khảo sát sự xâm lấn khoang lymphô mạch máu trên bệnh nhân ung thư

Ung thư nội mạc tử cung là bệnh lý áctính đường sinh dục nữ thường gặp nhất tại Việt Nam.1Tiên lượng của ung thư nội mạc tử cung phụ thuộc vào nhiều yếu tố như giai đoạnbệnh, độ sâu xâm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐẶNG THỊ HUYỀN TRANG

KHẢO SÁT XÂM LẤN KHOANG LYMPHÔ MẠCH MÁU

TRONG UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐẶNG THỊ HUYỀN TRANG

KHẢO SÁT XÂM LẤN KHOANG LYMPHÔ MẠCH MÁU

TRONG UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG

NGÀNH: UNG THƯ

MÃ SỐ: NT 62 72 23 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS TRẦN ĐẶNG NGỌC LINH

TS DƯƠNG THANH TÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quảnêu trong luận văn này là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trìnhnào khác

Tác giả

ĐẶNG THỊ HUYỀN TRANG

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANH ii

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ iv

DANH MỤC HÌNH v

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG 3

1.2 XÂM LẤN KHOANG LYMPHÔ MẠCH MÁU 16

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 26

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 26

2.3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26

2.4 CỠ MẤU NGHIÊN CỨU 26

2.5 BIẾN SỐ 27

2.6 PHƯƠNG PHÁP VÀ CÔNG CỤ ĐO LƯỜNG, THU THẬP SỐ LIỆU 29

2.7 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU 30

2.8 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 37

2.9 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 39

3.2 ĐẶC ĐIỂM XÂM LẤN KHOANG LYMPHÔ MẠCH MÁU 46

3.3 PHÂN TẦNG NGUY CƠ THEO ESGO 2020 51

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 53

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, GIẢI PHẪU BỆNH VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 53

4.2 ĐẶC ĐIỂM XÂM LẤN KHOANG LYMPHÔ MẠCH MÁU 59

4.3 PHÂN TẦNG NGUY CƠ THEO ESGO 2020 67

KẾT LUẬN 69

KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

CAP College of American Pathologists

ESMO European Society for Medical Oncology

ESGO European Society of Gynaecological Oncology

ESTRO The European Society of Radiotherapy and OncologyFIGO The International Federation of Gynecology and

ObstetricsGLOBOCAN Global Cancer Observatory

GOG Gynecologic Oncology Group

HR Hazard ratio

IARC International Agency For Research on Cancer

LVSI Lymphovascular space invasion

MELF Microcystic, elongated and fragmented

POLEmut Pathogenic somatic missense mutations within the DNA

polymerase epsilon exonuclease domainPORTEC Postoperative radiotherapy endometrial cancer

P53abn P53 abnormal

RFS Relapse free survival

TCGA The Cancer Genome Atlas

TP HCM Thành phố Hồ Chí Minh

WHO World Health Organization

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT ANH

Hội ung bướu Nội khoa Châu Âu European Society for Medical

OncologyHội Ung bướu Phụ khoa châu Âu European Society of

Gynaecological OncologyHội xạ trị và Ung Bướu Châu Âu The European Society of

Radiotherapy and Oncology

Tỉ số nguy cơ Hazard ratio

Liên đoàn sản phụ khoa quốc tế The International Federation of

Gynecology and Obstetrics

Cơ quan Quốc tế nghiên cứu Ung thư International Agency For

Research on CancerXâm lấn khoang lymphô mạch máu Lymphovascular space invasionKiểu hình xâm nhiễm vi bọc, kéo dài,

phân mảnh

Microcystic, elongated andfragmented

Sống còn toàn bộ Overall survival

Sống còn không tái phát Relapse free survival

Bản đồ bộ gen ung thư The Cancer Genome Atlas

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân giai đoạn ung thư nội mạc tử cung theo FIGO 2018 6

Bảng 1.2 Phân tầng nguy cơ theo ESGO 2020 7

Bảng 1.3 Phân tầng nguy cơ theo ESMO 2022 9

Bảng 1.4 Định nghĩa LVSI có nhiều khác biệt giữa các nhà giải phẫu bệnh 18

Bảng 1.5 Phân mức độ LVSI 19

Bảng 2.1 Biến số 27

Bảng 3.1 Kích thước bướu 40

Bảng 3.2 Tỉ lệ giai đoạn FIGO 2018 41

Bảng 3.3 Loại mô bệnh học 42

Bảng 3.4 Đánh giá hạch 45

Bảng 3.5 Mô thức điều trị hỗ trợ 46

Bảng 3.6 Các yếu tố ảnh hưởng LVSI 47

Bảng 3.7 Tình trạng LVSI theo giai đoạn FIGO 48

Bảng 3.8 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng LVSI 49

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa tình trạng LVSI và di căn hạch 50

Bảng 3.10 Các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng di căn hạch 51

Bảng 3.11 Phân tầng nguy cơ khi có tình trạng LVSI 52

Bảng 3.12 Phân tầng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung giai đoạn sớm 52

Bảng 4.1 Tuổi lúc chẩn đoán 54

Bảng 4.2 Xâm lấn lớp cơ tử cung 57

Bảng 4.3 Grad mô học của bướu 57

Bảng 4.4 Tỉ lệ LVSI 60

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm tuổi 39

Biểu đồ 3.2 Phân bố tỉ lệ độ sâu xâm lấn lớp cơ tử cung 42

Biểu đồ 3.3 Phân bố grad mô học của bướu 43

Biểu đồ 3.4 Phân bố tỉ lệ xâm lấn mô đệm cổ tử cung 44

Biểu đồ 3.5 Phân bố tỉ lệ LVSI 46

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Giải phẫu tử cung 3

Hình 2.1 Bệnh phẩm gửi trọn thân tử cung 30

Hình 2.2 Định chiều hướng tử cung 31

Hình 2.3 Cắt rời phần phụ 31

Hình 2.4 Đo kích thước 32

Hình 2.5 Đại thể bướu nội mạc tử cung 32

Hình 2.6 Cắt rời phần thấp thân tử cung kèm cổ tử cung 33

Hình 2.7 Lát cắt đứng dọc cổ tử cung và phần thấp thân tử cung 33

Hình 2.8 Lát cắt thân tử cung 34

Hình 2.9 Lát cắt bướu xâm lấn lớp cơ tử cung sâu nhất 34

Hình 2.10 Cắt bệnh phẩm buồng trứng, vòi trứng 35

Hình 2.11 Bệnh phẩm hạch 35

Hình 2.12 Bệnh phẩm hạch 36

Hình 2.13 LVSI đáng kể trên lam nhuộm H&E 37

Hình 3.1 Bướu phần thấp thân tử cung xâm lấn mô đệm cổ tử cung 44

Hình 4.1 Kết quả LVSI của một bệnh nhân trong dân số nghiên cứu 60

Hình 4.2 Lam nhuộm H&E (X4) của một bệnh nhân Võ Thị V 63

Hình 4.3 Lam nhuộm H&E (X10) của bệnh nhân Võ Thị V 64

Hình 4.4 Lam nhuộm H&E (X40) của bệnh nhân Võ Thị V 65

MỞ ĐẦU

Ung thư nội mạc tử cung là ung thư thường gặp đứng hàng thứ 6 trong các bệnh lýung thư của phụ nữ trên thế giới, sau ung thư vú, đại trực tràng, phổi, cổ tử cung,tuyến giáp Năm 2020, trên thế giới có khoảng 417.367 phụ nữ được chẩn đoán ungthư nội mạc tử cung với tần suất là 8,7/ 100.000 dân; tử suất của bệnh là 1,8/ 100.000dân Tại Mỹ và các nước phát triển ung thư nội mạc tử cung là bệnh lý ung thư phụkhoa thường gặp nhất với tần suất lên đến 21,4/ 100.000 dân.1

Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận ung thư toàn cầu (GLOBOCAN 2020) của Cơquan Quốc tế nghiên cứu Ung thư (IARC) thì ung thư nội mạc tử cung đứng thứ 6 vềtần suất và đứng thứ 8 tử suất trong các ung thư của phụ nữ Tần suất và tử suất lầnlượt là 8,9/ 100.000 dân và 2,1/100.000 dân Ung thư nội mạc tử cung là bệnh lý áctính đường sinh dục nữ thường gặp nhất tại Việt Nam.1

Tiên lượng của ung thư nội mạc tử cung phụ thuộc vào nhiều yếu tố như giai đoạnbệnh, độ sâu xâm lấn lớp cơ, xâm lấn mô đệm cổ tử cung, xâm lấn khoang lymphômạch máu (LVSI), grad mô học và tình trạng di căn hạch Mặc dù hầu hết bệnh nhânthường được chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm nhưng có một tỉ lệ bệnh nhân tái phátbệnh Do đó, việc xác định chính xác các yếu tố tiên lượng là cần thiết để phân tầngđúng nguy cơ tái phát bệnh từ đó dẫn đến điều trị đúng mức cho bệnh nhân

LVSI là một yếu tố tiên lượng quan trọng, ảnh hưởng trực tiếp đến phân tầng nguy

cơ và quyết định điều trị của bệnh nhân Y văn ghi nhận LVSI dương tính chiếm tỉ lệkhoảng 25% trong ung thư nội mạc tử cung LVSI dương tính, cụ thể là LVSI đáng

kể làm tăng nguy cơ di căn hạch, tái phát vùng chậu, giảm sống còn không bệnh vàsống còn toàn bộ Khuyến cáo của Hội ung bướu Nội khoa Châu Âu (ESMO), HộiUng bướu Phụ khoa châu Âu (ESGO), Hội xạ trị và Ung Bướu Châu Âu (ESTRO)

đã đưa LVSI vào phân tầng nguy cơ tái phát bệnh sau phẫu thuật từ năm 2016 và cậpnhật thêm tình trạng phân độ LVSI vào bảng phân loại năm 2020, năm 2022.2-4

Tại bệnh viện Ung Bướu TP HCM, LVSI bắt đầu được đánh giá thường quy trongung thư nội mạc tử cung từ tháng 11/2021 Câu hỏi được đặt ra là “Tỉ lệ có xâm lấnkhoang lymphô mạch máu là bao nhiêu và xâm lấn khoang lymphô mạch máu liênquan tới những yếu tố nào?” Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảosát xâm lấn khoang lymphô mạch máu trong ung thư nội mạc tử cung”, với nhữngmục tiêu sau:

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Khảo sát tỉ lệ LVSI trong ung thư nội mạc tử cung

2 Đánh giá mối liên quan giữa LVSI với các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh

3 Đánh giá mối liên quan giữa LVSI với tình trạng di căn hạch

4 Phân tầng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung giai đoạn sớm khi có kết quả LVSI

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG

1.1.1 Đại cương

Theo GLOBOCAN 2020, ung thư thân tử cung là ung thư phụ khoa thường gặp nhất

và gây tử vong xếp hàng thứ 2 ở phụ nữ Việt Nam Xuất độ mới mắc và tử vongchuẩn tuổi lần lượt là 8,9 và 2,1 trên 100 000 phụ nữ, đưa ung thư thân tử cung xếphàng thường gặp thứ 6 trên phụ nữ Việt Nam.1 Ung thư thân tử cung gồm ung thư nộimạc tử cung và sarcôm mô đệm hoặc sarcôm cơ trơn tử cung Ung thư nội mạc tửcung chiếm 97% các ca ung thư thân tử cung Có nhiều yếu tố gây tăng nguy cơ mắcung thư nội mạc tử cung gồm: tăng tiếp xúc với estrogen (gây ra bởi béo phì, đái tháođường, chế độ ăn nhiều mỡ), có kinh sớm, vô sinh, mãn kinh trễ, hội chứng Lynch,

sử dụng Tamoxifen Tần suất ung thư nội mạc tử cung ngày càng tăng do sự tăng lêncủa tuổi thọ và béo phì.5

1.1.2 Giải phẫu học ứng dụng

Hình 1.1 Giải phẫu tử cung

“Nguồn: American Cancer Society website What Is Uterine Sarcoma?” 6

1.1.2.1 Thân tử cung và ung thư nội mạc tử cung

Hai phần ba trên của tử cung bắt đầu từ lỗ trong cổ tử cung được gọi là thân tửcung Vòi trứng đổ vào sừng bên của thân tử cung hình quả lê úp ngược Phần cơ tửcung trên đường nối 2 lỗ đổ vào của vòi trứng được gọi là đáy tử cung. 7 Ung thư nộimạc tử cung xuất phát từ biểu mô nội mạc tử cung Loại ung thư này đầu tiên sẽ xâmlấn rộng tại chỗ vào lớp cơ tử cung

1.1.2.2 Hạch bạch huyết vùng

Hệ thống bạch huyết của thân tử cung dẫn lưu theo 3 trục chính: tử cung-buồng trứng,chu cung, và trước xương cùng Chúng dẫn lưu tập trung về các hạch hạ vị (còn đượcbiết đến như hạch chậu trong), chậu ngoài, chậu chung, trước xương cùng, và cạnhđộng mạch chủ bụng Di căn trực tiếp đến hạch cạnh động mạch chủ bụng khôngthường gặp, theo đường dẫn lưu bạch huyết trực tiếp từ thân tử cung qua dây chằngtreo buồng trứng đến hạch cạnh động mạch chủ bụng. 7

1.1.2.3 Di căn xa

Vị trí di căn xa thường gặp nhất là phổi, gan, xương Tế bào bướu cũng có thể rơi vàotrong ổ bụng gây gieo rắc phúc mạc tương tự như trong ung thư buồng trứng. 7

1.1.3 Bệnh cảnh lâm sàng và diễn tiến tự nhiên

Khoảng 80% đến 90% bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung đến khám vì xuất huyết

âm đạo hậu mãn kinh Tuy nhiên, tần suất ung thư nội mạc tử cung ở những phụ nữ

bị xuất huyết âm đạo hậu mãn kinh chỉ khoảng 10-15% Các tình huống lâm sàngkhác gồm tiết dịch âm đạo bất thường, phát hiện bất thường trên xét nghiệm tế bàohọc cổ tử cung, dày nội mạc tử cung phát hiện qua siêu âm ngã âm đạo Tiểu ra máu,

đi tiêu ra máu, đau, phù chân, báng bụng, ho hoặc ho ra máu hiếm gặp và chỉ điểmbệnh đã tiến xa. 8

Ở thời điểm chẩn đoán, 67% bệnh còn khu trú ở thân tử cung, 21% bệnh tại vùng

và 8% bệnh đã di căn xa. 5 Nhìn chung ung thư NMTC diễn tiến chủ yếu tại chỗ vì

lớp cơ tử cung rất dày là rào cản tự nhiên chống lại sự xâm lấn của ung thư NMTCtrong một thời gian dài.

1.1.4 Chẩn đoán

Sau khi khai thác bệnh sử và khám vùng chậu, siêu âm ngã âm đạo là phương tiệntiếp cận đầu tay để đánh giá lớp nội mạc tử cung Độ dày NMTC bất thường khi ≥5mm ở độ tuổi mãn kinh Khi độ dày NMTC < 5mm, nguy cơ ung thư NMTC rấtthấp với tỉ lệ âm tính giả khoảng 4%.8 Đặc biệt, khi phối hợp giữa siêu âm ngã âmđạo và sinh thiết nội mạc tử cung có giá trị tiên đoán âm khoảng 96% Chẩn đoán xácđịnh thường có được qua sinh thiết nội mạc bằng ống Pipelle ở phòng khám, với tỉ lệ

âm giả khoảng 10% Do vậy, nếu kết quả sinh thiết âm tính trên bệnh nhân có triệuchứng ủng hộ, bệnh nhân nên được nong và nạo Soi tử cung có thể đánh giá tổnthương nội mạc, ví dụ polyp. 5 Kết quả giải phẫu bệnh mẫu sinh thiết nên gồm loại

mô bệnh học và grad mô học

Chụp cắt lớp điện toán (CT scan) không là phương tiện hình ảnh tối ưu trong đánhgiá độ sâu xâm lấn lớp cơ (độ nhạy 83%, độ chuyên 42%) hay xâm lấn mô đệm cổ tửcung, nhưng là phương tiện hữu ích đánh giá sự xâm lấn ngoài vùng chậu trong những

ca bướu grad cao hoặc loại mô bệnh học nguy cơ cao như carcinôm dịch trong hoặccarcinôm tế bào sáng

Chụp cộng hưởng từ vùng chậu (MRI) là phương tiện tốt nhất trong đánh giá xâm lấnvùng chậu với độ chính xác khoảng 98% Đối với những ca nghi ngờ bệnh xâm lấn

mô đệm cổ tử cung, MRI giúp xác định bệnh thực sự xâm lấn đến đoạn dưới thân tửcung hay đã thực sự xâm lấn mô đệm cổ tử cung Xâm lấn mô đệm cổ tử cung trongung thư NMTC không thường gặp nhưng quan trọng vì ảnh hưởng đến việc cắt tửcung đơn giản hay tận gốc để đạt diện cắt âm tính

PET/CT có ít lợi ích trong đánh giá sự xâm lấn bướu nguyên phát, có lợi ích trungbình trong đánh giá di căn hạch với độ chính xác chẩn đoán khoảng 88%, có lợi íchnhiều nhất trong xác định di căn xa và tái phát với tính chính xác lên đến 93%.CA125 tăng giúp tiên đoán đáp ứng điều trị và theo dõi sau điều trị. 8

1.1.5 Phân giai đoạn

Hệ thống phân giai đoạn FIGO 2018 là hệ thống thường dùng nhất để xếp giai đoạntrong ung thư NMTC Lần cập nhật mới nhất vào năm 2023 đưa cả tình trạng LVSI,loại mô bệnh học9 vào bảng phân giai đoạn FIGO

Bảng 1.1 Phân giai đoạn ung thư nội mạc tử cung theo FIGO 2018

I Bướu khu trú ở thân tử cung

IA Không hoặc xâm lấn dưới ½ bề dày lớp cơ tử cung

IB Xâm lấn từ ½ bề dày lớp cơ tử cung trở lên

II Bướu xâm lấn mô đệm cổ tử cung, nhưng chưa lan rộng ngoài tử

cungIII Bướu xâm lấn tại chỗ, tại vùng

IIIA Bướu xâm lấn thanh mạc và/hoặc phần phụ

IIIB Bướu xâm lấn âm đạo và/hoặc xâm lấn chu cung

IIIC Di căn hạch chậu và/hoặc hạch cạnh động mạch chủ bụng

IIIC1 Di căn hạch chậu

IIIC2 Di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng và/hoặc hạch chậu

IV Bướu xâm lấn đến niêm mạc bàng quang và/hoặc niêm mạc ruột,

và/hoặc di căn xaIVA Bướu xâm lấn niêm mạc bàng quang và/hoặc niêm mạc ruột

IVB Di căn xa, bao gồm cả di căn trong ổ bụng và/hoặc hạch bẹn

1.1.6 Phân tầng nguy cơ

Một nghiên cứu so sánh cả 5 hệ thống phân loại nguy cơ khác nhau trên cùng mộtdân số đã kết luận hệ thống phân tầng nguy cơ của ESMO bản hiệu chỉnh (năm 2016)giúp tiên đoán chính xác nhất cho tình trạng di căn hạch và sống còn. 10 Tác động củaLVSI lên phân tầng nguy cơ giúp tiên đoán chính xác hơn về di căn hạch và tái phátbệnh. 11 ESMO 2016 đưa LVSI âm tính/ dương tính vào bảng phân tầng nguy cơ.Chính LVSI đáng kể mới là yếu tố ảnh hưởng tiên lượng chứ không phải sự có mặthay không có LVSI Do vậy, ESGO 2020 đã thay đổi, đưa tình trạng LVSI đáng kể/khu trú/ âm tính vào bảng phân loại nguy cơ, ảnh hưởng trực tiếp đến hướng dẫn điềutrị

Bảng 1.2 Phân tầng nguy cơ theo ESGO 2020

Nguy cơ Khi không có

sinh học phân tử

Khi có sinh học phân tử

Thấp Giai đoạn IA, dạng NMTC,

grad thấp, LVSI âm tính/ khutrú

Giai đoạn I-II POLEmut carcinômNMTC, R0

Giai đoạn IA dMMR/NSMPcarcinôm dạng NMTC, grad thấp,LVSI âm tính/ khu trú

Trung bình Giai đoạn IB dạng NMTC,

grad thấp, LVSI âm tính/ khutrú

Giai đoạn IA, dạng NMTC,grad cao, LVSI âm tính/ khutrú

Giai đoạn IA không dạngNMTC (carcinôm dịch trong,

Giai đoạn IB dMMR/NSMPcarcinôm dạng NMTC, grad thấp,LVSI âm tính/ khu trú

Giai đoạn IA dMMR/NSMPcarcinôm dạng NMTC, grad cao,LVSI âm tính/ khu trú

Giai đoạn IA p53abn và/hoặckhông dạng NMTC (carcinôm dịch

tế bào sáng, kém biệt hoá,carcinosarcôm, hỗn hợp),không xâm lấn lớp cơ

trong, tế bào sáng, kém biệt hoá,carcinosarcôm, hỗn hợp), khôngxâm lấn lớp cơ

Giai đoạn I, dMMR/NSMP,carcinôm dạng NMTC, LVSI đáng

kể bất chấp grad mô học và độ sâuxâm lấn lớp cơ

Giai đoạn IB dMMR/NSMP,carcinôm dạng NMTC, grad caobất chấp tình trạng LVSI

Giai đoạn II dMMR/NSMPcarcinôm dạng NMTC

Cao Giai đoạn III-IVA, R0

Giai đoạn I-IVA, không dạngNMTC (carcinôm dịch trong,

tế bào sáng, kém biệt hoá,carcinosarcôm, hỗn hợp) xâmlấn lớp cơ, R0

Giai đoạn III-IVA, dMMR/NSMP,carcinôm dạng NMTC, R0

Giai đoạn I-IVA, p53abn,carcinôm NMTC với xâm lấn lớp

cơ, R0Giai đoạn I-IVA, NSMP/dMMR,carcinôm dịch trong, kém biệt hoá,carcinosarcôm với xâm lấn cơ, R0Tiến xa

Bảng 1.3 Phân tầng nguy cơ theo ESMO 2022

Nguy cơ

Thấp Giai đoạn IA, grad 1-2, dạng NMTC, (dMMR/NSMP), LVSI âm

tính hoặc khu trúGiai đoạn I-III, POLEmutTrung bình Giai đoạn IA, grad 3, dạng NMTC, (dMMR/NSMP), LVSI âm tính

hoặc khu trúGiai đoạn IA, dạng không NMTC, và/ hoặc p53abn mà không xâmlấn lớp cơ, LVSI âm tính hoặc khu trú

Giai đoạn IB, grad 1-2, dạng NMTCTrung bình

Cao Mọi giai đoạn, mọi loại mô học, p53abn, với xâm lấn lớp cơ

Mọi giai đoạn, dạng dịch trong hoặc carcinôm không biệt hoá vàxâm lấn lớp cơ tử cung

Giai đoạn III, IV, R0 bất kể loại mô bệnh học và sinh học phân tử

1.1.7 Điều trị ung thư nội mạc tử cung giai đoạn I-III

Ung thư nội mạc tử cung đa phần được chẩn đoán ở giai đoạn sớm nên điều trị chủyếu là phẫu thuật và xạ trị Liệu pháp nội tiết và hoá trị có vai trò trong điều trị ungthư giai đoạn tiến xa tại chỗ hay vượt ra khỏi vùng chậu hay các trường hợp tái phát

1.1.7.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật chuẩn trong ung thư nội mạc tử cung là cắt tử cung và 2 phần phụ, đánhgiá hạch và ổ bụng Mổ mở là phương thức điều trị chính Mổ nội soi với kết cục ungthư học tương đương và ít biến chứng, chi phí thấp hơn ngày càng thay thế mổ mởtrong giai đoạn sớm Phẫu thuật mổ mở vẫn cần thiết trong những tình huống đặc biệtnhư bệnh nhân lớn tuổi, tử cung quá to hoặc di căn rõ ràng Không có sự khác biệt về

tỉ lệ tái phát và sống còn giữa các phương pháp cắt tử cung toàn bộ Cắt tử cung tậngốc chỉ nên được thực hiện để đạt diện cắt âm tính. 5 Bảo tồn buồng trứng có thể cânnhắc ở những bệnh nhân ung thư dạng nội mạc tử cung giai đoạn IA, grad 1. 4 Cắtmạc nối lớn để xếp giai đoạn ở những ca ung thư NMTC dạng dịch trong và dạngcarcinosarcôm vì nguy cơ di căn tiềm ẩn khoảng 6%.3

Có nhiều hình thức đánh giá hạch tuỳ nguy cơ của bệnh nhân: chỉ lấy những hạchnghi ngờ, sinh thiết hạch lính gác, nạo hạch chậu và/hoặc hạch cạnh động mạch chủbụng Nạo hạch là cần thiết để đánh giá chính xác giai đoạn Tiềm năng lợi ích điềutrị của việc nạo hạch nằm ở việc xác định đúng bệnh nhân cần điều trị hỗ trợ Nạohạch chậu không giúp cải thiện OS trên bệnh nhân giai đoạn sớm Quyết định có nạohạch hay không, và độ rộng của việc nạo hạch phụ thuộc vào nhiều yếu tố đánh giátrước và trong mổ Nạo hạch có thể bỏ qua ở bệnh nhân ung thư dạng nội mạc tử cunggiai đoạn IA, grad 1, 2 bởi vì nguy cơ di căn hạch rất thấp (<5%).4 Việc nạo hạchcạnh động mạch chủ bụng cùng với nạo hạch chậu còn đang bàn cãi Các nghiên cứutrước đó không đồng nhất trong thông tin bất chấp nguy cơ di căn hạch cạnh độngmạch chủ bụng đơn độc Nạo hạch cạnh động mạch chủ bụng lên đến mức bó mạchthận nên được cân nhắc ở những bệnh nhân nguy cơ cao5: hạch chậu chung hoặc hạchcạnh động mạch chủ bụng nghi ngờ, xâm lấn phần phụ, di căn hạch chậu, grad cao

với xâm lấn lớp cơ sâu, bướu dạng tế bào sáng, dịch trong, carcinosarcôm. 7 Nếu dicăn hạch chậu được tìm thấy trong mổ, việc nạo hạch chậu hệ thống có thể bỏ qua.Tuy nhiên, phẫu thuật viên nên lấy những hạch lớn nghi ngờ và đánh giá hạch cạnhđộng mạch chủ bụng3 Việc nạo hạch chậu hệ thống dẫn đến những biến chứng sau

mổ như phù bạch huyết chi dưới nên sinh thiết hạch lính gác là một lựa chọn thay thếcho những ca bệnh còn khu trú ở tử cung. 5

1.1.7.2 Điều trị hỗ trợ

a) Nguy cơ thấp

Không có chỉ định điều trị hỗ trợ những bệnh nhân nguy cơ thấp vì nguy cơ tái phátrất thấp Trong nghiên cứu Danish, tỉ lệ sống còn 5 năm sau phẫu thuật ở những bệnhnhân này là 96%.12

b) Nguy cơ trung bình

Xạ trị vùng chậu giúp giảm tái phát tại chỗ tại vùng, nhưng không cải thiện sống còn

ở bệnh nhân nguy cơ trung bình. 13 Khi so sánh xạ trị áp sát so với xạ trị ngoài, xạ trị

áp sát có tỉ lệ kiểm soát âm đạo tốt, với tác dụng phụ ít hơn và chất lượng cuộc sốngtốt hơn Do đó, xạ trị áp sát có thể thay thế xạ trị ngoài là điều trị tiêu chuẩn cho bệnhnhân nguy cơ trung bình. 14 Dân số nhóm này trong nghiên cứu Danish có nguy cơ táiphát cao hơn (khoảng 14%) nếu bỏ qua xạ áp sát, nhưng không ảnh hưởng OS Do

đó, theo dõi không điều trị hỗ trợ cũng là một lựa chọn. 4

c) Nguy cơ trung bình cao

Xạ trị ngoài vùng chậu giúp kiểm soát bệnh tốt và giảm tái phát bệnh tại chỗ tại vùngtrên nhóm bệnh nhân này. 13,15

d) Nguy cơ cao

Bệnh nhân ở giai đoạn III-IV, điều trị toàn thân nắm vai trò chủ lực và có thể phốihợp với xạ trị ngoài và/hoặc xạ trị áp sát Nghiên cứu PORTEC-3 ghi nhận tỉ lệ OS

và FFS tại thời điểm 5 năm được cải thiện ở nhánh hoá xạ trị đồng thời hơn so vớinhánh xạ trị ngoài. 16 Những bệnh nhân bướu dạng dịch trong hoặc giai đoạn III hưởng

lợi nhiều nhất từ phối hợp hoá xạ trị Tác dụng phụ bất lợi xảy ra nhiều hơn ở nhánhphối hợp điều trị Nghiên cứu GOG-258 ghi nhận không có sự khác biệt trong RFS

và OS giữa hoá xạ trị đồng thời và hoá trị đơn thuần, tuy nhiên tái phát âm đạo, chậuvà/hoặc cạnh động mạch chủ bụng nhiều hơn ở nhánh chỉ hoá trị. 17 Do đó, hoá xạ trịđồng thời được khuyến cáo cho hầu hết BN nguy cơ cao và xạ trị ngoài vẫn là lựachọn điều trị cho bệnh nhân nhiều bệnh đồng mắc và chống chỉ định hoá trị. 4

Phân tích đặc điểm sinh học phân tử bướu của 66% bệnh nhân trong dân số

PORTEC-3, nhóm bệnh nhân đột biến p53 bất kể giai đoạn và loại mô bệnh học được hưởnglợi từ điều trị hoá xạ trị đồng thời Ngược lại, bướu nhóm đột biến gen POLE hầu nhưkhông tái phát ở cả 2 nhánh điều trị Nhóm bệnh nhân dMMR không hưởng lợi íchnào từ phối hợp điều trị Nhóm bệnh nhân NSMP có hưởng lợi ích nhỏ từ hoá xạ trị,đặc biệt bệnh nhân giai đoạn III. 18 Từ những kết quả trên, thử nghiệm lâm sàng ngẫunhiên, pha 3 PORTEC-4a ra đời với mục đích khảo sát lợi ích điều trị theo đặc điểmsinh học phân tử. 19

1.1.8 Các yếu tố tiên lượng

Các yếu tố tiên lượng giúp bác sĩ điều trị có cái nhìn toàn cảnh về bức tranh đặc điểmtái phát, sống còn trên một bệnh nhân ung thư, từ đó phân tầng đúng nguy cơ và lựachọn điều trị phù hợp Giai đoạn bệnh là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất Tỉ lệ sốngcòn toàn bộ 5 năm theo giai đoạn lần lượt là: 85-90% cho giai đoạn I, 75-85% chogiai đoạn II, 50-65% cho giai đoạn III và 20-25% cho giai đoạn IV Các yếu tố tiênlượng xấu liên quan đến việc phân giai đoạn gồm: xâm lấn lớp cơ, xâm lấn mô đệm

cổ tử cung, di căn hạch, xâm lấn bàng quang, trực tràng, di căn xa Giai đoạn còn liênquan đến nguy cơ tái phát: tỉ lệ tái phát là 9,8% ở giai đoạn I, 21,6% ở giai đoạn II,38,9% ở giai đoạn III Những yếu tố tiên lượng khác gồm tuổi, chủng tộc, grad môhọc, loại mô bệnh học và LVSI

1.1.8.1 Lâm sàng

Tuổi

Bệnh nhân lớn tuổi thường có tiên lượng bệnh xấu hơn do bướu có giải phẫu bệnhloại ác tính hơn, bệnh ở giai đoạn tiến xa hơn và BN thường bị điều trị dưới mức hơn

vì thể trạng kém và bệnh đồng mắc nhiều Ngưỡng cắt 60 tuổi tiên đoán cho nguy cơtái phát (HR 3,9, p=0,0017) và tử vong (HR 2,66, p=0,01) trong một thử nghiệm chỉgồm BN giai đoạn I, không gồm những ca bướu xâm lấn sâu lớp cơ và grad 3. 8Chủng tộc

Ảnh hưởng của chủng tộc (Mỹ gốc Phi và Hispanic có kết cục xấu hơn so vớiCaucasian) thường do các BN này tại thời điểm chẩn đoán bệnh đã ở giai đoạn tiến

xa, tuổi già và loại mô bệnh học xấu Tuy nhiên chủng tộc vẫn ảnh hưởng xấu lên tiênlượng sau khi đã hiệu chỉnh những yếu tố gây nhiễu, gợi ý vai trò của chủng tộc trênsinh học bướu và khác biệt trong khả năng tiếp cận y tế giữa chủng tộc khác nhau. 8

1.1.8.2 Loại mô bệnh học và grad mô học

Phân loại bướu đường sinh dục nữ của WHO phiên bản gần nhất phân chia ung thưNMTC thành các loại sau: carcinôm dạng NMTC, carcinôm dạng nhầy, carcinômdạng dịch trong, carcinôm tế bào sáng, carcinôm kém biệt hoá, bướu thần kinh nộitiết, carcinôm hỗn hợp, carcinosarcôm Loại mô bệnh học ảnh hưởng đến kết cụcthậm chí khi bệnh còn ở giai đoạn sớm Sống còn và tỉ lệ tái phát ở bệnh nhâncarcinôm dạng tế bào sáng giống với bướu dạng nội mạc tử cung grad 3 và tốt hơn sovới ung thư nội mạc tử cung dạng dịch trong Có khoảng 60-70% bệnh nhân ung thưdạng dịch trong hiện diện bệnh xâm lấn ngoài tử cung ở thời điểm chẩn đoán Tỉ lệ

OS 5 năm ở những BN ung thư dạng dịch trong chỉ khoảng 20-30% so với 80% tínhchung cho tất cả ung thư NMTC Carcinosarcôm được xem là một dạng ung thưchuyển sản chứa cả thành phần giống sarcôm và carcinôm Những bướu dạng nàykhá hiếm và có đặc điểm bệnh ác tính hơn với hơn 35% bệnh xâm lấn ngoài tử cungtại thời điểm chẩn đoán, tỉ lệ OS 5 năm chỉ khoảng 50% ở bệnh nhân giai đoạn I.Mặc dù tiên lượng không khác nhau giữa những bệnh nhân grad 1- 2, những bệnhnhân grad 3 thực sự có kết cục xấu hơn Trong thử nghiệm PORTEC-1, trên bệnh

nhân giai đoạn I, grad 3 làm tăng nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng (HR 3,35,p=0,0003) và tử vong (HR 7,3, p<0,0001). 13

1.1.8.3 Xâm lấn lớp cơ tử cung

Độ sâu xâm lấn cơ, chú ý không phải độ dày của bướu, được đo từ chỗ nối giữa lớpnội mạc và lớp cơ tử cung Độ sâu xâm lấn cơ là yếu tố tiên đoán độc lập cho cả dicăn hạch và sống còn toàn bộ trong ung thư NMTC Tuy nhiên độ sâu xâm lấn khôngphải luôn dễ đánh giá vì nội mạc tử cung có bề mặt trong phần tiếp xúc với lớp cơ tửcung không đều Một báo cáo ghi nhận có sự không đồng thuận giữa các bác sĩ giảiphẫu bệnh trong đánh giá độ sâu xâm lấn cơ trong khoảng 30% trường hợp. 20

1.1.8.4 Xâm lấn mô đệm cổ tử cung

Xâm lấn mô đệm cổ tử cung làm tăng tái phát bệnh Ở nhóm ung thư dạng nội mạc

tử cung grad thấp, xâm lấn mô đệm cổ tử cung làm tăng nguy cơ tái phát ngoài âmđạo20 Ngoài ra, xâm lấn mô đệm cổ tử cung làm tăng nguy cơ di căn hạch. 21

1.1.8.5 Xâm lấn thanh mạc tử cung

Sự xâm lấn của khối bướu hết bề dày lớp cơ tử cung và đạt đến mô liên kết sợi dướilớp trung biểu mô hoặc lớp trung biểu mô nên được báo cáo như xâm lấn thanh mạc,bướu có thể hiện diện hoặc không trên bề mặt tử cung Sự hiện diện của LVSI ở thanhmạc không được xem như xâm lấn thanh mạc thực sự hay giai đoạn IIIA. 20

1.1.8.6 Xâm lấn phần phụ

Ung thư nội mạc tử cung xâm lấn đến phần phụ được xếp giai đoạn IIIA, và nhữngbệnh nhân này có tỉ lệ sống còn toàn bộ khoảng 75%.20 Xâm lấn hoặc di căn đến phầnphụ còn làm tăng nguy cơ di căn hạch. 21

1.1.8.7 Xâm lấn chu cung

Sự hiện diện hay vắng mặt của xâm lấn chu cung nên được ghi nhận và xếp giai đoạn

là IIIB Sự lan tràn đến chu cung có thể trực tiếp từ khối bướu nguyên phát (lan trànliên tục) hoặc di căn rời rạc, trong khoang lymphô mạch máu, hoặc trong hạch (lan

tràn không liên tục) LVSI ở chu cung nên được ghi lại nhưng không được xếp vàogiai đoạn IIIB, giống vậy, sự hiện diện của hạch chu cung tính vào xếp giai đoạn củahạch, không tính xâm lấn chu cung Mặc dù tiên lượng lâu dài ở những bệnh nhânung thư nội mạc tử cung có xâm lấn chu cung xấu hơn nhưng xâm lấn chu cung không

là yếu tố tiên lượng độc lập trong ung thư NMTC. 20

1.1.8.8 Xâm lấn âm đạo

Xâm lấn âm đạo hiện nay đã được định nghĩa trong hệ thống xếp giai đoạn với hiệndiện hay vắng mặt, được xếp giai đoạn IIIB Xâm lấn âm đạo có thể do sự xâm lấnrộng từ trực tiếp bướu hoặc gieo rắc. 20

1.1.8.9 Di căn hạch

Di căn hạch là một trong những yếu tố tiên lượng mạnh nhất trong mọi loại ung thư

và tiên đoán cho tái phát xa ở bệnh nhân ung thư NMTC nguy cơ thấp Di căn hạchchậu (gồm cả hạch chu cung) được xếp giai đoạn FIGO IIIC1, di căn hạch cạnh độngmạch chủ được xếp giai đoạn FIGO IIIC2, những bệnh nhân này cần điều trị hỗ trợsau mổ Tuy nhiên, nạo hạch hệ thống có khả năng tăng biến chứng nhưng không cảithiện sống còn toàn bộ nên thực hành về đánh giá hạch rất thay đổi trên toàn thế giới.20

Sống còn của bệnh nhân được cải thiện khi nạo ít nhất 10 đến 12 hạch Sự cải thiệnsống còn này có thể do điều trị hỗ trợ theo sau việc đánh giá chính xác giai đoạn.Hạch cạnh động mạch chủ bụng có thể hiện diện trong sự vắng mặt hạch chậu trong9% các ca Tái phát xa và tái phát hạch cạnh động mạch chủ bụng thường liên quanđến hạch chậu xâm lấn ngoài vỏ bao cũng như di căn với đường kính >2 mm. 20

1.1.8.10 Xâm lấn khoang lymphô mạch máu (LVSI)

Kết quả giải phẫu bệnh nên báo cáo sự hiện diện và tình trạng LVSI (âm tính/ khutrú/ đáng kể) LVSI liên quan mật thiết với tăng nguy cơ di căn hạch, di căn xa và táiphát bệnh Giữa 22,7% bệnh nhân trong nghiên cứu NRG Oncology/GOG-210 cóLVSI, tỉ lệ di căn hạch chậu là 37,5%, so với 4,1% những người không có LVSI, và

tỉ lệ di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng là 23,8% so với 2,3% Điều này có thểdiễn dịch ra tái phát sẽ thường gặp trên những ca này hơn, bao gồm cả tái phát âmđạo Ý nghĩa tiên lượng của LVSI còn phụ thuộc vào mức độ LVSI và sự hiện diệncủa các yếu tố tiên lượng khác. 8 Trong một phân tích từ dữ liệu dân số 2 thử nghiệmlớn gồm 926 bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung cho sự hiện diện LVSI và đánh giá

hệ thống phân loại 2 bậc, 3 bậc, 4 bậc cho LVSI đã báo cáo: (a) tần suất LVSI thấp ởbướu dạng nội mạc tử cung giai đoạn I (13,9% trong nghiên cứu này), (b) LVSI đáng

kể là yếu tố tiên lượng độc lập cho tái phát vùng chậu, tái phát xa, và sống còn toàn

bộ. 20

1.1.8.11 Đặc điểm sinh học phân tử

Trong thập kỷ vừa qua, hiểu biết về ung thư NMTC ở mức độ sinh học phân tử đã cónhiều bước tiến lớn Năm 2013, TCGA đã phân chia ung thư NMTC thành 4 dướinhóm gen Sau đó, phân loại này được phát triển thành phân loại sinh học phân tử dễứng dụng hơn gọi là ProMiSE, gồm 4 dưới nhóm sinh học phân tử: đột biến POLE(POLEmut), khiếm khuyết sửa chữa bắt cặp sai (dMMR), bất thường p53 (p53abn),phân nhóm sinh học phân tử không đặc hiệu (NSMP) Năm 2020, hướng dẫn củaESGO cũng đã đưa phân loại sinh học phân tử vào phân loại nguy cơ, ảnh hưởng đếnchỉ định điều trị hỗ trợ3 Những bướu nhóm POLEmut thường có tiên lượng tốt, ngượclại, những bướu nhóm p53abn có tiên lượng xấu Nhóm bướu dMMR và bướu nhómNSMP có tiên lượng tương đối tốt, nằm giữa mức bướu nhóm POLEmut và p53abn

7 Kiểu tái phát trong ung thư NMTC là khác nhau giữa các nhóm sinh học phân tử.Phân loại phân tử của bướu nguyên phát trong ung thư NMTC có giá trị tiên đoánsống còn sau tái phát Những bệnh nhân nhóm dMMR thường tái phát tại chỗ tạivùng, sống còn sau tái phát dài nhất Trái lại, những BN nhóm p53abn thường tái phátbụng và có sống còn sau tái phát ngắn nhất. 22

1.2 XÂM LẤN KHOANG LYMPHÔ MẠCH MÁU

Sự hiện diện của tế bào bướu trong các khoang mạch máu là một chỉ dấu tiên lượngcho nhiều loại ung thư, gồm cả ung thư nội mạc tử cung Xâm lấn mạch máu được

xem như bước sớm trong tiến trình di căn và thực sự quan trọng cho quá trình tiếntriển của bướu ác tính.

1.2.1 Định nghĩa

Có nhiều định nghĩa xâm lấn khoang lymphô mạch máu (LVSI) trong y văn cùng vớinhững cách tiếp cận đánh giá khác nhau Bất chấp hình thức diễn đạt khác nhau, mụcđích thực sự của những định nghĩa này để phân biệt chính xác giữa LVSI với cácdạng tương tự LVSI (LVSI mimics) Nghiên cứu của tác giả Peters EEM và cộng sựkhảo sát sự tương hợp trong đánh giá và phân mức độ LVSI trong ung thư nội mạc

tử cung Sáu bác sĩ giải phẫu bệnh chuyên về lĩnh vực phụ khoa đến từ các viện khácnhau ở Châu Âu Họ được yêu cầu sử dụng định nghĩa về LVSI như trong thực hànhlâm sàng thường ngày Bảng thể hiện định nghĩa về LVSI của các nhà giải phẫu bệnhtrong nghiên cứu Những dạng bắt chước LVSI như kiểu hình xâm nhiễm vi bọc, kéodài, phân mảnh (MELF), hiện tượng dịch chuyển bướu vào các khoang gian cơ trongphẫu thuật nội soi … nên được cẩn thận loại trừ. 23

Bảng 1.4 Định nghĩa LVSI có nhiều khác biệt giữa các nhà giải phẫu bệnh

A Tập hợp các tế bào bướu nằm trong một khoang mạch (được nhận diện

bởi lớp nội mô) và xếp liền kề thành mạch máu

B Các tế bào carcinôm kết dính với thành mạch (với các tế bào nội mô)

C Các tế bào bướu trong một kênh được lót bởi các tế bào nội mô và không

có đặc điểm gợi ý xâm lấn mạch máu do thao tác

D Sự hiện diện của tế bào bướu trong mạch bạch huyết hoặc mạch máu,

không gây ra bởi thao tác (ví dụ như phết, co rút)

E Các tế bào bướu thường tụ lại một khối hoặc một cụm trong một khoang

được lót bởi tế bào nội mô và không chứa nhiều hồng cầu

F Sự hiện diện của khối thuyên tắc bướu trong mạch (mao mạch hoặc bạch

huyết), thường giới hạn rõ, đường viền tròn, có thể dính hoặc không dínhvới bề mặt bên trong, có thể có hồng cầu hoặc fibrin

Chung quy lại, LVSI là sự hiện diện các tế bào bướu trong một khoang mạch đượclót bởi các tế bào nội mô, ngay bên ngoài bướu

1.2.2 Phân mức độ

Những nghiên cứu về LVSI có kết quả không đồng nhất, điều này gợi ý tầm quantrọng của yếu tố định lượng và những khác biệt nội tại trong cách đánh giá LVSI.Chúng tôi tìm kiếm trong y văn về phương pháp phân độ LVSI trong ung thư nội mạc

tử cung Hầu hết các công bố đều mô tả LVSI hiện diện hay không hiện diện (hệthống phân loại 2 bậc) Có hai công bố định nghĩa chi tiết phương pháp phân độ LVSI,

gồm hệ thống phân độ 3 bậc và 4 bậc Những hệ thống phân độ được liệt kê trongbảng.

C 4 bậc

Âm tính Không hiện diện

Ít Chỉ có một ít mạch máu lymphô bị xâm lấn trên

biên của khối bướu xâm lấnTrung bình Một số mạch bị xâm lấn trong một khoảng rộng

hơn quanh bướuNhiều Nhiều mạch bị xâm lấn lan toả ở phần sâu hơn

của lớp cơ nội mạc

Tác giả Bosse và cộng sự so sánh giá trị tiên lượng của hệ thống phân độ 2 bậc, 3 bậc,

4 bậc trên dân số thử nghiệm PORTEC Tỉ số nguy cơ (HR) cho nguy cơ di căn xatrong mối liên hệ với LVSI theo những hệ thống phân độ khác nhau được tính toán.Không có sự khác biệt về tiên lượng giữa LVSI ít và LVSI trung bình trong phân độ

4 bậc, chính vì vậy hệ thống phân độ này không thêm giá trị so với hệ thống danhpháp 3 bậc

Hệ thống phân độ 3 bậc phản ánh rõ ràng sự ảnh hưởng lên tiên lượng của LVSI khutrú và LVSI đáng kể, với tăng HR cho LVSI đáng kể so với LVSI dương tính trongphân độ 2 bậc (4,5 so với 3,1) Vì lý do này hệ thống phân độ 3 bậc được sử dụngtrong hầu hết các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng lên tiên lượng của tình trạng bánđịnh lượng LVSI Trong hệ thống phân độ này, LVSI khu trú được định nghĩa là đơn

ổ LVSI Tuy nhiên, khi phân tích số mạch bị xâm lấn đã chỉ ra số mạch trung bình là

2 Số mạch xâm lấn trung bình khi LVSI đáng kể là 4 mạch với 95% CI là 3,1-4,7mạch. 24 Tác giả Tortorella L và cộng sự dựa trên khuyến cáo của tác giả Bosse, đã

sử dụng hệ thống phân độ 3 bậc và định nghĩa LVSI đáng kể khi xâm lấn ³ 3 mạch

25 Hướng dẫn mới nhất của CAP về báo cáo kết quả đánh giá bệnh phẩm ung thư nộimạc tử cung, dựa trên nghiên cứu của tác giả Bosse T và cộng sự24, đã sử dụngngưỡng cắt ³ 3 mạch bị xâm lấn để định nghĩa LVSI đáng kể Trong hướng dẫn củaESGO/ESTRO/ESP 2020 định nghĩa LVSI khu trú khi hiện diện đơn ổ quanh bướu,LVSI đáng kể khi nhiều ổ hoặc sắp xếp lan toả của LVSI hoặc sự hiện diện của các

tế bào bướu trong ³ 5 khoang lymphô mạch máu. 3 Phân loại bướu đường sinh dục

nữ lần 5 của WHO năm 2020 cũng sử dụng ngưỡng từ 5 mạch bị xâm lấn trở lên đểphân biệt LVSI khu trú và LVSI đáng kể

Nghiên cứu mới nhất về vấn đề này của tác giả Peters EEM và cộng sự được công bốnăm 2022 đã báo cáo những bệnh nhân trong thử nghiệm PORTEC-1 và PORTEC-2

mà không nhận xạ trị ngoài vùng chậu, nguy cơ tái phát hạch chậu 5 năm lần lượt là3,3%, 6,7% (p=0,51), và 26,3% (p<0,001) lần lượt ở nhóm LVSI xâm lấn 0, 1 đến 3,hoặc ³ 4 mạch Do đó, các tác giả này đề nghị lấy ngưỡng cắt ³ 4 mạch xâm lấn đểđịnh nghĩa LVSI đáng kể. 26 Hướng dẫn ESMO 2022 khẳng định LVSI đáng kể khi

sự hiện diện LVSI ³ 4 mạch trên ít nhất một lam nhuộm H&E. 4

1.2.3 Cách đánh giá

Tiên đoán LVSI trước phẫu thuật rất quan trọng vì giúp lựa chọn phẫu thuật phù hợp

Ví dụ, nạo hạch có thể bỏ qua ở bệnh nhân nguy cơ thấp như giai đoạn IA, grad 1,LVSI âm tính Tuy nhiên, sự hiện diện của LVSI rất khó tiên đoán trước phẫu thuật

và thường được báo cáo từ bệnh phẩm sau mổ Các nghiên cứu khảo sát giá trị tiênđoán của các dấu ấn gen hay xây dựng toán đồ tiên đoán LVSI dựa trên các đặc tínhMRI và đặc điểm lâm sàng đã được thực hiện. 27 Tuy nhiên các nghiên cứu này đều

có nhiều hạn chế, nên giá trị ngoại suy, cỡ mẫu lớn và tính ứng dụng trong quyết địnhlâm sàng cần nghiên cứu thêm trong tương lai

Việc đánh giá LVSI trong mổ còn nhiều khó khăn Việc thực hiện cắt lạnh với khảnăng xảy ra sai lệch trong quá trình xử lý mẫu dẫn đến đánh giá LVSI trong mổ chưachính xác vì tiến trình dịch chuyển do thao tác của tế bào bướu vào các khoang mạchmáu3 Một số nghiên cứu báo cáo tính chính xác của chẩn đoán LVSI từ cắt lạnh trong

mổ Có đến 31,7% bệnh nhân LVSI âm tính trên cắt lạnh được báo cáo dương tínhtrên kết quả giải phẫu bệnh sau cùng. 28 Phương pháp cắt lạnh có độ nhạy chỉ khoảng50% trong xác định LVSI. 29

Hiện tại, kết quả LVSI dùng để phân tầng nguy cơ được sử dụng từ báo cáo giải phẫubệnh sau mổ Tác giả Hachisuga nghiên cứu về tầm quan trọng của phân độ LVSI,ghi nhận sống còn có khác biệt giữa LVSI khu trú và LVSI đáng kể nên việc đánhgiá tình trạng LVSI đáng kể là quan trọng Tuy nhiên tình trạng LVSI có mối tươngquan với độ sâu xâm lấn lớp cơ, tức LVSI thường được quan sát ở lát cắt bướu xâmlấn cơ tử cung sâu Do đó, tác giả khuyến cáo đánh giá mức độ LVSI trên ít nhất mộtmặt cắt mẫu bệnh phẩm tử cung mà tại đó về mặt đại thể bướu xâm lấn cơ tử cungsâu nhất. 30

LVSI thường được đọc trên lam nhuộm haematoxylin và eosin (H&E) Phương phápnày có một số hạn chế như: phân biệt các tế bào bướu lấp đầy trong khoang lymphômạch máu với xâm lấn mô đệm; co rút mô đệm xung quanh các đảo tế bào bướu làmphức tạp việc đánh giá LVSI thực sự. 31 Phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch vớinhững chất chỉ điểm tế bào nội mô giúp vượt qua những hạn chế trên của phươngpháp nhuộm H&E Hoá mô miễn dịch kép với dấu ấn tế bào biểu mô CK và dấu ấn

tế bào nội mô CD31 giúp tăng gấp ba lần khả năng phát hiện LVSI so với phương

pháp đọc trên lam nhuộm H&E truyền thống. 31 Tuy nhiên trong một nghiên cứu cùngtác giả khảo sát ý nghĩa lâm sàng của LVSI xác định bằng H&E (LVSI-H&E) so vớiLVSI xác định bằng hoá mô miễn dịch (LVSI-IHC) ở ung thư nội mạc tử cung giaiđoạn I, chỉ có LVSI-H&E tiên đoán có ý nghĩa tái phát và sống còn. 32 Do đó, phươngpháp chuẩn để đánh giá LVSI là đọc trên lam H&E.

Các báo cáo về tần suất LVSI trong y văn có một khoảng dao động rộng Điều này

có thể do sử dụng định nghĩa LVSI khác nhau, phương pháp đọc LVSI trên lamnhuộm H&E hoặc nhuộm hoá mô miễn dịch, cùng một định nghĩa và phương phápđọc nhưng khác biệt trong khả năng tương hợp chẩn đoán LVSI giữa các bác sĩ đọcgiải phẫu bệnh Nghiên cứu của tác giả Peter EEM và cộng sự khảo sát sự tương hợptrong chẩn đoán (pha I) và trong phân mức độ (pha II) LVSI Hệ số tương quan nộitại (ICC) trong cả pha I và pha II khá tốt (ICC>0,6, P<0,001) dẫn đến kết luận chẩnđoán và phân độ LVSI có sự tương hợp cao giữa những bác sĩ đọc giải phẫu bệnhkhác nhau. 23

1.2.4 Tỉ lệ có xâm lấn khoang lymphô mạch máu trong ung thư nội mạc tử cung

Trong ung thư nội mạc tử cung, tần suất LVSI được báo cáo khoảng 25% cho mọigiai đoạn33, dao động từ 23,8%-37,2% từ các nghiên cứu công bố trong y văn. 11,34-38Khi xét đến mức độ LVSI, tác giả Restaino S và cộng sự báo cáo có 32,7% LVSIdương tính trên bệnh nhân giai đoạn I-III, trong đó 12,7% LVSI khu trú và 20% LVSIđáng kể. 39 Khi xét riêng giai đoạn I nguy cơ trung bình cao (giai đoạn IB grad 2, 3

và giai đoạn IC grad 1, 2 theo FIGO 1988) ghi nhận 13,9% LVSI dương tính, trong

đó có 4,8% LVSI đáng kể. 24 Kể cả trong giai đoạn I nguy cơ thấp (giai đoạn IA FIGO

2018, grad 1, 2, loại mô bệnh học dạng nội mạc tử cung), có 10,9% LVSI dương tính,trong đó 6,7% LVSI khu trú và 4,2% LVSI đáng kể. 25

1.2.5 Mối liên quan với các yếu tố tiên lượng khác

Một loạt nghiên cứu khảo sát về mối liên quan giữa LVSI và các yếu tố tiên lượngkhác trong ung thư nội mạc tử cung Bướu xâm lấn sâu lớp cơ và grad cao thường

gặp trên bệnh nhân có LVSI dương tính. 40 LVSI đáng kể thường ghi nhận trên nhữngbướu xâm lấn sâu lớp cơ, típ giải phẫu bệnh 2, grad mô học cao, giai đoạn FIGO tiến

xa, kích thước bướu lớn hơn so với LVSI âm tính, khu trú (p< 0,001). 39 Măc dù, yvăn ghi nhận như trên, LVSI dương tính vẫn có thể gặp ở những bướu grad thấp, xâmlấn bề mặt lớp cơ và LVSI âm tính có thể gặp trên bướu grad cao, xâm lấn sâu lớp

cơ. 41

Trong ung thư nội mạc tử cung giai đoạn sớm, không có sự khác biệt giữa mổ mở và

mổ nội soi trong việc báo cáo LVSI trên kết quả giải phẫu bệnh Chứng tỏ việc sửdụng dụng cụ đẩy tử cung trong mổ nội soi không ảnh hưởng đến tỉ lệ LVSI. 42,43

1.2.6 Ảnh hưởng tiên lượng

1.2.6.1 Di căn hạch

Di căn hạch là kiểu di căn ngoài tử cung thường gặp và là yếu tố tiên lượng quantrọng nhất trong ung thư NMTC Ước tính tỉ lệ sống còn toàn bộ ở thời điểm 5 nămkhoảng 90% ở bệnh nhân chưa di căn hạch, 60-70% ở bệnh nhân di căn hạch chậu và30-40% ở bệnh nhân di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng. 44

LVSI là yếu tố tiên lượng độc lập mạnh nhất cho di căn hạch Khi có sự hiện diện củaLVSI nguy cơ di căn hạch tăng gấp 6,34 lần. 36 Tỉ lệ di căn hạch lần lượt là 35% và3,6% ở nhóm có LVSI dương tính và LVSI âm tính (p<0,001). 35 Khi xét theo phân

độ LVSI, tỉ lệ di căn hạch chậu tăng từ 5% ở những ca LVSI âm tính, lên 15% ởnhững ca LVSI khu trú và 33% ở những ca LVSI đáng kể (p< 0,001). 39

Việc nạo hạch trong mổ không mang lại lợi ích điều trị, hơn nữa bệnh nhân nguy cơthấp có tỉ lệ di căn hạch ít nên việc nạo hạch có thể bỏ qua trong mổ Do vậy đòi hỏimột yếu tố có khả năng tiên đoán cao sự có hay không di căn hạch Tác giả Hahn vàcộng sự ghi nhận giá trị tiên đoán âm của LVSI cho di căn hạch khoảng 96,4% Giátrị tiên đoán âm này cao giúp những trường hợp nguy cơ thấp không nạo hạch trong

mổ, có LVSI âm tính sau mổ có thể theo dõi, không điều trị hỗ trợ thêm. 35

1.2.6.2 Tái phát

Tỉ lệ tái phát 5 năm cao ở những ca LVSI dương tính (mọi giai đoạn 39%, giai đoạn

I 25,5%) so với những ca LVSI âm tính (mọi giai đoạn 10,3%, giai đoạn I 8,5%).Nguy cơ tái phát tăng hơn 2 lần giữa những ca LVSI dương tính so với LVSI âm tính.Kiểu tái phát thực sự khác nhau khi kết quả LVSI khác nhau Những ca LVSI dươngtính thường tái phát di căn xa hơn và ít tái phát âm đạo hơn so với những ca LVSI âmtính LVSI là yếu tố tiên lượng độc lập cho tái phát hạch mọi vị trí Khi phân tíchdưới nhóm, LVSI vẫn là yếu tố tiên lượng độc lập cho tái phát ở cả bướu dạng nộimạc tử cung và bướu không phải dạng nội mạc tử cung, ở mọi giai đoạn FIGO trừgiai đoạn IV LVSI làm tăng nguy cơ tái phát bệnh ngay cả khi tình trạng hạch âmtính. 38

Khi xét đến phân độ LVSI, tỉ lệ tái phát ở những bệnh nhân LVSI âm tính, LVSI khutrú, LVSI đáng kể lần lượt là 6,6%, 14,7% và 24,9%.39 LVSI đáng kể là yếu tố tiênlượng độc lập mạnh nhất cho tái phát vùng chậu và tái phát di căn xa Xạ trị ngoàivùng chậu giúp giảm tái phát vùng chậu nhưng không giúp giảm tái phát di căn xa,trong khi đó xạ trị áp sát không ảnh hưởng đến tái phát vùng chậu, do đó xạ trị ngoàivùng chậu (kèm theo hoặc không với hoá trị) được ủng hộ trên những ca có LVSIđáng kể24

Không chỉ ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát mà thời gian đến tái phát cũng có mối liênquan mật thiết với LVSI Thời gian trung vị đến tái phát khoảng 86 tháng ở những caLVSI âm tính giảm xuống còn 20 tháng ở những ca LVSI dương tính. 45

hay xét riêng giai đoạn I36,47, ngay cả khi hạch âm tính Tuy nhiên có nghiên cứu lạikết luận LVSI không ảnh hưởng đến sống còn trong phân tích đa biến. 35 Sự khôngđồng nhất này có thể do ảnh hưởng đến sống còn liên quan thực sự với mức độ LVSIchứ không chỉ sự hiện diện có/ không có LVSI Trong nghiên cứu của Hachisuga,LVSI mức độ nặng (LVSI đáng kể) có sống còn thấp hơn có ý nghĩa so với nhómLVSI mức độ nhẹ (LVSI khu trú). 30 Chính LVSI đáng kể, chứ không phải LVSI khutrú, mới là yếu tố tiên lượng độc lập làm giảm OS xuống 2 lần (HZ 2,0, 95% CI 1,3-3,1) Quyết định điều trị nên dựa vào LVSI đáng kể chứ không phải LVSI bất kỳ. 24

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC

Hiện tại chưa có đề tài nghiên cứu về ứng dụng kết quả khảo sát tình trạng LVSIvào phân tầng nguy cơ theo hướng dẫn mới của ESGO 2020 hay ESMO 2022 tại ViệtNam

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu cắt ngang mô tả loạt ca

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

Từ 01/03/2023 đến 31/10/2023 tại khoa Ngoại phụ khoa, bệnh viện Ung Bướu TP

Hồ Chí Minh

2.3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Dân số nghiên cứu

Bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung được xác định tình trạng LVSI tại bệnh việnUng Bướu TP.HCM từ 01/11/2021 đến 30/06/2023

2.3.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Bệnh nhân đã được chẩn đoán ung thư NMTC giai đoạn I đến III

- Bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật triệt để

- Bệnh nhân được đánh giá tình trạng LVSI trên bệnh phẩm tử cung gửi trọn đểkhảo sát tình trạng LVSI theo đúng quy trình

2.3.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có tiền căn hoặc đang mắc ung thư khác

- Bệnh nhân đã được điều trị ung thư nội mạc tử cung trước đó bao gồm cả điềutrị tân hỗ trợ

2.4 CỠ MẤU NGHIÊN CỨU

Các nghiên cứu trong y văn ghi nhận tỉ lệ LVSI dương tính dao động từ 37,2%, dự kiến nghiên cứu này tỉ lệ LVSI dương tính là 30% ± 10%, độ tin cậy95%

Tên biến số Loại biến Định nghĩa, đo lường, giá trị

Tuổi Định lượng Liên tục

Nhóm tuổi Định danh Nhị giá (<60 tuổi, ≥60 tuổi)Tình trạng LVSI Định danh Âm tính

Khu trúĐáng kể (≥ 4 mạch LVSI trên 1lam nhuộm H&E hoặc ≥ 5 mạch trêntổng số lam)

Giai đoạn FIGO Định danh IA

IBIIIIIAIIIBIIIC1IIIC2Giai đoạn sớm (I-II)

Độ sâu xâm lấn lớp

cơ tử cung

Định danh <50%

≥50%

Grad mô học Định danh 1

23Grad thấp (grad 1, 2)Grad cao (grad 3)Loại mô bệnh học Định danh Carcinôm tuyến dạng NMTC

Carcinôm tuyến dịch trongCarcinosarcôm

Carcinôm tế bào sángCarcinôm kém biệt hoáTíp giải phẫu bệnh Định danh Típ 1 (carcinôm tuyến dạng

NMTC grad 1, 2)Típ 2 (carcinôm tuyến dạngNMTC grad 3, carcinôm tuyến dịchtrong, carcinosarcôm, carcinôm tếbào sáng, carcinôm kém biệt hoá)Xâm lấn mô đệm cổ

Định danh Có; Không; Không nạo

Kích thước bướu Định lượng Đơn vị mm

Mức kích thước bướu Định danh ≤20mm

>20mmPhương thức phẫu

thuật

Định danh Mổ mở

Mổ nội soiNguy cơ khi có LVSI Định danh Nguy cơ thấp

Nguy cơ trung bìnhNguy cơ trung bình caoNguy cơ cao

Điều trị hỗ trợ Định danh Theo dõi

Xạ trị áp sát

Xạ trị ngoài vùng chậu và/hoặc xạtrị áp sát

Hoá xạ trị đồng thờiHoá xạ trị tuần tựHoá trị

Xuất viện theo yêu cầu

2.6 PHƯƠNG PHÁP VÀ CÔNG CỤ ĐO LƯỜNG, THU THẬP SỐ LIỆU

Từ thông tin lưu trữ khoa Giải phẫu bệnh, chúng tôi chọn ra các trường hợp bệnhnhân ung thư nội mạc tử cung được cắt và xử lý bệnh phẩm trọn thân tử cung và cóđánh giá tình trạng LVSI Ghi nhận vào bảng thu thập số liệu thông tin các biến sốcần phân tích từ phiếu kết quả giải phẫu bệnh, hồ sơ bệnh án, thông tin eHospital tạikhoa Ngoại Phụ khoa

2.7 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU

- Tất cả bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung được mổ mở hoặc mổ nội soi vớimục đích điều trị triệt để tại khoa Ngoại Phụ khoa: Phẫu thuật cắt tử cung toàn

bộ, 2 phần phụ, đánh giá hạch để xếp giai đoạn

- Bệnh phẩm trọn thân tử cung cùng 2 phần phụ và hạch (được để riêng) được

cố định bằng formalin tỉ lệ 1:10, chứa trong túi zip, được vận chuyển đến khoaGiải phẫu bệnh

- Bệnh phẩm được cố định trong formalin qua đêm ít nhất 8-12h

Hình 2.1 Bệnh phẩm gửi trọn thân tử cung

“Nguồn: Khoa Giải phẫu bệnh, bệnh viện Ung Bướu TP HCM”

- Quy trình cắt trọn bệnh phẩm thân tử cung: