Theo dõi một số chỉ số huyết học trong quá trình trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhân nhược cơ tại bệnh viện trung ương quân đội 108

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHÙNG ĐỨC ANH THEO DÕI MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT HỌC TRONG QUÁ TRÌNH TRƯỚC VÀ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHƯỢC CƠ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHÙNG ĐỨC ANH THEO DÕI MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT HỌC TRONG QUÁ TRÌNH TRƯỚC VÀ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHƯỢC CƠ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH HOÁ SINH DƯỢC MÃ SỐ: 8720208 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Lập PGS TS Nguyễn Thị Minh Phương HÀ NỘI 2022 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện, phòng Kế hoạch tổng hợp tập thể cán nhân viên khoa Huyết học lâm sàng ung thư tổng hợp (A6D) Bệnh viện Trung ương quân đội 108 tạo điều kiện thuận lợi để hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Nguyễn Thị Lập PGS TS Nguyễn Thị Minh Phương Những người thầy tận tình hướng dẫn, bảo, động viên tơi q trình nghiên cứu hồn thiện luận văn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành gửi lời cảm ơn tới thầy cô Bộ mơn Hóa sinh – Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình bảo đóng góp ý kiến quý báu để luận văn thành cơng Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới gia đình, bạn bè người thân bên tôi, động viên, giúp đỡ chia sẻ khó khăn sống để tơi hồn thành tốt nhiệm vụ học tập Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2022 Học viên Phùng Đức Anh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG : TỔNG QUAN 1.1 Bệnh nhược cơ……………………………………….…………….3 1.1.1 Định nghĩa bệnh nhược .3 1.1.2 Dịch tễ học .3 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh .3 1.1.4 Chẩn đoán bệnh nhược .6 1.1.4.1 Triệu chứng lâm sàng 1.1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.1.5 Điều trị bệnh nhược 1.2 Các loại tế bào gốc tủy xương ứng dụng điều trị bệnh nhược cơ…………………………………….…………………….………….10 1.2.1 Đại cương tế bào gốc 10 1.2.2 Các loại TBG tủy xương 11 1.2.2.1 TBG tạo máu (HSC)…………………………………………….12 1.2.2.2 Vai trò HSC sửa chữa, tái tạo tổ chức……………….15 1.2.2.3 Tế bào gốc trung mô (MSC) 16 1.2.3 Cơ chế tác động tế bào gốc hỗ trợ điều trị bệnh nhược 17 1.2.4 Điều trị bệnh nhược phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu 18 1.3 Các số huyết học chẩn đoán điều trị bệnh nhược .19 1.3.1 Bạch cầu hạt 19 1.3.2 Tiểu cầu 20 1.3.3 Chỉ số số lượng tế bào gốc CD34+ 21 1.3.4 Sự thay đổi số huyết học, miễn dịch chế HSCT 22 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu…………….………………………………24 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24 2.1.3 Địa điểm nơi tiến hành nghiên cứu 24 2.1.4 Thời gian nghiên cứu 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu……………… ……………………… 25 2.2.1 Phương pháp chọn mẫu 25 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2.3 Phương pháp đếm tế bào gốc tạo máu CD34+ máy phân tích tế bào dịng chảy flow cytometer 27 2.2.4 Phương pháp định lượng Acetylcholin receptor Ab 28 2.2.5 Thang điểm Quality of Life (QoL) WHO 30 2.2.6 Phương pháp đánh giá kết 32 2.2.6.1 Chỉ tiêu đánh giá 32 2.2.6.2 Chỉ tiêu nghiên cứu 32 2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu 33 2.2.8 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 33 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu………………… …………… 35 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới số BMI bệnh nhân nhược 35 3.2 Kết phân tích thay đổi số số huyết học trình theo dõi thời điểm trước sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược cơ………………………………………………… 36 3.2.1 Kết khảo sát số xét nghiệm công thức tế bào tủy xương trước gạn tách…… ………………………………………………………….36 3.2.2 Kết khảo sát số Acetylcholin receptor Ab sau ghép bệnh nhân nhược cơ….………………………………………………………37 3.2.3 Kết khảo sát số số hóa sinh bệnh nhân nhược cơ…………………………………………………………………… 38 3.2.4 Kết khảo sát số số huyết học trước sau gạn tách………………………………………………………………… … 39 3.2.5 Kết khảo sát số bạch cầu WBC giai đoạn quy trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân bệnh nhân điều trị bệnh nhược 42 3.2.6 Kết khảo sát số tiểu cầu PLT giai đoạn quy trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân bệnh nhân điều trị bệnh nhược .44 3.3 Kết đánh giá sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược thông qua số số huyết học chất lượng sống theo thang điểm quality of life (QoL) WHO……………………….…… 46 3.3.1 Kết khảo sát số bạch cầu hạt số tiểu cầu giai đoạn trước sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhân nhược 46 3.3.2 Kết khảo sát số bạch cầu hạt số tiểu cầu giai đoạn điều kiện, truyền TBG theo dõi mọc ghép bệnh nhân nhược 47 3.3.3 Đánh giá chất lượng sống theo thang điểm Quality of Life (QoL) WHO…………………………………………………………… ……… 49 CHƯƠNG BÀN LUẬN………………………………………………… 53 4.1 Về đánh giá kết số TBG CD34+ kết khảo sát thay đổi số huyết học quy trình ghép TBG tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược cơ……………………………………………….…… 53 4.1.1 Về kết khảo sát số TBG CD34+ trước sau gạn tách 53 4.1.2 Về kết khảo sát thay đổi số bạch cầu WBC tiểu cầu PLT quy trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược 55 4.2 Về khảo sát kết thời gian theo dõi mọc ghép đánh giá chất lượng sống theo thang điểm quality of life (QoL)…… …………….57 4.2.1 Về khảo sát kết thời gian theo dõi mọc ghép từ số bạch cầu NEUT tiểu cầu PLT quy trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược 57 4.2.2 Giá trị Acetylcholin receptor Ab sau ghép xu hướng mọc ghép bệnh nhân nhược .60 4.2.3 Đánh giá chất lượng sống theo thang điểm Quality of Life (QoL) CỦA WHO .61 KẾT LUẬN 62 KIẾN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 2.1: Thang điểm Quality of Life (QoL) WHO ………… ……30 Bảng 3.1 Đặc điểm BN theo tuổi, giới, nghề nghiệp, số thể BMI……………………………………………………………….……………….35 Bảng 3.2: Đặc điểm xét nghiệm công thức tế bào tủy xương trước gạn tách……………………………………………………………………… 36 Bảng 3.3 Kết khảo sát số Acetylcholin receptor Ab (AChR) sau ghép bệnh nhân nhược cơ………….…………………….…………………38 Bảng 3.4: Đặc điểm số số hóa sinh bệnh nhân nhược cơ……38 Bảng 3.5 Chỉ số WBC, NEUT PLT trước gạn tách …………………39 Bảng 3.6 Chỉ số CD34 trước sau gạn tách……………… ………… 40 Bảng 3.7: Các số huyết học trước sau gạn tách…… ……………41 Bảng 3.8 Kết số bạch cầu WBC giai đoạn quy trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược cơ…………………43 Bảng 3.9 Kết số bạch cầu PLT giai đoạn quy trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược cơ………….…… 45 Bảng 3.10: Chỉ số bạch cầu NEUT tiểu cầu PLT trước sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhân nhược cơ…………………………46 Bảng 3.11 Kết số bạch cầu hạt số tiểu cầu giai đoạn điều kiện, truyền TBG theo dõi mọc ghép bệnh nhân nhược cơ……….48 Bảng 3.12 Thời gian mọc mảnh ghép bệnh nhân nhược cơ…………49 Bảng 3.13: Bảng điểm đánh giá chất lượng sống Quality of Life (QoL) bệnh nhân nhược ………………………………………………….50 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Kháng thể kháng thụ cảm thể Acetylcholin …………… ………… Hình 1.2 Khả tự làm tế bào gốc………………………… ….…10 Hình 1.3: Quá trình hoạt động tế bào gốc…………………………… ….11 Hình 1.4: Một số tế bào gốc……………………………………………… ….12 Hình 1.5: Khả biệt hóa tế bào gốc tạo máu tế bào đệm tủy xương…………………………………………………………………….… 13 Hình 1.6: Khả biệt hóa in-vitro MSC………………………….… 17 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu…………………………………………….…… 26 Hình 3.1 Kết khảo sát số Acetylcholin receptor Ab sau ghép bệnh nhân nhược (MG01) ………………….………………….………….37 Hình 3.2 Kết khảo sát số Acetylcholin receptor Ab sau ghép bệnh nhân nhược (MG02) ………………………………….…………… 37 Hình 3.3 Kết khảo sát số bạch cầu WBC bệnh nhân nhược (MG01)……………………………………………………….…….………….42 Hình 3.4 Kết khảo sát số bạch cầu WBC bệnh nhân nhược (MG02)…………………………………………………………….………… 42 Hình 3.5: Kết khảo sát số tiểu cầu PLT bệnh nhân nhược (MG01)……………………………………………………………………… 44 Hình 3.6: Kết khảo sát số tiểu cầu PLT bệnh nhân nhược (MG02)…………………………………………………………………….… 44 Hình 3.7 Kết thay đổi số bạch cầu NEUT số tiểu cầu PLT ……………………………………………………………………………… 47 Hình 3.8: Đánh giá chất lượng sống Quality of Life (QoL) WHO…………………………………………………………………….…… 49 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AchR Acetylcholine Receptor- AchR Các thụ cảm thể Achetylcholin AIRE Autoimmune regulator Cơ quan điều hịa miễn dịch mã hóa gen AIRE BMT Bone Marrow Transplant Ghép tủy xương BPI Bactericidal permeabilityincreasing protein Protein tăng tính thấm βFGF Basic fibroblast growth factor Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi bHLH Basic helix loop helix Chuỗi xoắn loop helix BMI Body Mass Index Chỉ số khối thể BMP Bone morphogenic protein Protein di truyền hình thái xương BN Patient Bệnh nhân BYT Ministry of Health Bộ Y tế CCS Cell culture supernatants Chất nuôi cấy tế bào cPRA Calculated panel reactive antibody- Bảng tính phản ứng kháng thể ECM Extracellular matrix Chất ngoại bào EGF Epidermal growth factor Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ biểu bì EPC Endothelial stem/progenitor cells – Tế bào tiền thân nội mạc EPC FGF Fibroblast growth factor Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi GDF Growth differentiation factor Yếu tố tăng trưởng khác biệt hóa GVHD Graft Versus Host Disease Bệnh mảnh ghép chống ký chủ mạn tính HLA Human Leukocyte Antigen Hệ thống kháng nguyên bạch cầu người HSC Haemopoietic Stem Cell - HSC Tế bào gốc tạo máu HSCT Haemopoietic Stem Cell Transplantation Ghép tế bào gốc tạo máu (Bảng 3.6) Sau hoàn tất q trình gạn tách thu gom, chúng tơi tiến hành lưu trữ khối tế bào gốc thiết bị bảo quản nito lỏng nhiệt độ -196oC Theo y văn để tiến hành gạn tách hệ thống máy tách tế bào kết thúc thu gom số lượng CD34+ ≥ 2x10^6/kg cân nặng người bệnh kế hoạch ghép lần; cịn có kế hoạch ghép lần liều thấp cần thu gom ≥ 4x10^6/kg cân nặng người bệnh Và cụ thể nghiên cứu giá trị trung bình số lượng CD34+ 6,30 ± 7,53 x10^6/kg cân nặng, hồn tồn đáp ứng cho ca ghép tế bào gốc tạo máu tự thân bệnh nhân nhược Chỉ số bạch cầu NEUT tiểu cầu PLT khảo sát giai đoạn liên tiếp nhau: điều kiện, truyền tế bào gốc theo dõi mọc ghép (Hình 3.7) Trong giai đoạn trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, hai số NEUT PLT có thay đổi tương tự Ở bệnh nhân thứ nhất, số bạch cầu NEUT tiểu cầu PLT giảm nhanh giai đoạn điều kiện, số bạch cầu NEUT giảm xuống tiệm cận Sau kết hợp với thuốc kích GCSF giai đoạn truyền TBG số bạch cầu NEUT số PLT lại tăng lên trở lại bình thường Ở bệnh nhân thứ 2, hai số NEUT PLT thay đổi tương tự bệnh nhân thứ Ở giai đoạn mọc ghép, ngày ngày liên tiếp bạch cầu hạt > 0,5 G/L mà không sử dụng G-CSF tiêu chí mọc ghép bạch cầu Với mọc ghép tiểu cầu tính ngày ngày liên tiếp tiểu cầu > 20G/L mà không truyền khối tiểu cầu Sau kết thúc trình điều kiện hóa truyền khối tế bào gốc, số lượng bạch cầu hạt bắt đầu giảm từ ngày thứ thứ Ở BN01 số lượng bạch cầu hạt giảm đến mức thấp NEUT 0,12 ± 0,2 G/L BN02 số bạch cầu NEUT 0,06± 0,06 G/L Tình trạng giảm bạch cầu hạt kéo dài 17,50±8,66 ngày Số lượng tiểu cầu giảm thấp 18 G/L với BN01 G/L với BN02 Giai đoạn mọc ghép hai bệnh nhân nhược trình bày Hình 3.7 Bảng 3.11 cho thấy kết trung bình số bạch cầu hạt hai bệnh nhân nhược có giá trị lớn 0,5 G/L Ở bệnh nhân 01, số NEUT mọc ghép 2,17±0,87 bệnh nhân thứ 02, số NEUT mọc ghép 12,03±6,72 Số lượng tiểu cầu trung bình giai đoạn mọc ghép hai bệnh nhân lớn 20G/L, cụ thể bệnh nhân 01 số PLT 54,17 ± 35,84G/L BN02 số PLT 9,67 ± 76,33G/L Kết cho thấy hai bệnh nhân nhược có dấu hiệu mọc ghép tiểu cầu bạch cầu điển hình Năm 1999, tạp chí Bone Marrow Transplantation, R Kanteti cs (Hoa Kỳ) công bố nghiên cứu so sánh thời gian phục hồi mảnh ghép nguồn tế bào gốc máu ngoại vi với nguồn tế bào gốc tủy xương điều trị ghép TBG tự thân cho 29 bệnh nhân ULP tái phát/kháng thuốc [92] Nghiên cứu nhận 59 thấy TBG máu ngoại vi có thời gian phục hồi bạch cầu trung tính ngắn so với TBG tủy xương (11 ngày so với 14 ngày) cách có ý nghĩa thống kê với p = 0,04, khơng có khác biệt thời gian phục hồi tiểu cầu Và tác giả đến kết luận nguồn TBG máu ngoại vi hiệu tương tự TBG tủy xương Thống với số kết nghiên cứu trước qua kết nghiên cứu mình, chúng tơi cho việc lựa chọn phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân để điều trị bệnh nhược hướng đầy triển vọng 4.2.2 Giá trị Acetylcholin receptor Ab sau ghép xu hướng mọc ghép bệnh nhân nhược Đối với bệnh nhân nhược nghiên cứu, số Acetylcholin receptor Ab hai bệnh nhân trình bày (Bảng 3.3, Hình 3.1 Hình 3.2) cho thấy hai bệnh nhân có giá trị Acetylcholin receptor Ab nhỏ khoảng tham chiếu trơn lẫn vân Kết hoàn toàn phù hợp với thực tế lâm sàng hai bệnh nhân nhược sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân Các số hóa sinh hai bệnh nhân nhược theo dõi trình bày Bảng 3.4 Kết cho thấy số hóa sinh hai bệnh nhân đa phần nằm khoảng tham chiếu Ở bệnh nhân nhược thứ ALT(GPT) có dấu hiệu tăng so với khoảng tham chiếu Trước sau HSCT xu hướng mọc ghép hai bệnh nhân tương đối rõ rệt, nhiên xu hướng mọc ghép theo dõi thực tế lâm sàng Cơ chế sinh học phân tử chưa hoàn toàn làm rõ Mặc dù thành công lâm sàng HSCT bệnh tự miễn nói chung bệnh nhược nói riêng ghi nhận Tuy nhiên chế xác phương pháp điều trị nhiều vấn đề khó nắm bắt Ở bệnh nhân thứ hai lần xét nghiệm thứ số Acetylcholin receptor Ab 27.24 có dấu hiệu tăng trở lại Về mặt lý thuyết tái phát hồn tồn xảy ra, tồn tế bào tự phục hồi tế bào huyết tương tồn lâu dài hay lý từ đa hình di truyền hệ thống miễn dịch bẩm sinh Các nghiên cứu gần cho thấy hệ miễn dịch ngày cơng nhận có đóng vai trị quan trọng q trình tự miễn dịch khơng phải mục tiêu HSCT Tuy nhiên thực tế lâm sàng bệnh nhân thứ hai có đáp ứng tốt với HSCT Khơng có tác dụng phụ sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân triệu chứng bệnh nhược đa phần đẩy lùi Để có kết luận tái phát cần thêm thời gian theo dõi lâm sàng lẫn xét nghiệm cần thiết khác 60 4.2.3 Đánh giá chất lượng sống theo thang điểm Quality of Life (QoL) CỦA WHO Chất lượng sống bệnh nhân có dấu hiệu cải thiện đáng kể sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược Với phương pháp nghiên cứu thống kê mô tả ca đánh giá số QoL BN tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, rút số kết luận sau: CLCS bệnh nhân nhược (MG) bị suy giảm tất thành phần thuộc sức khỏe thể chất tâm thần Do cơng tác chăm sóc, điều dưỡng tiếp cận bệnh nhân nhược (MG) cần quan tâm chăm sóc tinh thần khơng hẳn cần chăm sóc thể chất Các yếu tố giới nữ, thu nhập thấp, độ lâm sàng nặng có tác động tiêu cực đến CLCS bệnh nhân nhược (MG), cần ý đối tượng chăm sóc Trong trình tư vấn, giáo dục sức khỏe cần nhấn mạnh khuyến khích bệnh nhân tuân thủ điều trị thay đổi lối sống bao gồm vận động thể lực, nhằm đạt mục đích cải thiện CLCS 61 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 02 bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược (MG) thời điểm T0 T1 T4 T12 T24 Bệnh viện TƯQĐ 108, rút số kết luận sau : ❖ Phân tích thay đổi số số huyết học trình theo dõi thời điểm trước sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược Nồng độ tế bào CD34 (G/L) 1,77±2,25 G/L Số lượng tế bào CD34x10^6/kg cân nặng trung bình 6,30±7,53 x10^6/kg Chỉ số bạch cầu WBC số tiểu cầu PLT bệnh nhân nhược thay đổi theo giai đoạn trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ❖ Đánh giá kết sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược thông qua số số huyết học, hóa sinh chất lượng sống theo thang điểm Quality of Life (QoL) WHO Các số bạch cầu NEUT tiểu cầu PLT BN nghiên cứu trước sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân thay đổi rõ rệt Kết cho thấy hai bệnh nhân nhược có dấu hiệu mọc ghép tiểu cầu bạch cầu điển hình Các số hóa sinh hai bệnh nhân đa phần nằm khoảng tham chiếu Qua nghiên cứu thống kê mô tả ca đánh giá số QoL BN tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu tự thân thời điểm T0 T1 T4 T12 T24 kết đánh giá chất lượng sống bệnh nhân có dấu hiệu cải thiện đáng kể sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược 62 KIẾN NGHỊ Tiếp tục nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn thời gian theo dõi dài Tiến hành nghiên cứu hiệu ghép tế bào gốc tự thân điều trị bệnh tự miễn, đặc biệt điều trị bệnh nhược 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Lê Đức Trình (1991), Hóa Sinh, Trường Đại học Y Hà Nội, Nhà xuất Y học, Trang 324-334 Tạ Thành Văn, Đặng Thị Ngọc Dung (2020), Hóa Sinh, Trường Đại học Y Hà Nội, Nhà xuất Y học, Trang 396-398 Nguyễn Xuân Thắng, Nguyễn Văn Đồng (2007), Hóa Sinh, Trường Đại học Dược Hà Nội, Nhà xuất Y học, Trang 500-519 Phan Kim Ngọc, Phạm Văn Phúc, Trương Định (2009), Công nghệ tế bào gốc, NXB Giáo dục.Trang 31-32 Vũ Văn Vụ, Nguyễn Mộng Hùng, Lê Hồng Điệp (2006), Công nghệ Sinh Học, NXB Giáo dục Trang 98-112 Trần Văn Bé (1998), Lâm Sàng Huyết Học, Nhà xuất Y học, Trang 14-23 James P Isbister, D Harmening Pittiglio (1998), Huyết Học Lâm Sàng Những vấn đề có tính chất định hướng, Nhà xuất Y học, Trang 9-21 Đỗ Trung Phấn (2006) Bài giảng huyết học truyền máu Nhà xuất y học Trang15-17 Đỗ Trung Phấn (2003) Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu Nhà xuất y học Trang65-108 10 Trịnh Bình (2004) Mơ liên kết, Bài giảng mơ học Nhà xuất y học Trang.189-223 11 Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu CS (2011), “Nhược cơ”, Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất Y học, Trang 678-681 12 Ngô Quý Châu, Nguyễn Lân Việt CS (2012), “Bệnh học nội khoa Tập 2, Nhà xuất Y học, Trang 208-214 13 Nguyễn Lân Việt, Đỗ Doãn Lợi, Phạm Mạnh Hùng, Nguyễn Thị Thu Hà, cs (2010), "Kết bước đầu nghiên cứu thực nghiệm tế bào gốc điều trị bệnh nhân suy tim nặng sau nhồi máu tim cấp", Tạp chí Tim mạch học Việt Nam, 52:53-63 14 Đào Trường Giang, Trần Việt Tứ, Bùi Tiến Sỹ, Mai Hồng Bàng, Lý Tuấn Khải, Nguyễn Tiến Thịnh” (2020) “Nghiên cứu đặc điểm tủy xương kết thu gom khối tế bào gốc tủy xương bệnh nhân xơ gan bù viêm gan virus B”, Tạp chí Y - Dược học Quân sự, 3-2020:37-38 15 Dương Đình Tồn (2015) Nghiên cứu ứng dụng phẫu thuật nội soi tạo tổn thương sụn ghép khối tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị thoái hóa khớp gối Luận án tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Trang 80-83 16 Nguyễn Thị Thu Hà (2004) Tế bào gốc khả sử dụng tế bào gốc điều trị Y học Việt Nam, 302(9), 320 17 Nguyễn Thị Thu Hà, Lý Tuấn Khải, Nguyễn Thanh Bình Cs (2015) Nghiên cứu sử dụng tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị khớp giả, hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi kéo dài chi.Tạp chí Khoa học Cơng nghệ Việt Nam,2(8),1-6 18 Tạ Việt Hưng (2017), “Nghiên cứu phân lập, bảo quản, hoạt hóa đánh giá hiệu điều trị tế bào gốc mô mỡ tự thân bệnh nhân thối hóa khớp gối.” Luận án tiến sỹ y học, Trang 56-75 19 Lê Thị Hồng Nhung (2019), “Nghiên cứu thực nghiệm áp dụng quy trình ni cấy bảo quản tạo cốt bào biệt hóa từ tế bào gốc trung mô tủy xương” Luận án tiến sỹ y học, Học viện Quân Y Trang 18-33 20 Nguyễn Đình Hịa (2015), “Nghiên cứu ứng dụng ghép tế bào gốc mô mỡ tự thân điều trị chấn thương cột sống ngực - thắt lưng liệt tủy hoàn toàn” Luận án tiến sỹ y học, Trang 55-58 21 Vi Quỳnh Hoa (2020), “Nghiên cứu đặc điểm hiệu khối tế bào gốc tự thân từ tủy xương điều trị chấn thương cột sống có liệt tủy hoàn toàn” Luận án tiến sỹ y học, Trang 24-27 22 Bạch Quốc Khánh (2014), “Nghiên cứu hiệu ghép tế bào gốc tự thân điều trị bệnh đa u tủy xương u lymphơ ác tính khơng hodgkin.” Luận án tiến sỹ y học, Trang 19- 27 Tiếng Anh 23 Muschler G.F, Nakamoto C, Griffith L.G (2004) Engineering principles of clinical cell-based tissue engineering J Bone Joint Surg Am, 86-A (7),1542-1543 24 Mareschi K, Biasin E, Piacibello Wet al (2001) Isolation of human esenchymal stem cells: bone marrow versus umbilical cord blood Haematologica, 86(10), 1099 100 25 Tuan R.S, Boland G, Tuli R (2003) Adult mesenchymal stem cells and cell-based tissue engineering Arthritis Res Ther, 5(1), 34-35 26 Clarke B (2008) Normal bone anatomy and physiology Clin J Am Soc Nephrol, Suppl 3, S131-9 27 Frisén J (2002) Stem cell plasticity? Neuron, 35(3), 415-8 28 Krause D.S, Theise N.D, Collector M.I et al (2001) Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell Cells, 105(3), 369-77 29 Pittenger M.F, Jaiswal RK, Jaiswal N et al (2000) Adult human mesenchymal stem cell differentiation to the osteogenic or adipogenic lineage is regulated by mitogen-activated protein kinase J Biol Chem, 275(13), 9645-52 30 Shin Joong Oh (2009), "Muscle specific receptor tyrosine kinase antibody positive myasthenia gravis current status”, Journal of clinical neurology, (2), 55- 56 31 Zebardast N, Patwa HS, Novella SP, et al (2010) Rituximab in the management of refractory and autologous hematopoietic stem cell transplantation myasthenia gravis Muscle Nerve; 41:375-8 32 Bryant A, Atkins H, Pringle Ce, et al (2016) Myasthenia Gravis treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation JAMA Neurol; 73:652-8 33 Håkansson i, Sandstedt A, Lundin F, et al (2017) Successful autologous haematopoietic stem cell transplantation for refractory myasthenia gravis Disord: 27:90-3 34 Strober J, Cowan MJ, Horn BN (2009) Allogeneic hematopoietic cell transplantation for refractory myasthenia gravis Arch Neurol; 66:659-61 35 Gualandi F, Bruno B, Van Lint MT, Luchetti S, Uccelli A, Cappello E, et al (2007) Autologous Stem Cell Transplantation for Severe Autoimmune Diseases: A 10-Year Experience Ann N Y Acad Sci; 1110:455-64 doi:10.1196/annals 1423.048 36 Vanikar A V, Modi PR Patel RD Kanodin K V Shah VR, Trivedi VB, et al (2007) Hematopoietic stem cell transplantation in autoimmune diseases: the Ahmedabad experience Transplant Proc; 39:703-8 doi:10.101/ j.transprocced 2007.01.070 37 Pasquini MC, Voltarelli J, Atkins HL, Hamerschlak N, Zhong X, Ahn KW, et al (2012) Transplantation for Autoimmune Diseases in North and South America: A Report of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18:1471-8 doi:10.1016/ j.bbmt 06.003 38 Ikehara, S et al (1985) Rationale for bone marrow transplantation in the treatment of autoimmune diseases Proc Natl Acad Sci USA 82, 2483-2487 39 Ikehara, S (1998) Bone marrow transplantation for autoimmune diseases Acta Haematol 99, 116-132 40 Knaan-Shanzer, S., Houben, P., KinwelBohrè, E B M & van Bekkum, D W (1992) Remission induction of adjuvant arthritis in rats by total body irradiation and autologous bone marrow transplantation Bone Marrow Transplant 8, 333338 41 Van Bekkum, D W (2003) Experimental basis for the treatment of autoimmune diseases with autologous hematopoietic stem cell transplantation Bone Marrow Transplant 32, S37- S39 42 Burt, R K., Padilla, J., Begolka, W S., Canto, M C & Miller, S D (1998) Effect of disease stage on clinical outcome after syngeneic bone marrow transplantation for relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis Blood 91, 2609-2616 43 Hinterberger, W., Hinterberger-Fischer, M & Marmont, A M (2002) Clinically demonstrable antiautoimmunity mediated by allogeneic immune cells favorably affects outcome after stem cell transplantation in human autoimmune diseases Bone Marrow Transplant 30,753-759 44 Burt, R K., Traynor, A E., Craig, R & Marmont, A M (2003) The promise of hematopoietic stem cell tranisplantation for autoimmune diseases Bone Marrow Transplant 31,521-524 45 Hough, R E., Snowden, J A & Wulffraat, N M (2005) Haematopoietic stem cell transplantation in autoimmunie diseases: a European perspective Br J Haematol 128,432-459 46 Slavin, S., Nagler, A., Varadi, G & Or, R (2000) Graft vs autoimmunity following allogeneic nonmyeloablative blood stem cell transplantation in a patient with chronic myelogenous leukemia and severe systemic psoriasis and psoriatic polyarthritis Exp Hematol 28, 853- 857 47 Oyama, Y et al (2001) Allogeneic stem cell transplantation for Evans syndrome Bone Marrow Transplant 28,903-905 48 Marmont, A M., Gualandi, F., Van Lint, M T & Bacigalupo, A (2003) Refractory Evans" syndrome treated with allogeneic SCT followed by DLI Demonstration of a graft- versusautoimmunity effect Bone Marrow Transplant 31,399-402 49 Mapara, M Y et al (2002) Donor lymphocyte infusions mediate superior graftversus-leukemia effects in mixed compared to fully allogeneic chimeras: a critical role for host antigenpresenting cells Blood 100,1903-1909 50 Sykes, M (2001) Mixed chimerism and transplant tolerance Immunity 14,417424 51 Ridgway, W M., Fasso, M & Fathman, C G (1999) A new look at MHC and autoimmune disease Science284,749-751 52 Schmidt, D., Verdaguer, J., Averill, N & Santamaria, P (1997) A mechanism for the major histocompatibility complex-linked resistance to autoimmunity J Exp Med 186,1059-1075 53 Popat, U & Krance, R (2004) Haematopoietic stem cell transplantation for autoimmune disorders: the American perspective Br J Haematol 126,637-649 54 Wekerle, T et al (1998) Extrathymic T cell deletion and allogeneic stem cell engraftment induced with costimulatory blockade is followed by central T cell tolerance J Exp Med 187, 2037- 2044 55 Takeuchi, Y et al (2004) Earlier low-dose TBI or DST overcomes CD8+T-cellmediated alloresistance to allogenenic marow in recipients of anti- CD40L;4(1): 31-40 Doi: 10.1046/j.1600-6135.2003.00272 x 56 Seung, E et al (2000) Allogencic hematopoietic chimerism in mice treated with sublethal myeloablation and anti-CD154 antibody: absence of graft-versus-host discase, induction of Skin allograft tolerance, and prevention of recurrent autoimmunity in islet-allografted NOD/Lt mice Blood95,2175-2182 (2000) 57 Wraith, D C., Nicolson, K S & Whitley, N T (2004) Regulatory CD4+T cells and the control of autoimmune disease Curr Opin Immunol 16,695-701 58 Fontenot, J D., Gavin, M A & Rudensky, A Y (2003) Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+regulatory T cells Nature Immunol 4,330-336 59 Su, M A & Anderson, M S (2004) Aire: an update Curr Opin Immunol 16,746-752 60 Snowden, J A et al (1998) Long-term outcome of autoimmune disease following allogeneic bone marrow transplantation Arthritis Rheum 41,453-459 61 Raetz, E., Beatty, P G & Adams, R H (1997) Treatment of severe Evans syndrome with an allogeneic cord blood transplant Bone Marrow Transplant 20,427-429 62 Passweg, J R et al (2004) Haematopoetic stem cell transplantation for refractory autoimmune cytopenia Br J Haematol 125,749-755 63 Buhler, L H et al (2002) Induction of kidney allograft tolerance after transient lymphohematopoietic chimerism in patients with multiple myeloma and endstage renal disease Transplantation74, 1405-1409 64 Spitzer, T R et al (1999) Combined histocompatible leukocyte antigen-matched donor bone marrow and renal transplantation for multiple myeloma with end stage renal disease: the induction of allograft tolerance through mixed lymphohematopoietic chimerism Transplantation68,480-484 65 Le Blanc, K et al (2004) Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells Lancet363,1439-1441 66 Burt, R K et al (2004) Embryonic stem cells as an alternate marrow donor source: Engraftment without graft-versus-host disease J Exp Med 199, 895904 67 Lan, P.et al (2004) Induction of human T-cell tolerance to porcine xenoantigens through mixed hematopoietic chimerism Blood103,3964-3969 68 Vaughan, W, Seshadri, T Bridges, M & Keating, A (2008) The Principles and Overview of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Hematopoietic Stem Cell Transplantation, 23–45 doi:10.1007/978-0-387-785806_2 69 Gratwohl A, Passweg J, Bocelli-Tyndall C, et al.2005 Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases Bone Marrow Transplant.;35:869–79 70 Gratwohl A 2007 Activity survey and historical perspective of autologous stem cell transplantation in Europe Semin Hematol.;44:220–226 [PubMed] [Google Scholar] 71 Snowden JA, Saccardi R, Allez M, Ardizzone S, Arnold R, Cervera R, et al (2012) On behalf of the EBMT Autoimmune Disease (ADWP) and Paediatric Diseases (PDWP) Working Parties Haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in severe auto-immune diseases (ADs): updated guidelines of the European group for blood and marrow transplantation (EBMT) Bone Marrow Transplant.;47:770–90 72 Farge D, Labopin M, Tyndall A, Fassas A, Mancardi GL, Van Laar J et al (2010) Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years' experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases Haematologica; 95: 284–292 73 Daikeler T, Hügle T, Farge D, Andolina M, Gualandi F, Baldomero H et al (2009) Allogeneic hematopoietic SCT for patients with autoimmune diseases Bone Marrow Transplant; 44: 27–33 74 Burt RK, Fassas A, Snowden J, van Laar JM, Kozak T, Wulffraat NM et al (2001) Collection of hematopoietic stem cells from patients with autoimmune diseases Bone Marrow Transplant; 28: 1–12 75 Statkute L, Verda L, Oyama Y, Traynor A, Villa M, Shook T et al (2007) Mobilization, harvesting and selection of peripheral blood stem cells in patients with autoimmune diseases undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation Bone Marrow Transplant; 39: 317–329 76 World Health Organization (1998) Health promotion glossary World Health Organization, Geneva 17-18 77 Fallowfield L (2009) What is quality of life? 2nd edition, Hayward Medical Communications, Sussex 1-8 78 Varicchio C.G, Ferrans C.E (2010) Quality of life assessment in clinical practice Semin Oncol Nursing, 26(1),12-17 79 Fitzpatrick R., Fletcher A., Gore S et al (1992) Quality of life measures in health care I: Applications and issues in assessment BMJ, 305,1074-1077 80 Nicolas H Zech (2004) Adult Stem Cell Manipulation and Possible Clinical Perspectives, 1(2), 92-93 81 Harry W Schroeder, Jr and Lisa Cavacini et al (2010) Structure and function of immunoglobulins J Allergy Clin Immunol, 125(2 Suppl 2): S41-52 Doi: 10 1016/ j jaci.2009.09.046.18-24 82 Ameratunga R, Ahn Y, Steele R, et al The Natural History of Untreated Primary Hypogammaglobulinemia in Adults: Implications for the Diagnosis and Treatment of Common Variable Immunodeficiency Disorders (CVID) Front Immunol 2019; 10: 1541 83 Ashrafi M, Hosseini Sa, Abolmaali S, et al Effect of anti-epileptic drugs on serum immunoglobulin levels in children Acta Neurol Belg 2010 Mar; 110(1): 65-70 84 Exeter Clinical Laboratory International Immunoglobulins (IgA, IgG, IgM) Blood Sciences Test UK 2019 May 7: 1-3 85 Jost SA, Tseng LC, Matthew LA, et al IgG, IgM, and IgA Antinuclear Antibodies in Discoid and Systemic Lupus Erythematosus Patients The Scientific World Journal 2014; 2014:1-7 86 Novareti MCZ and Dinardo CL Immunoglobulin: production, mechanisms of action and formulations Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(5): 377-382 87 Schroeder HW and Cavacini L Structure and Function of Immunoglobulins J Allergy Clin Immunol 2010 Feb; 125(202): S41-S52 88 Wiersma EJ, Collins C, Fazel S, Shulman MJ Structural and functional analysis of J chain-dificient IgM J Immunol 1998; 160 (12): 5979-5989 89 Demir M., Paksoy M., Eser M.B et al (2016) Subjective and objective evaluation of voice and pulmonary function in partial laryngectomised patients Integr Cancer Sci Ther, 3(1),349-353 90 Sari Sabban Development of an in vitro model system for studying the interaction of Equus caballus IgE with its high-affinity FcεRI receptor 2011: 4748 91 Takafumi Yokota, Kenji Oritani, Stefan Butz (1998) Markers for Hematopoietic Stem Cells:Histories and Recent Achievements Blood Rev, 95, 2813-2820 92 R Kanteti, K B Miller, J C McCann et al (1999) Randomized trial of peripheral blood progenitor cell vsbone marrow as hematopoietic support for highdose chemotherapy in patients with non-Hodgkin's lymphoma and Hodgkin's disease:a clinical and molecular analysis Bone Marrow Transplantation24:473-481 93 Aisling S Carr, Chris R Cardwell2, Peter O McCarron2 and John McConvilleResearch article, 2010 A systematic review of population based epidemiological studies in Myasthenia Gravis, Carr et al BMC Neurology 2010, 10:46 94 Beckman Coulter 2011 Haematopoietic Stem Cell CD34+ Enumeration Kit Instruction Manual.2011:1-3 95 C Parrish et al, Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) Autologous Stem Cell Transplantation Is an Effective Salvage Therapy for Primary Refractory Multiple Myeloma (2015) 1315-1336 96 Victoria A Marcus, and René P Michel (2016) Hematopoietic Stem Cell Transplantation Chelsea Maedler-Kron, Pathology of Transplantation 2016, DOI 10.1007/978-3-319-29683-8_10 97 Carl G Groth et al World J Surg 2000 July Historic Landmarks in Clinical Transplantation: Conclusions from the Consensus Conference at the University of California, Los Angeles, World J Surg 2000 July; 24(7): 834–843 98 Lemieux E, Hulin C, Caillot D, et al, 2013 Autologous stem cell transplantation: aneffective salvage therapy in multiple myeloma Biol Blood Marrow Transplant, 19:445-449 99 Sergio Giralt, Michael R Bishop, 2009, Principles and Overview of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Cancer Treat Res 2009; 144: 1–21 doi:10.1007/978-0-387-78580-6_1 100 Haesook T Kim PhD2 et al (2014) David Frederick White Blood Cell Recovery After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Predicts Clinical Outcome Am J Hematol 2014 June; 89(6): 591–597 doi:10.1002/ajh.23695 101 Michael W Kent, Marguerite R Kelher, Christopher C Silliman, and Ralph Quinones et al (2016) Neutrophil function in children following allogeneic hematopoietic stem cell transplant 2016 August; 20(5): 658–666 doi:10.1111/petr.12714 102 Jason Tay,David Allan, Sara Beattie et al (2016) Rationale and design of platelet transfusions in haematopoietic stem cell transplantation: the PATH pilot study Tay J, et al BMJ Open 2016;6: e013483 doi:10.1136/bmjopen-2016013483 103 William J Gordon, Jane Baronas et al (2016) A FHIR Human Leukocyte Antigen (HLA) Interface for Platelet Transfusion Support 104 MyBioSource (2022) Human Anti Acetylcholine Receptor Antibody (AchRAb) ELISA kit (Competitive ELISA) PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU STT Họ tên Tuổi Giới Ngày vào viện Số án bệnh Nguyễn Thị Vân A 42 Nữ 23.12.2020 BH_31962 -002K Nguyễn Thị P Nữ 09.11.2021 BH_40161 -0011 33 Hà Nội, ngày 18 tháng 04 năm 2022 PHÒNG KẾ HOẠCH TỔNG HỢP ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHÙNG ĐỨC ANH THEO DÕI MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT HỌC TRONG QUÁ TRÌNH TRƯỚC VÀ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHƯỢC CƠ TẠI BỆNH... thay đổi số số huyết học trình theo dõi thời điểm trước sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược ➢ Mục tiêu 2: Đánh giá kết sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược. .. cho bệnh nhân Xuất phát từ vấn đề trên, tiến hành đề tài ? ?Theo dõi số số huyết học trình trước sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhân nhược bệnh viện trung ương quân đội 108? ??