Y Tế - Sức Khỏe - Y khoa - Dược - Y dược - Sinh học HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 382 GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHƯỢC CƠ CÓ U TUYẾN ỨC KHÁNG TRỊ Mai Văn Viện1, Lê Hải Sơn1, Nguyễn Thị Minh Phương1, Nguyễn Thị Nga1, Phan Quốc Hoàn1, Lý Tuấn Khải1, Bùi Tiên Sỹ1, Nguyễn Thị Thủy1, Nguyễn Thị Duyên2 TÓM TẮT48 Giới thiệu: Một số bệnh nhân nhược cơ nặng có u tuyến ức, mặc dù đã được điều trị bổ sung tích cực theo phác đồ sau phẫu thuật cắt u tuyến ức, nhưng không có đáp ứng với những điều trị thông thường hoặc bệnh cải thiện ít, không ổn định hay tái phát và có xu hướng tiến triển nặng lên đe dọa tính mạng. Các liệu pháp thay thế mới vẫn chưa được chứng minh có hiệu quả nhất quán và lâu dài. Gần đây, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân được thực hiện ở một số trung tâm y tế lớn trên thế giới đã cho thấy có hiệu quả trong điều trị các bệnh lý thần kinh tự miễn nặng nói chung và bệnh nhân nhược cơ nặng có u tuyến ức kháng trị nói riêng. Mục tiêu: Báo cáo 3 trường hợp nhược nặng đầu tiên của Việt Nam được điều trị bằng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân thành công tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, báo cáo kết quả ca bệnh tại Bệnh việnTrung ương Quân đội 108 từ ngày 16 tháng 3 năm 2021 đến ngày 30 tháng 9 năm 2022, thời gian theo dõi trung bình 10 tháng (5 - 16 tháng). Cả 3 bệnh nhân nhược cơ được điều trị bằng ghép tế bào 1Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 2Bệnh viện Nhi Trung ương Chịu trách nhiệm chính: Mai Văn Viện Email: vienbachkhoagmail.com Ngày nhận bài: 2592022 Ngày phản biện: 3092022 Ngày chấp nhận đăng: 25102022 gốc tạo máu tự thân tại trung tâm ghép tế bào gốc của bệnh viện. Các bệnh nhân đều có triệu chứng nhược cơ nặng, dai dẳng mặc dù vẫn sử dụng tích cực các liệu pháp ức chế miễn dịch. Tế bào gốc tạo máu tự thân được huy động từ máu ngoại vi với Cyclophosphamide và G-CSF, và được tinh sạch, loại bỏ các tế bào lympho tự miễn bằng phương pháp chọn lọc CD34. Bệnh nhân được điều trị bằng các phác đồ điều kiện hoá để phá hủy hệ thống miễn dịch tự hoạt động, sau đó truyền lại khối tế bào gốc để phục hồi miễn dịch và máu. Kết quả: Ba bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, có tuổi trung bình khi chẩn đoán nhược cơ và ở thời điểm ghép lần lượt là 23,6 và 39,6 tuổi. Tất cả các bệnh nhân đều có triệu chứng lâm sàng, điện cơ rõ rệt về nhược cơ (phân nhóm nhược cơ lâm sàng: IIb - III) và có kết quả định lượng kháng thể kháng thụ thể Acetylcholin dương tính. Sau ghép cả 3 bệnh nhân có cải thiện rõ rệt, bệnh thuyên giảm và ổn định, không phải dùng thuốc ức chế miễn dịch. Cả ba bệnh nhân (100) không có bội nhiễm hay phát triển bệnh tự miễn thứ phát sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. Kết luận: Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cho bệnh nhân nhược cơ nặng kháng trị có hiệu quả rõ rệt bằng cải thiện triệu chứng bệnh mà không cần điều trị thêm ức chế miễn dịch. Việc áp dụng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân thành công cho bệnh nhân nhược cơ nặng có u tuyến ức kháng trị giúp người bệnh có thêm sự lựa chọn TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 383 mới, niềm tin chữa bệnh, có cơ hội trở lại với cộng đồng. SUMMARY AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR REFRACTORY MYASTHENIA GRAVIS WITH THYMOMA Introduction: Despite receiving active adjuvant therapy after thymectomy, some patients with severe myasthenia gravis and thymoma did not respond to conventional therapies or had their recurrent disease. There is little improvement, but it is unstable or recurring and has the potential to become life-threatening. New complementary and alternative therapies have yet to be proven to be consistently and long-term effective. Autologous hematopoietic stem cell transplantation has recently been shown to be effective in the treatment of severe autoimmune neuropathies in general, and resistant myasthenia gravis patients in particular, in some major medical centers around the world. Objective: To describe the first three cases of severe myasthenia gravis treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation at the 108 Military Central Hospital in Vietnam. Methods: From March 16, 2021 to September 30, 2022, a prospective study of three cases with severe myasthenia gravis was conducted at 108 Military Central Hospital; the average follow-up was 10 months (5 months-16 months). Despite receiving vigorous immunosuppressive medication, all patients had severe, persistent myasthenia gravis. Cyclophosphamide and G-CSF were used to isolate autologous hematopoietic stem cells from peripheral blood, and CD34 selection was used to eliminate out autoimmune lymphocytes. After undergoing conditioning regimens to disable the patient''''s auto-immune system, stem cells were retransfused to help the patient''''s blood and immunity return. Results: The mean age at myasthenia gravis diagnosis and at the time of transplantation was 23.6 years and 39.6 years, respectively. Three patients underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation. Clinical symptoms, electromyography showing myasthenia gravis (class IIb - III), and a positive anti-Acetylcholine antibody titer were all present in all individuals. Following the transplant, all three patients showed a significant improvement, the condition was stable and in remission, and they no longer required immunosuppressive medication. None of the three patients (100) who underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation experienced superinfection or autoimmune illness as a result. Conclusion: Patients with severe myasthenia gravis can significantly decrease their severity of symptoms without additional immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation. The successful use of autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with severe myasthenia gravis provides them with new options, faith in treatment, and the ability to return to the community. I. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nhược cơ là một bệnh tự miễn dịch, trong đó cơ thể sinh ra tự kháng thể chống lại các thụ thể Acetycholin (AchR) ở màng sau synap thần kinh - cơ. Hậu quả là giảm hoặc mất sự dẫn truyền các xung thần kinh - cơ dẫn đến hiện tượng nhược cơ trên lâm sàng1. Cho tới nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị bệnh nhược cơ từ các phương pháp điều trị nội khoa (các thuốc kháng cholinesterase, corticosteroid, các thuốc ức chế miễn dịch mới,...), đến ngoại khoa (phẫu HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 384 thuật cắt bỏ tuyến ức; u tuyến ức) và tách lọc huyết tương. Tuy nhiên, thực tế vẫn còn một tỉ lệ khoảng 10 - 15 bệnh nhân nhược cơ kháng trị (không đáp ứng với các biện pháp điều trị nêu trên), đối mặt với các biến chứng đe doạ tính mạng như suy hô hấp cấp dẫn đến tử vong2. Do đó việc phát triển các phương pháp điều trị mới kết hợp với các phương pháp điều trị truyền thống nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân là hết sức cần thiết. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đã được ứng dụng trong điều trị nhiều bệnh lý huyết học, ung thư, tự miễn đem lại các kết quả tích cực3. Các tế bào T tự hoạt hóa, tế bào B tiết kháng thể kháng thụ thể Acetylcholin được coi là trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của bệnh nhược cơ4. Khối tế bào gốc máu ngoại vi tự thân loại bỏ được các tế bào miễn dịch tự hoạt hoá này có thể mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân nhược cơ, hạn chế tái phát bệnh. Trên thế giới đã có một số bệnh nhân nhược cơ kháng trị được thực hiện phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có chọn lọc CD34+ mang lại kết quả tốt. Chúng tôi báo cáo 3 ca bệnh nhược cơ nặng đầu tiên tại Việt Nam được ghép tế bào gốc tạo máu tự thân để điều trị bệnh. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Ba bệnh nhân nữ đã được chẩn đoán bệnh nhược cơ trên 10 năm, đã phẫu thuật cắt u tuyến ức, tuyến ức và áp dụng nhiều biện pháp điều trị như thuốc ức chế miễn dịch, tách lọc huyết tương, nhưng bệnh vẫn tái phát, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Cả 3 bệnh nhân được lựa chọn để ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh tại Bệnh viện Trung Ương quân đội 108 từ ngày 16 tháng 3 năm 2021 đến ngày 30 tháng 9 năm 2022. Tế bào gốc tạo máu tự thân được huy động từ máu ngoại vi của bệnh nhân với Cyclophosphamide và G-CSF, sau đó được tinh sạch, loại bỏ các tế bào lympho tự miễn bằng phương pháp chọn lọc CD34 sử dụng hệ thống Clinmacs. Sau đó, bệnh nhân được điều trị diệt tủy bằng phác đồ điều kiện hoá để phá hủy hệ thống miễn dịch tự hoạt động, cuối cùng là truyền lại khối tế bào gốc để phục hồi miễn dịch và tạo máu. Các xét nghiệm điện cơ, kháng thể kháng acetylcholin và các xét nghiệm đánh giá tình trạng bệnh nhân được thực hiện trước khi ghép tế bào gốc, sau ghép 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng. Kết quả chính được đánh giá là hoạt động của bệnh nhược cơ sau ghép tế bào gốc tự thân được đo bằng (1) Cải thiện triệu chứng lâm sàng và điểm nhược cơ (MGCS) của Hiệp hội nhược cơ Hoa Kỳ, (2) Tình trạng điều trị thuốc ức chế miễn dịch so với trước ghép và (3) Đánh giá tính an toàn của phương pháp điều trị bao gồm xem xét các biến chứng liên quan đến ghép tế bào gốc. Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh của Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã xem xét và phê duyệt nghiên cứu này. TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 385 III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Hoạt động của bệnh nhược cơ trước và sau khi ghép tế bào gốc Bảng 1. Hoạt động của bệnh nhược cơ trước và sau ghép tế bào gốc STT Đặc điểm bệnh nhân Hoạt động của bệnh trước ghép Hoạt động của bệnh sau ghép Tuổi, Giới Thời gian mắc bệnh (năm) Điểm nhược cơ Nồng độ kháng thể kháng AchR nmolul Phương pháp điều trị đã sử dụng TG theo dõi (tháng) Điểm nhược cơc Thuốc sử dụng sau ghép TBG 1 41, nữ 15 25 891,08 Thuốc kháng Cholinesterase Corticoid, Cắt u + tuyến ức Tách lọc huyết tương 18 5 Cắt Corticoid, Giảm liều thuốc Kháng Cholinesterase 2 31, nữ 12 23 1926,72 Thuốc kháng Cholinesterase Corticoid, Cắt u+ tuyến ức Tách lọc huyết tương 10 5 Cắt Corticoid, Giảm liều thuốc Kháng Cholinesterase 2 44, nữ 16 27 242,39 Thuốc kháng Cholinesterase Corticoid, Cắt u+ tuyến ức Tách lọc huyết tương Tia xạ vùng ngực 6 5 Cắt Corticoid, Giảm liều thuốc Kháng Cholinesterase Ba bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, có tuổi trung bình khi chẩn đoán nhược cơ và ở thời điểm ghép lần lượt là 23,6 và 39,6 tuổi. Tất cả các bệnh nhân đều có triệu chứng lâm sàng, điện cơ rõ rệt về nhược cơ (phân nhóm nhược cơ lâm sàng: IIb - III) và có kết quả định lượng kháng thể kháng thụ thể Acetylcholin dương tính. Điểm nhược cơ trước ghép trung bình là 25 (23, 25, 27 tương ứng với từng bệnh nhân). Các bệnh nhân đã được điều trị bằng tất cả các phương pháp điều trị hiện có như thuốc kháng Cholinesterase, Corticoid, thuốc ức chế miễn dịch, tách lọc huyết tương. Đặc biệt, cả 3 bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt u tuyến ức và tuyến ức, bệnh thuyên giảm được thời gian ngắn sau đó tái phát. Sau ghép cả 3 bệnh nhân có cải thiện rõ rệt, bệnh thuyên giảm và ổn định, không phải dùng thuốc ức chế miễn dịch. 3.2. Phác đồ ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và các biến chứng HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 386 Bảng 2. Phác đồ ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và biến chứng STT Số ngày thu hoạch TBG Liều CD34 + x 106 (cellskg) Phương pháp ghép tế bào gốc Ngày mọc Bạch Cầu Ngày mọc Tiểu cầu Ngày nằm viện (ngày) Biến chứng trong ghép Biến chứng sau ghép Thời gian theo dõi (tháng) 1 1 7,36 Ghép TBG...
Trang 1GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHƯỢC CƠ CÓ U TUYẾN ỨC KHÁNG TRỊ
Mai Văn Viện 1 , Lê Hải Sơn 1 , Nguyễn Thị Minh Phương 1 , Nguyễn Thị Nga 1 , Phan Quốc Hoàn 1 , Lý Tuấn Khải 1 , Bùi Tiên Sỹ 1 , Nguyễn Thị Thủy 1 , Nguyễn Thị Duyên 2
TÓM TẮT 48
Giới thiệu: Một số bệnh nhân nhược cơ nặng
có u tuyến ức, mặc dù đã được điều trị bổ sung
tích cực theo phác đồ sau phẫu thuật cắt u tuyến
ức, nhưng không có đáp ứng với những điều trị
thông thường hoặc bệnh cải thiện ít, không ổn
định hay tái phát và có xu hướng tiến triển nặng
lên đe dọa tính mạng Các liệu pháp thay thế mới
vẫn chưa được chứng minh có hiệu quả nhất
quán và lâu dài Gần đây, ghép tế bào gốc tạo
máu tự thân được thực hiện ở một số trung tâm y
tế lớn trên thế giới đã cho thấy có hiệu quả trong
điều trị các bệnh lý thần kinh tự miễn nặng nói
chung và bệnh nhân nhược cơ nặng có u tuyến ức
kháng trị nói riêng
Mục tiêu: Báo cáo 3 trường hợp nhược nặng
đầu tiên của Việt Nam được điều trị bằng ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân thành công tại Bệnh viện
Trung ương Quân đội 108
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến
cứu, báo cáo kết quả ca bệnh tại Bệnh việnTrung
ương Quân đội 108 từ ngày 16 tháng 3 năm 2021
đến ngày 30 tháng 9 năm 2022, thời gian theo dõi
trung bình 10 tháng (5 - 16 tháng) Cả 3 bệnh
nhân nhược cơ được điều trị bằng ghép tế bào
1
Bệnh viện Trung ương Quân đội 108
2
Bệnh viện Nhi Trung ương
Chịu trách nhiệm chính: Mai Văn Viện
Email: vienbachkhoa@gmail.com
Ngày nhận bài: 25/9/2022
Ngày phản biện: 30/9/2022
Ngày chấp nhận đăng: 25/10/2022
gốc tạo máu tự thân tại trung tâm ghép tế bào gốc của bệnh viện Các bệnh nhân đều có triệu chứng nhược cơ nặng, dai dẳng mặc dù vẫn sử dụng tích cực các liệu pháp ức chế miễn dịch Tế bào gốc tạo máu tự thân được huy động từ máu ngoại vi với Cyclophosphamide và G-CSF, và được tinh sạch, loại bỏ các tế bào lympho tự miễn bằng phương pháp chọn lọc CD34 Bệnh nhân được điều trị bằng các phác đồ điều kiện hoá để phá hủy hệ thống miễn dịch tự hoạt động, sau đó truyền lại khối tế bào gốc để phục hồi miễn dịch
và máu
Kết quả: Ba bệnh nhân được ghép tế bào
gốc tạo máu tự thân, có tuổi trung bình khi chẩn đoán nhược cơ và ở thời điểm ghép lần lượt là 23,6 và 39,6 tuổi Tất cả các bệnh nhân đều có triệu chứng lâm sàng, điện cơ rõ rệt về nhược cơ (phân nhóm nhược cơ lâm sàng: IIb - III) và có kết quả định lượng kháng thể kháng thụ thể Acetylcholin dương tính Sau ghép cả 3 bệnh nhân có cải thiện rõ rệt, bệnh thuyên giảm và ổn định, không phải dùng thuốc ức chế miễn dịch
Cả ba bệnh nhân (100%) không có bội nhiễm hay phát triển bệnh tự miễn thứ phát sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân
Kết luận: Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân
cho bệnh nhân nhược cơ nặng kháng trị có hiệu quả rõ rệt bằng cải thiện triệu chứng bệnh mà không cần điều trị thêm ức chế miễn dịch Việc
áp dụng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân thành công cho bệnh nhân nhược cơ nặng có u tuyến ức kháng trị giúp người bệnh có thêm sự lựa chọn
Trang 2mới, niềm tin chữa bệnh, có cơ hội trở lại với
cộng đồng
SUMMARY
AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC
STEM CELL TRANSPLANTATION
FOR REFRACTORY MYASTHENIA
GRAVIS WITH THYMOMA
Introduction: Despite receiving active
adjuvant therapy after thymectomy, some
patients with severe myasthenia gravis and
thymoma did not respond to conventional
therapies or had their recurrent disease There is
little improvement, but it is unstable or recurring
and has the potential to become life-threatening
New complementary and alternative therapies
have yet to be proven to be consistently and
long-term effective Autologous hematopoietic
stem cell transplantation has recently been shown
to be effective in the treatment of severe
autoimmune neuropathies in general, and
resistant myasthenia gravis patients in particular,
in some major medical centers around the world
Objective: To describe the first three cases
of severe myasthenia gravis treated with
autologous hematopoietic stem cell
transplantation at the 108 Military Central
Hospital in Vietnam
Methods: From March 16, 2021 to
September 30, 2022, a prospective study of three
cases with severe myasthenia gravis was
conducted at 108 Military Central Hospital; the
average follow-up was 10 months (5 months-16
months) Despite receiving vigorous
immunosuppressive medication, all patients had
severe, persistent myasthenia gravis
Cyclophosphamide and G-CSF were used to
isolate autologous hematopoietic stem cells from
peripheral blood, and CD34 selection was used to
eliminate out autoimmune lymphocytes After
undergoing conditioning regimens to disable the
retransfused to help the patient's blood and immunity return
Results: The mean age at myasthenia gravis
diagnosis and at the time of transplantation was 23.6 years and 39.6 years, respectively Three patients underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation Clinical symptoms, electromyography showing myasthenia gravis (class IIb - III), and a positive anti-Acetylcholine antibody titer were all present in all individuals Following the transplant, all three patients showed a significant improvement, the condition was stable and in remission, and they no longer required immunosuppressive medication None
of the three patients (100%) who underwent autologous hematopoietic stem cell transplantation experienced superinfection or autoimmune illness as a result
Conclusion: Patients with severe myasthenia
gravis can significantly decrease their severity of symptoms without additional immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation The successful use of autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients with severe myasthenia gravis provides them with new options, faith in treatment, and the ability to return to the community
I ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh nhược cơ là một bệnh tự miễn dịch, trong đó cơ thể sinh ra tự kháng thể chống lại các thụ thể Acetycholin (AchR) ở màng sau synap thần kinh - cơ Hậu quả là giảm hoặc mất sự dẫn truyền các xung thần kinh - cơ dẫn đến hiện tượng nhược cơ trên lâm sàng1 Cho tới nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị bệnh nhược cơ từ các phương pháp điều trị nội khoa (các thuốc kháng cholinesterase, corticosteroid, các thuốc ức
Trang 3thuật cắt bỏ tuyến ức; u tuyến ức) và tách lọc
huyết tương Tuy nhiên, thực tế vẫn còn một
tỉ lệ khoảng 10 - 15% bệnh nhân nhược cơ
kháng trị (không đáp ứng với các biện pháp
điều trị nêu trên), đối mặt với các biến chứng
đe doạ tính mạng như suy hô hấp cấp dẫn
đến tử vong2 Do đó việc phát triển các
phương pháp điều trị mới kết hợp với các
phương pháp điều trị truyền thống nhằm
nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài
thời gian sống thêm cho bệnh nhân là hết sức
cần thiết
Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đã được
ứng dụng trong điều trị nhiều bệnh lý huyết
học, ung thư, tự miễn đem lại các kết quả
tích cực3 Các tế bào T tự hoạt hóa, tế bào B
tiết kháng thể kháng thụ thể Acetylcholin
được coi là trung tâm trong cơ chế bệnh sinh
của bệnh nhược cơ4 Khối tế bào gốc máu
ngoại vi tự thân loại bỏ được các tế bào miễn
dịch tự hoạt hoá này có thể mang lại nhiều
lợi ích cho bệnh nhân nhược cơ, hạn chế tái
phát bệnh Trên thế giới đã có một số bệnh
nhân nhược cơ kháng trị được thực hiện
phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự
thân có chọn lọc CD34+ mang lại kết quả tốt
Chúng tôi báo cáo 3 ca bệnh nhược cơ
nặng đầu tiên tại Việt Nam được ghép tế bào
gốc tạo máu tự thân để điều trị bệnh
II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Ba bệnh nhân nữ đã được chẩn đoán
bệnh nhược cơ trên 10 năm, đã phẫu thuật
cắt u tuyến ức, tuyến ức và áp dụng nhiều
biện pháp điều trị như thuốc ức chế miễn dịch, tách lọc huyết tương, nhưng bệnh vẫn tái phát, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống Cả 3 bệnh nhân được lựa chọn để ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh tại Bệnh viện Trung Ương quân đội 108 từ ngày 16 tháng 3 năm 2021 đến ngày 30 tháng
9 năm 2022 Tế bào gốc tạo máu tự thân được huy động từ máu ngoại vi của bệnh nhân với Cyclophosphamide và G-CSF, sau
đó được tinh sạch, loại bỏ các tế bào lympho
tự miễn bằng phương pháp chọn lọc CD34
sử dụng hệ thống Clinmacs Sau đó, bệnh nhân được điều trị diệt tủy bằng phác đồ điều kiện hoá để phá hủy hệ thống miễn dịch tự hoạt động, cuối cùng là truyền lại khối tế bào gốc để phục hồi miễn dịch và tạo máu Các xét nghiệm điện cơ, kháng thể kháng acetylcholin và các xét nghiệm đánh giá tình trạng bệnh nhân được thực hiện trước khi ghép tế bào gốc, sau ghép 1 tháng, 3 tháng và
6 tháng Kết quả chính được đánh giá là hoạt động của bệnh nhược cơ sau ghép tế bào gốc
tự thân được đo bằng (1) Cải thiện triệu chứng lâm sàng và điểm nhược cơ (MGCS) của Hiệp hội nhược cơ Hoa Kỳ, (2) Tình trạng điều trị thuốc ức chế miễn dịch so với trước ghép và (3) Đánh giá tính an toàn của phương pháp điều trị bao gồm xem xét các biến chứng liên quan đến ghép tế bào gốc Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh của Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã xem xét và phê duyệt nghiên cứu này
Trang 4III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Hoạt động của bệnh nhược cơ trước và sau khi ghép tế bào gốc
Bảng 1 Hoạt động của bệnh nhược cơ trước và sau ghép tế bào gốc
STT Đặc điểm
bệnh nhân Hoạt động của bệnh trước ghép Hoạt động của bệnh sau ghép
Tuổi,
Giới
Thời gian mắc bệnh (năm)
Điểm nhược
cơ
Nồng độ kháng thể kháng AchR nmol/ul
Phương pháp điều trị đã sử dụng
TG theo dõi (tháng)
Điểm nhược cơc
Thuốc sử dụng sau ghép TBG
1 41, nữ 15 25 891,08
Thuốc kháng Cholinesterase Corticoid, Cắt u + tuyến ức Tách lọc huyết tương
Cắt Corticoid, Giảm liều thuốc Kháng Cholinesterase
2 31, nữ 12 23 1926,72
Thuốc kháng Cholinesterase Corticoid, Cắt u+
tuyến ức Tách lọc huyết tương
Cắt Corticoid, Giảm liều thuốc Kháng Cholinesterase
2 44, nữ 16 27 242,39
Thuốc kháng Cholinesterase Corticoid, Cắt u+
tuyến ức Tách lọc huyết tương Tia xạ vùng ngực
Cắt Corticoid, Giảm liều thuốc Kháng Cholinesterase
Ba bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo
máu tự thân, có tuổi trung bình khi chẩn
đoán nhược cơ và ở thời điểm ghép lần lượt
là 23,6 và 39,6 tuổi Tất cả các bệnh nhân
đều có triệu chứng lâm sàng, điện cơ rõ rệt
về nhược cơ (phân nhóm nhược cơ lâm sàng:
IIb - III) và có kết quả định lượng kháng thể
kháng thụ thể Acetylcholin dương tính Điểm
nhược cơ trước ghép trung bình là 25 (23, 25,
27 tương ứng với từng bệnh nhân) Các bệnh
nhân đã được điều trị bằng tất cả các phương
pháp điều trị hiện có như thuốc kháng Cholinesterase, Corticoid, thuốc ức chế miễn dịch, tách lọc huyết tương Đặc biệt, cả 3 bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt u tuyến ức
và tuyến ức, bệnh thuyên giảm được thời gian ngắn sau đó tái phát Sau ghép cả 3 bệnh nhân có cải thiện rõ rệt, bệnh thuyên giảm và
ổn định, không phải dùng thuốc ức chế miễn dịch
3.2 Phác đồ ghép tế bào gốc tạo máu
tự thân và các biến chứng
Trang 5Bảng 2 Phác đồ ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và biến chứng
STT
Số
ngày
thu
hoạch
TBG
Liều CD34 +
x 106 (cells/kg)
Phương pháp ghép tế bào gốc
Ngày mọc Bạch Cầu
Ngày mọc Tiểu cầu
Ngày nằm viện (ngày)
Biến chứng trong ghép
Biến chứng sau ghép
Thời gian theo dõi (tháng)
Ghép TBG tạo máu tự thân có chọn lọc CD34+
10 17 50
Chán ăn, mệt mỏi, rụng tóc, tiêu chảy, đau bụng nhẹ
Không
có 16
Ghép TBG tạo máu tự thân có chọn lọc CD34+
Chán ăn, mệt mỏi, rụng tóc, tiêu chảy, đau bụng nhẹ, sốt
do dị ứng tiểu cầu
Không
Ghép TBG tạo máu tự thân không chọn lọc CD34+
9 15 48 Chán ăn, mệt mỏi,
rụng tóc, tiêu chảy
Không
Chi tiết về ghép tế bào gốc tự thân được
tóm tắt trong Bảng 2 Tất cả các bệnh nhân
đều được huy động tế bào gốc với
cyclophosphamide và G-CSF Tế bào gốc
được thu hoạch bằng phương pháp gạn tách
bạch cầu trong máu ngoại vi Khối tế bào gốc
của 2 bệnh nhân được tinh sạch bằng cách
chọn lọc các tế bào gốc tạo máu bằng cách
sử dụng kháng thể đơn dòng miễn dịch
kháng CD34 (Hệ thống thuốc thử
CliniMACS CD34, Miltenyi Biotec Inc)
Một bệnh nhân được ghép cả khối MNC sau
khi thu hoạch mà không tiến hành chọn lọc
CD34+ Một phác đồ điều kiện hóa đã được
sử dụng điều trị cho bệnh nhân để loại bỏ các
tế bào miễn dịch trước khi truyền tế bào gốc bao gồm Cyclophosphamid, ATG và Busufan (Bu-Cy-ATG)
Hầu hết các bệnh nhân đều có một số tác dụng phụ trong ghép ở mức độ nhẹ như chán
ăn, mệt mỏi, rụng tóc, tiêu chảy, đau bụng nhẹ Một bệnh nhân có sốt trong quá trình ghép nhưng không do căn nguyên nhiễm khuẩn mà do dị ứng khối tiểu cầu truyền vào Thời gian nằm viện kể từ khi nhập viện vào tách tế bào gốc tới khi ra viện sau truyền
tế bào gốc là từ 45 đến 50 ngày Với thời gian theo dõi từ 5 - 16 tháng không phát hiện các biến chứng sau ghép
Trang 6Hình 1A Hình ảnh tế bào CD34+, tế bào T, B, NK trước khi tinh khiết CD34+
Hình 1B Hình ảnh tế bào CD34+, tế bào T, B, NK sau khi được tinh khiết CD34+ Hình 1 Tế bào CD34+, tế bào T, B, NK trước và sau khi được tinh khiết CD34+
Hình ảnh đếm tế bào CD34+ trước và sau khi tiến hành chọn lọc tế bào gốc CD34+ trên
hệ thống Clinim (Hình 1) Khối tế bào gốc sau khi lựa chọn tế bào gốc CD34+ đã loại bỏ được hầu hết các tế bào ac lympho B lympho T tự hoạt động
IV BÀN LUẬN
Nhược cơ là một bệnh tự miễn, với phản
ứng miễn dịch chống lại màng sau synap của
mối nối thần kinh cơ và tỷ lệ mắc mới là 4.1
đến 30 trường hợp trên 1 triệu người mỗi
năm và tỉ lệ bệnh lưu hành khoảng 150 đến
200 trường hợp trên 1 triệu người[5] Ngoài
điều trị triệu chứng bằng thuốc ức chế men
điều trị thuốc ức chế miễn dịch như corticosteroid, azathiprin; ngoài ra trong các cơn nhược cơ cấp có thể chỉ định globulin miễn dịch (IVIG) và/ hoặc trao đổi huyết tương Các tác nhân ức chế miễn dịch mới như Mycophenolate mofetil, methotrexate, cyclosporin, rituximab có vai trò trong việc kiểm soát tình trạng nhược cơ đáp ứng kém,
Trang 7không thể chịu được các tác dụng phụ, tuy
nhiên các thiết kế nghiên cứu kém và số
lượng nhỏ chưa thực sự chứng minh được
hiệu quả Phần lớn bệnh nhân đáp ứng với
pyridostigmine, prednisolone và azathioprine
nếu được sử dụng đúng cách[8] Tuy nhiên
còn một bộ phận nhỏ bệnh nhân kháng trị với
các phương pháp điều trị trên hoặc thể hiện
các tác dụng phụ quá nặng nề, ảnh hưởng
đến chất lượng cuộc sống
Trên thế giới, cho đến hiện tại, ghép tế
bào gốc đồng loài đã được báo cáo ở 10 bệnh
nhân nhược cơ, trong đó một bệnh nhân được
ghép tế bào gốc đồng loài và 9 bệnh nhân
khác được ghép tế bào gốc tạo máu tự thân,
các báo cáo đều thể hiện kết quả kết quả tích
cực, bệnh nhân lui bệnh kéo dài và giảm
được liều thuốc ức chế miễn dịch cần sử
dụng
Theo kết quả của AdamBryant (2016) có
7 bệnh nhân (số lượng bệnh nhân nhược cơ
lớn nhất) được ghép tế bào gốc tạo máu tự
thân trong vòng 14 năm tại Bệnh viện
Ottawa của Canada có tuổi trung bình khi
mắc nhược cơ và khi được ghép lần lượt là
37 và 4410 Thời gian theo dõi trung bình là
40 tháng (29 - 149 tháng) sau khi ghép tế bào
gốc tạo máu tự thân Tại lần theo dõi cuối
cùng, tất cả bệnh nhân được xếp loại là
thuyên giảm hoàn toàn ổn định theo tiêu chí
MGFA, cho thấy không có triệu chứng MG
mà không cần điều trị bằng thuốc 8 tháng
sau khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, tất
cả bệnh nhân đã ngừng các liệu pháp ức chế
miễn dịch Sáu bệnh nhân (86%) đã ngừng
điều trị hoàn toàn, trong khi 1 bệnh nhân tiếp
tục điều trị pyridostigmine liều thấp trong 5 năm Sáu bệnh nhân (86%) không phải nhập viện hoặc đến khoa cấp cứu nữa Một bệnh nhân phải nhập ICU trong 18 tháng đầu sau ghép vì di chứng đường thở do đặt nội khí quản nhiều lần trước đó Bệnh nhân này đã không nhập viện vì bệnh nhược cơ hơn 11 năm[9]
Nghiên cứu của chúng tôi, kết quả bước đầu ở 3 bệnh nhân, có tuổi mắc bệnh cũng như tuổi ở thời điểm ghép lần lượt là 23,6 và 39,6 tuổi nhỏ hơn và có thời gian theo dõi ngắn hơn, thời gian trung bình là 10 tháng (5
- 16 tháng) so với công bố của thế giới Tuy cả 3 bệnh nhân đều cải thiện triệu chứng nhược cơ rõ rệt sau ghép, điểm nhược
cơ giảm từ trung bình 25 điểm xuống 5 điểm, trong khi không còn phải dùng thuốc ức chế miễn dịch nhưng số lượng trong nghiên cứu thực sự còn ít cần có nghiên cứu tiếp theo để có số lượng đủ lớn có ý nghĩa Chúng tôi đã áp dụng phác đồ ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có chọn lọc CD34+ cho 2 bệnh nhân và 1 bệnh nhân được ghép khối tế bào gốc đơn nhân không chọn lọc CD34+, bước đầu theo dõi không thấy sự khác biệt về diễn biến sau ghép giữa 2 phương pháp Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có chọn lọc CD34+ được hy vọng là có thể giúp bệnh nhân đạt lui bệnh kéo dài, hạn chế tái phát do các tế bào tự hoạt động đã được loại bỏ hầu hết sau quy trình tinh khiết
Ba báo cáo ca bệnh khác về ghép tế bào gốc tạo máu điều trị bệnh nhược cơ bao gồm 2 trường hợp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân
và 1 trường hợp ghép tế bào gốc đồng loài
Trang 8cũng cho kết quả lui bệnh kéo dài cho bệnh
nhân
So với các phương pháp điều trị nhược
cơ khác, ghép tế bào gốc thì bệnh nhân cần
nhập viện Chế độ điều trị và ức chế miễn
dịch ngắn nhưng mạnh mẽ có thể dẫn đến
các biến chứng ngắn hạn, bao gồm nhiễm
trùng cơ hội và hiếm hơn là các tác dụng độc
hại đối với tim, thận hoặc các cơ quan khác
tuỳ thuộc từng phác đồ điều kiện hóa Các
biến chứng muộn có thể liên quan đến rối
loạn chức năng nội tiết, bao gồm suy tuyến
sinh dục, vô sinh và rối loạn chức năng tuyến
giáp Rối loạn điều hòa miễn dịch có thể dẫn
đến sự tái hoạt của virus, các khối u ác tính
thứ phát và bệnh tự miễn thứ phát Các dữ
liệu đăng ký lớn đã báo cáo tỷ lệ tử vong liên
quan đến ghép từ 6% đến 8% đối với những
người được ghép tế bào gốc tự thân đối với
các bệnh tự miễn[10,11] Các nghiên cứu
nhỏ hơn báo cáo ước tính tỷ lệ tử vong liên
quan đến ghép thấp hơn từ 1% đến 5% do cải
thiện trong chăm sóc hỗ trợ, lựa chọn bệnh
nhân và bề dày kinh nghiệm của từng trung
tâm Trong 3 bệnh nhân của chúng tôi, hiện
tại không phát hiện các biến chứng sau ghép
với thời gian theo dõi từ 5 - 16 tháng
Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đã được
ứng dụng tốt trong điều trị nhiều bệnh ác tính
huyết học và các hội chứng suy giảm miễn
dịch Nó cũng ngày càng được sử dụng, như
một phương sách cuối cùng, để điều trị bệnh
tự miễn dịch nặng Ghép tế bào gốc tạo máu
tự thân dẫn đến sự phục hồi của hệ thống
miễn dịch và loại bỏ tính tự miễn trong
nhược cơ Trong lĩnh vực thần kinh, ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân đã được được chứng minh là một phương pháp điều trị rất hiệu quả đối với bệnh đa xơ cứng hoạt động do viêm, dẫn đến thuyên giảm hoàn toàn trong nhiều trường hợp[12] So với ghép tế bào gốc đồng loài, ghép tế bào gốc tự thân không yêu cầu người hiến tặng phù hợp và không dẫn đến bệnh ghép chống chủ Tuy nhiên, bệnh tật và tử vong liên quan đến ghép cũng phải được tính đến khi xem xét điều trị này, cũng như chi phí[13] Tuy nhiên, bệnh nhược
cơ nặng kháng trị, với các cơn nhược cơ lặp
đi lặp lại cần thông khí hỗ trợ, đe dọa tính mạng và giảm chất lượng cuộc sống nghiêm trọng là vấn đề cần phải cân nhắc khi quyết định lựa chọn điều trị cho bệnh nhân
V KẾT LUẬN
Với kết quả ba bệnh nhân đầu tiên tại Việt Nam được ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược cơ thành công có thể rút ra kết luận: Ghép tế bào gốc tạo máu
tự thân là một phương pháp điều trị mới, an toàn, hiệu quả (tình trạng bệnh nhược cơ cải thiện rõ rệt trong khi không dùng thuốc ức chế miễn dịch) cho bệnh nhân nhược cơ nặng kháng trị Kết quả mà nghiên cứu thu được
có đóng góp về cơ sở lý luận và thực tiễn cho điều trị bệnh nhược cơ nói chung và nhược
cơ năng kháng trị nói riêng giúp cho người bệnh có hy vọng, niềm tin về sự lựa chọn một phương pháp điều trị mới có thể thực hiện tại Việt Nam Giúp cho người bệnh có
cơ hội trở lại với cộng đồng
Trang 9TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Kaminski HJ, Kusner LL, eds Myasthenia
Gravis and Related Disorders Springer
International Publishing; 2018
doi:10.1007/978-3-319-73585-6
2 Díaz-Manera J, Rojas García R, Illa I
Treatment strategies for myasthenia gravis:
an update Expert Opin Pharmacother
2012;13(13):1873-1883
doi:10.1517/14656566.2012.705831
3 Ng S-A, Sullivan KM Application of stem
cell transplantation in autoimmune diseases
Curr Opin Hematol 2019;26(6):392-398
doi:10.1097/MOH.531
4 Koneczny I, Herbst R Myasthenia Gravis:
Pathogenic Effects of Autoantibodies on
Neuromuscular Architecture Cells
2019;8(7):671 doi:10.3390/cells8070671
5 Dresser L, Wlodarski R, Rezania K,
Soliven B Myasthenia Gravis:
Epidemiology, Pathophysiology and Clinical
Manifestations J Clin Med 2021 May
21;10(11):2235 doi: 10.3390/jcm10112235
PMID: 34064035; PMCID: PMC8196750
6 Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, et al
International consensus guidance for
management of myasthenia gravis: Executive
summary Neurology2016;87:419-25
7 Gomez AM, Vrolix K, Martinez-Martinez
P, et al Proteasome inhibition with
bortezomib depletes plasma cells and
autoantibodies in experimental autoimmune
myasthenia gravis J Immunol
2011;186:2503-13
8 Sussman J, Farrugia ME, Maddison P, et
al Myasthenia gravis: Association of British
Neurologists’ management guidelines Practical Neurology 2015;15:199-206
9 Bryant A, Atkins H, Pringle CE, Allan D, Anstee G, Bence-Bruckler I, Hamelin L, Hodgins M, Hopkins H, Huebsch L, McDiarmid S, Sabloff M, Sheppard D, Tay J, Bredeson C Myasthenia Gravis
Treated With Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation JAMA Neurol
2016 Jun 1;73(6):652-8 doi: 10.1001/ jamaneurol.2016.0113 PMID: 27043206
10 Farge D, Labopin M, Tyndall A, et al
Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years’ experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases Haematologica 2010;95 (2):284-292
11 Pasquini MC, Voltarelli J, Atkins HL, et
al Transplantation for autoimmune diseases
in North and South America: a report of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research Biol Blood Marrow Transplant 2012;18 (10):1471-1478
12 Burman J, Iacobaeus E, Svenningsson A,
et al Autologous haematopoietic stem cell
transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:1116-21
13 Rebeiro P, Moore J The role of autologous
haemopoietic stem cell transplantation in the treatment of autoimmune disorders Intern Med J 2016;46:17-28