiêu sợi huyết gia tăng, điều nầy giải thích tại sao thiếu yếu tố XI có chảy máu lâm sàng a2-antiplasmin kết định với plasmin tự do (không kết định với fibrin) và sau đó được hệ thực bào monocyte loại bỏ, cản không cho tiêu sợi huyết lan rộng Các chất ức chế kích hoạt plasminogen của tổ chức (PAI-1 và PAI-2) phóng xuất từ tế bào nội mạch, gắn kết với tPA, hạn chế tạo plasmin Dược phẩm chống tiêu sợi huyết gồm có epsilon-amino-caproic-axit, và tranexamic axit.

CƠ CHẾ BỆNH SINH RỐI LOẠN ĐÔNG CẦM MÁU TRONG ĐA CHẤN THƯƠNG

Cơ chế gây ra tình trạng rối loạn đông máu gồm: mất máu kèm theo mất các yếu tố đông máu và tiểu cầu; chấn thương làm hoạt hóa quá trình kháng đông mạnh mẽ do tác động tại chỗ và toàn thân trong sốc kích hoạt các tế bào nội mạc tại chỗ và đáp ứng viêm toàn thân [1] Sự ly giải fibrinogen quá mức làm ảnh hưởng đến quá trình đông máu, tình trạng hạ thân nhiệt do bù dịch làm thay đổi chức năng tiểu cầu, các yếu tố đông máu và ly giải fibrinogen Toan chuyển hóa do tình trạng thiếu oxy mô làm giảm chức năng của các yếu tố đông máu, tình trạng hạ can xi máu do pha loãng và Citrate trong các chế phẩm máu và tình trạng thiếu máu làm giảm số lượng hồng cầu, vốn là yếu tố quan trọng giúp tiểu cầu gắn kết vào tế bào nội mạc để kích hoạt chức năng tiểu cầu [7]

Nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy tỷ lệ RLĐM giai đoạn sớm liên quan chặt chẽ đến độ nặng của chấn thương và giảm tưới máu mô (kèm toan chuyển hóa)[9] Trên mô hình động vật cũng như trên người, rối loạn sớm này xảy ra trước khi hồi sức với dịch tinh thể lượng lớn và hạ thân nhiệt xảy ra (