khảo sát các yếu tố bất thường võng mạc ảnh hưởng tới tiên lượng điều trị phù hoàng điểm do bệnh đái tháo đường

ĐẶT VẤN ĐỀBệnh lý võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân xếp thứ 5 gây ra mù loà theomột thống kê đa trung tâm được công bố năm 2021, sau tật khúc xạ, đục thuỷ tinhxu hướng gia tăng trên

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tƣợng nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh lý phù hoàng điểm do đái tháo đường có chỉ định tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF.

Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh lý phù hoàng điểm do đái tháo đường có chỉ định tiêm nội nhãn Ranibizumab tại khoa Mắt, bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian từ tháng 1/2017 tới tháng 12/2021.

 Tại thời điểm bắt đầu thu thập số liệu nghiên cứu Đủ 18 tuổi trở lên, có bệnh lý đái tháo đường.

 Phù hoàng điểm do đái tháo đường có ảnh hưởng vùng võng mạc trung tâm (gọi ngắn gọn là phù hoàng điểm trong nghiên cứu này), có chỉ định tiêm Ranibizumab nội nhãn liều tải 6 mũi, mỗi mũi cách nhau 01 tháng.

Cụ thể: có độ dày võng mạc trung tâm trong vùng 1mm quanh hoàng điểm được xỏc định bởi OCT ≥ 250 àm và thị lực trước điều trị: thị lực thập phõn  7/10 (thị lực logMAR ≥ 0,15) 9,13,79

 Chưa từng được điều trị phù hoàng điểm bằng bất cứ phương pháp nào.

 Thu thập đầy đủ biến số nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu, sau khi tiêm 3 mũi Ranibizumab (tháng thứ 4) và sau khi tiêm 6 mũi Ranibizumab (tháng thứ 7).

- Không có hình ảnh OCT đủ chất lƣợng hình ảnh để phân tích.

- Bệnh lý phù hoàng điểm có nghi ngờ do nguyên nhân khác ngoài bệnh lý đái tháo đường như phù hoàng điểm thứ phát sau tắc tĩnh mạch võng mạc, thoái hoá hoàng điểm tuổi già, bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch, màng trước võng mạc co kéo hoàng điểm.

- Bệnh lý tại mắt khác có ảnh hưởng đến thị lực ngoại trừ đục thuỷ tinh thể như glaucoma nhãn áp không điều chỉnh, viêm màng bồ đào.

- Có chấn thương nhãn cầu hay phẫu thuật nội nhãn trước hoặc trong quá trình theo dõi Ngoại trừ phẫu thuật lấy thuỷ tinh thể cách thời điểm bắt đầu đƣa vào nghiên cứu tối thiểu là 6 tháng.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu

Tất cả bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn chọn mẫu và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian từ tháng 1/2017 – 12/2021 đều đƣợc đƣa vào nghiên cứu này.

- Dựa vào thông tin lưu trữ trong sổ theo dõi bệnh nhân xuất nhập viện được lưu trữ tại khoa Mắt, bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tôi lập ra danh sách các bệnh nhân nhập viện có chẩn đoán phù hoàng điểm do đái tháo đường (ICD H36.0*) trong thời gian từ tháng 1/2017 đến tháng 12/2021 Các thông tin trong danh sách sẽ gồm có số nhập viện và số lưu trữ Trong đó số lưu trữ của mỗi bệnh nhân là duy nhất Số nhập viện mỗi lần của bệnh nhân tương ứng với 1 hồ sơ bệnh án duy nhất.

- Từ danh sách trên, chúng tôi chọn ra những bệnh nhân có số lần nhập viện để can thiệp tiêm Ranibizumab nội nhãn trong ít nhất là 6 tháng liên tục.

- Căn cứ vào danh sách này, chúng tôi tìm hồ sơ bệnh án nội trú đang được lưu trữ tại phòng hồ sơ – phòng Kế hoạch tổng hợp, bệnh viện Chợ Rẫy.

- Sau khi tiếp cận đƣợc hồ sơ bệnh án, chúng tôi chọn ra những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn mẫu và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ để đƣa vào nghiên cứu Dữ liệu cần thu thập sẽ đƣợc ghi nhận từ hồ sơ nội trú Các thông tin về biến số nghiên cứu sẽ đƣợc ghi nhận vào phiếu thu thập số liệu Mỗi bệnh nhân một phiếu riêng biệt.

- Xử lý và phân tích số liệu thu thập đƣợc.

Sơ đồ 2.1 Quy trình nghiên cứu

- Hồ sơ bệnh án lưu của bệnh nhân

Hình chụp cắt lớp cố kết quang học vùng hoàng điểm OCT được lưu trữ và gắn kèm trong hồ sơ bệnh án, sử dụng thiết bị SD-OCT dòng 3D-OCT-1 Maestro từ TOPCON, một tập đoàn đến từ Nhật Bản.

- Phiếu thu thập số liệu

2.2.5.1 Nhóm biến số đặc trƣng mẫu nghiên cứu: (vào thời điểm nhập viện đầu tiên)

- Giới : là biến nhị giá, với 2 giá trị nam và nữ

- Tuổi : là biến định lƣợng, đơn vị tính là năm, dựa theo năm sinh của bệnh nhân

- Phân loại đái tháo đường: là biến định tính, với 3 giá trị type 1/ type 2/ nguyên nhân khác

 Bệnh nhân đƣợc thoả một trong những điều kiện sau theo tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) cập nhật năm

+ Đường huyết mao mạch đói (nhịn ăn ít nhất 8 tiếng)  126 mg/dl (7,0mmol/l) + Đường huyết sau nghiệm pháp dung nạp đường 2h  200 mg/dl (11,1mmol/l) + HbA1C  6,5% (48 mmol/mol)

+ Có triệu chứng điển hình của tăng đường huyết và đường huyết bất kỳ  200 mg/dl (11,1mmol/l)

 Phân loại bệnh lý đái tháo đường

+ Type 1: do sự phá huỷ hoàn toàn của tế bào  đảo tuỵ bởi nguyên nhân tự miễn gây thiếu insulin tuyệt đối.

+ Type 2: do sự mất tiến triển của tế bào  đảo tuỵ làm giảm tiết insulin và sự tăng đề kháng insulin

+ Đái tháo đường do nguyên nhân khác: như viêm tuỵ, xơ hoá tuỵ, sử dụng thuốc biến chứng tăng đường huyết (như corticoid).

+ Đái tháo đường thai kỳ: được chẩn đoán trong quý II hoặc III của thai kỳ mà không có tiền căn đái tháo đường trước đó.

Vì phụ nữ có thai nằm trong chống chỉ định của Ranibizumab, nên trong nghiên cứu này, giá trị của biến phân loại đái tháo đường không có giá trị đái tháo đường thai kỳ Giá trị phân loại đái tháo đường được ghi nhận trong phần tiền sử hoặc trong chẩn đoán trên toa thuốc chuyên khoa nội tiết đƣợc ghi nhận trong hồ sơ bệnh án.

- Thời gian phát hiện đái tháo đường: biến định lượng, đơn vị tính là năm Biến đƣợc tính từ thời điểm lần đầu tiên bệnh nhân đƣợc chẩn đoán có bệnh lý đái tháo đường và bắt đầu điều trị với thuốc hạ đường huyết đường uống hoặc insulin tiêm dưới da Thời gian này được ghi nhận ở trong phần tiền sử bệnh toàn thân trong hồ sơ bệnh án.

- HbA1c: biến định lƣợng, đơn vị %, đƣợc ghi nhận trong hồ sơ bệnh án, đƣợc thực hiện trong lần nhập viện vào thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thời điểm tháng thứ 4 và 7 sau điều trị.

Biến số HbA1c còn đƣợc chia làm 2 nhóm với điểm cắt là 7%, theo khuyến cáo của cụ thể Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) 80

 HbA1c < 7% : bệnh lý đái tháo đường ổn định

 HbA1c  7% : bệnh lý đái tháo đường chưa ổn định

- Chỉ số khối cơ thể (Body mass index BMI): biến định tính BMI đƣợc tính theo công thức: BMI = cân nặng (kg)/ chiều cao 2 (m) Biến số BMI đƣợc ghi nhân với 4 giá trị, theo tiêu chuẩn đánh giá BMI áp dụng cho người Châu Á 81

- Tăng huyết áp: biến nhị giá với 2 giá trị có/ không.

 Giá trị “có” khi bệnh nhân thoả mãn một trong những tiêu chuẩn sau

+ Bệnh nhân có huyết áp tâm thu  140mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương

 90 mmHg (tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lý tăng huyết áp theo hướng dẫn của Hiệp hội tăng huyết áp toàn cầu 2020 82 )

+ Đang sử dụng thuốc hạ huyết áp

- Rối loạn lipid máu: biến nhị giá với 2 giá trị có/ không

 Giá trị “có” khi bệnh nhân thoả mãn một trong những điều kiện sau: 83

- Chức năng thận, dựa vào mức lọc cầu thận: biến thứ hạng 84

Bảng 2.1 Phân độ giai đoạn bệnh thận mạn

Giai đoạn Mô tả Mức lọc cầu thận

1 Tổn thương thận với mức lọc cầu thận bình thường hoặc tăng

2 Mức lọc cầu thận giảm nhẹ 60-89

3 Mức lọc cầu thận giảm trung bình 30-59

4 Mức lọc cầu thận giảm nặng 15-29

5 Bệnh thận mạn giai đoạn cuối < 15 hoặc phải điều trị thận nhân tạo

2.2.5.2 Nhóm biến số lâm sàng: trên từng mắt nghiên cứu

- Mắt: biến nhị giá với 2 giá trị mắt phải / mắt trái.

- Thị lực điều chỉnh tối đa BCVA: là biến định lƣợng Biến số BCVA đƣợc ghi nhận tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu và thời điểm 4 tháng, 7 tháng sau điều trị. Thị lực điều chỉnh tối đa thường được ghi dưới dạng thập phân từ 1/10 đến 10/10. Nếu mắt có thị lực nhỏ hơn 1/10 sẽ đƣợc đo thị lực đếm ngón tay, sau đó chuyển qua thị lực thập phân theo công thức sau:

Trong đó x là khoảng cách tính bằng mét mà bệnh nhân đếm ngón tay chính xác, cụ thể:

Sau khi ghi nhận thị lực thập phân, bệnh nhân sẽ đƣợc chia vào các phân nhóm thị lực trước điều trị Thị lực thập phân được phân nhóm theo định nghĩa của Tổ chức y tế thế giới 2009 nhƣ sau: 85

Tuy nhiên, để tính giá trị thị lực trung bình của mẫu nghiên cứu, chúng tôi chuyển đổi sang thị lực logMAR là biến liên tục Lý do là bảng thị lực thập phân độ lớn của các chữ ở mỗi hàng sẽ tăng theo cấp số nhân (hệ số 1,2589) Do đó, thị lực trung bình khi áp dụng công thức tính bình thường sẽ không chính xác Bảng thị lực logMAR (Minimum Angle of Resolution) đƣợc xây dựng với khoảng cách các hàng chữ mối hàng tăng theo cấp số cộng, đo đó áp dụng tính thị lực trung bình mới chính xác Từ định nghĩa này, giá trị thị lực thập phân càng cao thì giá trị của biến thị lực logMAR càng thấp Công thức chuyển đổi giữa hai bảng thị lực nhƣ sau:

Thị lực logMAR = - Log (Thị lực thập phân)

- Nhãn áp: là biến định lƣợng, đơn vị tính là mmHg, đo bằng dụng cụ đo nhãn áp Goldmann, đo 3 lần lấy chỉ số trung bình cộng của 3 lần đo.

Phương pháp phân tích dữ liệu

- Các số liệu thu thập đƣợc đƣợc nhập, xử lý thống kê qua phần mềm SPSS 20.

- Văn bản, biểu đồ đƣợc soạn thảo bằng phần mềm Microsoft Word 2016.

- Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

- Các kết quả đƣợc trình bày dạng bảng và biểu đồ.

Các biến số nghiên cứu đƣợc trình bày và xử lý phụ thuộc vào tính chất của biến.

- Số liệu đƣợc trình bày dạng tần suất, tỷ lệ phần trăm.

- So sánh giữa hai hay nhiều tỷ lệ sử dụng kiểm định Chi bình phương khi số ô kì vọng dưới 5 dưới 20% và giá trị kì vọng nhỏ nhất  1 Các trường hợp khác sử dụng kiểm định Fisher’s.

- Mô hình hồi quy logistic giữa các biến định tính có nhiều giá trị

- Biến số định lƣợng có phân phối chuẩn đƣợc trình bày dạng trung bình và độ lệch chuẩn Biến số định lƣợng không có phân phối chẩn đƣợc trình bày dạng trung vị, giá trị tứ phân vị 25%, 75%, giá trị lớn nhất, nhỏ nhất.

- Đối với biến có phân phối chuẩn

Để so sánh sự khác biệt giữa hai biến định lượng trước và sau điều trị, các nhà nghiên cứu sử dụng phép kiểm t-bắt cặp Phép kiểm tra này xác định sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các giá trị trung bình của hai mẫu cùng một đối tượng tại hai thời điểm khác nhau Trong khi đó, phép kiểm t-trung bình mẫu độc lập được sử dụng để so sánh sự khác biệt về trung bình giữa hai mẫu độc lập, tức là không có đối tượng nào tham gia cả hai mẫu.

+ So sánh từ 3 biến trở lên sử dụng phép kiểm ANOVA.

- Đối với biến không có phân phối chuẩn:

+ So sánh 2 biến định lượng trước và sau điều trị phép kiểm phi tham số Wilcoxon.

+ So sánh sự khác biệt trung bình 2 mẫu dùng phép kiểm Mann-Whitney.

+ So sánh từ 3 biến trở lên dùng phép kiểm Kruskal Wallis.

- Xác định phương trình hồi quy tuyến tính giữa các biến liên tục : biến độc lập và biến phụ thuộc với hệ số tương quan Pearson thể hiện mức độ quan hệ tuyến tính giữa hai biến số định lƣợng.

Đạo đức nghiên cứu

- Đây là nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, phân tích các thông tin nhằm tìm ra ý nghĩa các dấu hiệu ghi nhận trên OCT trong đánh giá đáp ứng điều trị PHĐĐTĐ bằng tiêm Ranibizumab nội nhãn Các kiến thức thu đƣợc từ nghiên cứu nãy sẽ góp phần ứng dụng trong tiên lƣợng kết cục điều trị, giúp bác sĩ lâm sàng xây dựng kế hoạch điều trị cá nhân hoá cho từng bệnh nhân, cũng nhƣ giúp bệnh nhân nắm được tình trạng bệnh của mình, từ đó làm tăng sự tin tưởng với bác sĩ, tăng tuân thủ và phối hợp điều trị.

- Thông tin của đối tƣợng nghiên cứu đƣợc giữ bí mật, thông tin có khả năng nhận dạng nhƣ họ tên không đƣợc ghi nhận vào phiếu thu thập số liệu.

- Nghiên cứu này chỉ đƣợc thực hiện sau khi có sự chấp thuận của Hội đồng Y đức Đại học Y dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm nền mẫu nghiên cứu

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới và tuổi

Khi ghi nhận các đặc điểm nền của mẫu nghiên cứu, chúng tôi khảo sát tỉ lệ giới tính của nhóm này, kết quả đƣợc thể hiện nhƣ sau:

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo giới (nr) Trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận đƣợc tỉ lệ bệnh nhân phù hoàng điểm do đái tháo đường gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, với tỉ lệ nam/nữ là 1,40 : 1.

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Nhóm tuổi Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)

Tổng số 72 bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 60,7 ± 10,9 Nhóm bệnh nhân có độ tuổi từ 51 đến 70 là nhóm có số bệnh nhân nhiều nhất, với 51/72 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 70,8%.

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng toàn thân

3.1.2.1 Liên quan bệnh lý đái tháo đường

Tất cả bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều có bệnh lý đái tháo đường thuộc type

2 Thời gian phát hiện đái tháo đường trung bình là 8,3 ± 3,3 năm (từ 2 đến 17 năm).

Chỉ số HbA1c (%) đƣợc ghi nhận vào 3 thời điểm: bắt đầu, tháng thứ 4 và tháng thứ 7 Chỉ số này nhằm đánh giá hiệu quả kiểm soát đường huyết trong vòng 3 tháng. Bảng 3.2 Phân nhóm mức độ kiểm soát ổn định đái tháo đường theo HbA1c (nr)

HbA1c < 7 Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)

Biểu đồ 3.2 Chỉ số HbA1c mẫu nghiên cứu (nr) Chỉ số HbA1c tại 3 thời điểm nghiên cứu lần lƣợt là 8,37 ± 0,98 (%), 7,83 ± 0,79 (%) và 7,37 ± 0,67 (%) Thời điểm bắt đầu nghiên cứu, không ghi nhận trường hợp nào đường huyết kiểm soát ổn định Tuy nhiên, tại thời điểm tháng thứ 4 và tháng thứ 7, số bệnh nhân được kiểm soát ổn định đều có xu hướng tăng lên Từ biểu đồ 3.2 cho thấy, trong thời gian theo dõi, chỉ số HbA1c có chiều hướng giảm dần Khi so sánh chỉ số này đối với từng cặp thời điểm: thời điểm tháng thứ 4 so với tháng thứ

7 và lần lƣợt so với ban đầu, phép kiểm t-bắt cặp cho các biến phân phối chuẩn cho thấy sự khác biệt đều có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

3.1.2.2 Các đặc điểm, bệnh lý toàn thân khác a) Chỉ số khối cơ thể

Bệnh nhân đƣợc đo cân nặng, chiều cao và tính chỉ số khối cơ thể BMI vào thời điểm trước khi bắt đầu điều trị Chỉ số BMI được phân nhóm, được thể hiện bằng biểu đồ sau.

Biểu đồ 3.3 Phân bố nhóm BMI mẫu nghiên cứu (nr)

Trong mẫu nghiên cứu, đa số bệnh nhân có chỉ số BMI trong giới hạn bình thường, chiếm 69,4%, không ghi nhận được trường hợp nào nhẹ cân (BMI < 18,5). Chỉ số BMI trung bình mẫu nghiên cứu là 21,7 ± 2,04 kg/m 2 b) Các bệnh lý toàn thân khác

Bệnh nhân đƣa vào mẫu nghiên cứu đƣợc khảo sát tình trạng chức năng thận, bênh lý tăng huyết áp và rối loạn lipid máu vào thời điểm bắt đầu nghiên cứu.

Bảng 3.3 Phân nhóm chức năng thận (nr)

Giai đoạn Mô tả Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)

1 Tổn thương thận với mức lọc cầu thận bình thường 11 15,3

2 Mức lọc cầu thận giảm nhẹ 25 34,7

3 Mức lọc cầu thận giảm trung bình 36 50,0

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ bệnh lý tăng huyết áp và rối loạn lipid máu (nr)

Trong mẫu nghiên cứu, đa số bệnh nhân có mức lọc cầu thận giảm trung bình, chiếm 50%, không có trường hợp nào giảm nặng hoặc cần điều trị thận nhân tạo Số bệnh nhân có tăng huyết áp chiếm tỷ lệ cao, tới trên 80% (với 62/72 bệnh nhân) Tỷ lệ giữa bệnh nhân có và không có tình trạng tăng lipid máu xấp xỉ 1,1:1.

Đặc điểm lâm sàng tại mắt trước điều trị

Trên 72 bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn chọn vào và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, có 38 bệnh nhân có phù hoàng điểm ở cả 2 mắt (52,8%), 34 bệnh nhân (47,2%) chỉ bị bệnh lý ở 1 mắt Do vậy, có 110 mắt đƣợc đƣa vào nghiên cứu Trong đó có 57 mắt phải và 53 mắt trái.

3.2.1 Thị lực trước điều trị

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đƣợc đo thị lực, xác định thị lực chƣa điều chỉnh và chỉnh kính tối đa Thị lực tối đa ghi nhận đƣợc đƣợc xếp vào các nhóm thị lực,biểu diễn dạng tỉ lệ theo sơ đồ sau.

Biểu đồ 3.5 Phân bố nhóm thị lực trước điều trị (n0)

Thị lực logMAR trung bình của mẫu nghiên cứu là 0,90 ± 0,25 Trong mẫu nghiên cứu, đa số bệnh nhân thuộc nhóm thị lực thấp và thị lực kém, chiếm tỉ lệ 91,8% Nhóm thị lực trung bình từ 3/10 tới 7/10 chiếm tỉ lệ nhỏ, trong đó chỉ có 1 trường hợp có thị lực cao nhất là 6/10 Không có bệnh nhân nào thuộc nhóm thị lực cao trước điều trị.

3.2.2 Nhãn áp và tình trạng thuỷ tinh thể

Nhãn áp của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đƣợc khảo sát bằng nhãn áp kế Goldmann, tại thời điểm trước điều trị Nhãn áp trung bình mẫu nghiên cứu trên 110 mắt là 11,42 ± 1,66 mmHg Không ghi nhận trường hợp nào có tình trạng tăng nhãn áp trước can thiệp.

Biểu đồ 3.6 Tình trạng thuỷ tinh thể trước điều trị (n0)

Trong mẫu nghiên cứu, tỉ lệ mắt chƣa đƣợc phẫu thuật thuỷ tinh thể và mắt đã được phẫu thuật thuỷ tinh thể, đặt kính nội nhãn ít nhất là 6 tháng trước điều trị phù hoàng điểm là tương đương nhau, với tỉ lệ lần lượt là 50,9% và 49,1%.

3.2.3 Phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường

Phân độ bệnh lý võng mạc đái tháo đường được đánh giá dựa vào hình ảnh chụp đáy mắt hoặc dựa vào kết quả soi đáy mắt và phân độ của bác sĩ điều trị đƣợc ghi nhận trong hồ sơ Các giá trị phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường được ghi nhận tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, tháng thứ 4 và tháng thứ 7 sau điều trị.

Trong thời gian theo dõi trong vòng 7 tháng, mức độ nặng của bệnh võng mạc đái tháo đường trên mẫu nghiên cứu có thay đổi khả quan Tỷ lệ bệnh nhân ở mức độ nhẹ có xu hướng tăng dần, mức độ nặng và tăng sinh trung bình giảm Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (kiểm định Fisher’s, p < 0,05) Phân bố số mắt theo mức độ bệnh võng mạc đái tháo đường được trình bày trong biểu đồ sau.

Biểu đồ 3.7 Phân độ BVMĐTĐ theo thời gian theo dõi (n0)

Thị lực logMAR trung bình giữa các phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường được trình bày dưới bảng sau.

Bảng 3.4 Thị lực logMAR và phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường

Phân độ BVMĐTĐ Thị lực logMAR

P (so với nhóm BVMĐTĐ không tăng sinh nhẹ)

BVMĐTĐ không tăng sinh nhẹ

BVMĐTĐ không tăng sinh vừa

BVMĐTĐ không tăng sinh nặng

BVMĐTĐ tăng sinh trung bình

Độ thị lực logMAR có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm (p< 0,05) Phép kiểm tra ANOVA cho phép so sánh từng cặp yếu tố, trong đó cặp tăng sinh nhẹ và tăng sinh trung bình của nhóm BVMĐTĐ là cặp duy nhất có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (phép kiểm tra postHoc Turkey).

Biểu đồ 3.8 Tương quan giữa phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường với HbA1c thời điểm trước điều trị (n0)

Khi so sánh chỉ số HbA1c trung bình giữa từng phân độ, cho thấy có sự tương quan giữa tình trạng không kiểm soát đường huyết và mức độ nặng của bệnh võng mạc đái tháo đường tại thời điểm chưa điều trị (phép kiểm ANOVA, p = 0,018 0,05) Tuy nhiên, đến thời điểm tháng thứ 7, chỉ số HbA1c trung bình giữa các nhóm này đã khác biệt có ý nghĩa (phép kiểm ANOVA, p=0,01), tương tự như trước khi điều trị.

3.2.4 Dấu hiệu cận lâm sàng trên OCT

Các dấu hiệu cận lâm sàng đƣợc ghi nhận trên OCT hoàng điểm tại thời điểm trước điều trị Với từng dấu hiệu trên OCT, chúng tôi phân tích mối tương quan với thị lực trước điều trị để tìm những yếu tố tiên lượng nặng, ảnh hưởng xấu tới thị lực trong bệnh lý phù hoàng điểm do đái tháo đường.

3.2.4.1 Độ dày võng mạc trung tâm Độ dày võng mạc trung tâm đƣợc ghi nhận trên hình chụp 3D Macular scan, trong vòng tròn 1mm quanh hoàng điểm. Độ dày võng mạc trung tâm trung bình mẫu nghiên cứu là 401,5  50,1m Để đánh giá tương quan giữa độ dày võng mạc trung tâm và thị lực, sử dụng phép kiểmPearson cho kết quả hệ số tương quan R = -0,212, R 2 = 0,045, (p=0,013 < 0,05) Kết quả này có thể diễn giải tại thời điểm trước điều trị, CRT và thị lực logMAR có mối tương quan nghịch với nhau, có ý nghĩa thống kê nhưng mức độ tương quan yếu. Biến CRT chỉ giải thích đƣợc 4,5% biến thiên của thị lực.

Phương trình hồi quy tuyến tính: BCVAlogMARt0= -0,001 x CRTt0 + 1,329.

Biểu đồ 3.9 Tương quan thị lực và độ dày võng mạc trung tâm (n0)

3.2.4.2 Hình thái phù hoàng điểm

Hình thái phù hoàng điểm đƣợc ghi nhận trên lát cắt ngang chính giữa qua hố hoàng điểm Mẫu nghiên cứu ghi nhận đƣợc đủ 4 loại hình thái phù hoàng điểm,trong đó phù hoàng điểm dạng nang và dạng bong thanh dịch chiếm tỷ lệ cao nhất,lần lƣợt là 31,8% và 36,4%).

Biểu đồ 3.10 Phân bố dạng phù hoàng điểm (n0)

Phân bố thị lực giữa các dạng phù hoàng điểm, cho thấy thị lực trung bình của từng dạng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,408 > 0,05, phép kiểm ANOVA).

Bảng 3.6 Thị lực và dạng phù hoàng điểm (n0) Dạng phù hoàng điểm Thị lực logMAR (trung bình  độ lệch chuẩn)

3.2.4.3 Bất thường lớp võng mạc trong

Biến số bất thường lớp võng mạc trong được đánh giá định tính và định lượng, khảo sát mối tương quan với thị lực.

Bảng 3.7 Thị lực logMAR và dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong

Số lƣợng (%) Thị lực (trung bình  độ lệch chuẩn)

So sánh thị lực giữa 2 nhóm cho thấy thị lực nhóm có DRIL có thị lực trung bình thấp hơn có ý nghĩa thông kê (phép kiểm t-trung bình, p 0,05, phép kiểm Pearson).

3.3.2.4 Mất liên tục lớp cảm thụ quang

Nghiên cứu của chúng tôi khảo sát định tính dấu hiệu mất liên tục lớp cảm thụ quang EZ trong mối tương quan với sự thay đổi thị lực được trình bày như bảng sau. Bảng 3.15 Biến thiên thị lực so với trước điều trị và mất liên tục EZ định tính

Thị lực Biến thiên Thị lực Biến thiên Không mất liên tục EZ 0,33  0,14 -0,50  0,23 0,27  0,10 -0,56  0,30

Có mất liên tục EZ 0,44  0,10 -0,50  0,24 0,34  0,12 -0,60  0,25

Nhóm không mất liên tục vùng cảm thụ quang có thị lực logMAR thấp hơn nhóm có mất liên tục vùng cảm thụ quang ở cả 2 thời điểm theo dõi (p < 0,05) Tuy nhiên, sự biến thiên thị lực giữa 2 nhóm này so với trước điều trị không có sự khác biệt có ý nghĩa (p > 0,05, phép kiểm phi tham số Mann-Whitney).

Bảng 3.16 Sự thay đổi độ rông vùng mất liên tục lớp cảm thụ quang Mất liên tục EZ Trung bình  độ lệch chuẩn P (so với trước điều trị)

* phép kiểm phi tham số Wilcoxon, ** phép kiểm t-trung bình

BÀN LUẬN

Đặc điểm nền mẫu nghiên cứu

4.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới và tuổi

Về đặc điểm phân bố giới tính, mẫu nghiên cứu có tỉ lệ nam cao hơn nữ Bệnh nhân nam chiếm tỉ lệ 58,3% Kết quả này tương đồng với các tác giả trên thế giới khi nghiên cứu về bệnh lý phù hoàng điểm do đái tháo đường 14 Tác giả Chatziralli I và cộng sự (2021) khi khảo sát hiệu quả điều trị PHĐĐTĐ bằng các thuốc khángVEGF, ghi nhận tỉ lệ nam : nữ là 1,2 : 1 với cỡ mẫu là 110 bệnh nhân 89 Nghiên cứu công bố năm 2014 có tỉ lệ bệnh nhân nam tham gia trong 2 nhóm bệnh nhân điều trị phù hoàng điểm bằng Ranibizumab và laser quang đông lần lƣợt là 68,2% và55,5% 90 Một nghiên cứu trên 96 bệnh nhân có PHĐĐTĐ đƣợc theo dõi hiệu quả điều trị bằng OCT có tỉ lệ nam giới chiếm 51% 13 Tuy nhiên trong nước, một vài nghiên cứu đã được tiến hành, cho kết quả tỉ lệ nam và nữ mắc PHĐĐTĐ là tương đương 20,91 Trong một bài báo cáo tổng hợp phân tích đa trung tâm về tỉ lệ và mức độ trầm trọng của phù hoàng điểm theo giới tính, tác giả E Arthur và cộng sự đã xác định nam giới là một yếu tố nguy cơ độc lập của PHĐĐTĐ 92

Về độ tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận đƣợc là 60,7 ± 10,9 Cao nhất là bệnh nhân 91 tuổi, thấp nhất là bệnh nhân 37 tuổi.

Bảng 4.1 Độ tuổi trung bình của các nghiên cứu

Nghiên cứu Độ tuổi trung bình

Trương Nguyễn Bảo Châu (2023) 60,7 ± 10,9 Độ tuổi nghiên cứu của chúng tôi cao hơn nghiên cứu của tác giả N.N Quân

(2019), nhưng tương đồng với các nghiên cứu còn lại trên thế giới Tuy nhiên, về phân bố nhóm tuổi, đa số bệnh nhân trong nghiên cứu có độ tuổi trong nhóm 50-70 tuổi Tuổi được xem là yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh lý đái tháo đường nói chung và bệnh võng mạc đái tháo đường và phù hoàng điểm nói riêng 94 Nghiên cứu của tác giả K.R Ahmed (2012) ghi nhận, nguy cơ tương đối xuất hiện PHĐĐTĐ tăng 30% mỗi năm 95

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng toàn thân

4.1.2.1 Liên quan bệnh lý đái tháo đường

Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu ghi nhận đều có đái tháo đường type 2 Tỉ lệ có bệnh lý phù hoàng điểm do đái tháo đường theo y văn thường xảy ra trên bệnh nhân có đái tháo đường type 1 hơn là ở trên type 2 Một bài thống kê có phân tích tổng hợp các nghiên cứu toàn thế giới năm 2012 của tác giả J.W Yau và cộng sự ghi nhận tỷ lệ PHĐĐTĐ trên bệnh nhân đái tháo đường type 1 là 14,25%, type 2 là 5,57% 96 Tác giả J.K Sun và cộng sự ghi nhận trong mẫu nghiên cứu bệnh nhân PHĐĐTĐ tỉ lệ bệnh nhân đái tháo đường type 2 là 64,6%, tương tự như nghiên cứu của chúng tôi 13 Sự khác biệt này là do sự khác nhau của đặc điểm dịch tễ tại nơi tiến hành nghiên cứu.

Thời gian phát hiện đái tháo đường mẫu nghiên cứu là 8,3 ± 3,3 năm (từ 2 đến 17 năm) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của 2 tác giả trong nước là N.T.T Uyên (2011) là 8,52 ± 4,84 năm, N.N Quân (2019): 8,92 ± 4,10 năm 91,97 Tuy nhiên, so với một số nghiên cứu trên thế giới gần đây, mẫu nghiên cứu của chúng tôi có giá trị thời gian mắc bệnh thấp hơn Một nghiên cứu năm 2015 ghi nhận có thời gian mắc bệnh trung bình 18,7 ± 10 năm 14 Một nghiên cứu đa trung tâm khác có thời gian mắc bệnh là 23,5 ± 11,2 năm 93 Sự khác biệt này xuất phát từ việc chậm phát hiện bệnh lý đái tháo đường nói chung và các biến chứng tại mắt nói riêng ở Việt Nam Lý do thường gặp là bệnh nhân không khám sức khoẻ định kỳ để phát hiện ở giai đoạn tiền lâm sàng, phải tới lúc biểu hiện ra các triệu chứng rõ rệt của bệnh lý thì mới bắt đầu khám và điều trị Thời gian mắc bệnh đái tháo đường là nguy cơ quan trọng của sự xuất hiện bệnh lý phù hoàng điểm đái tháo đường So với thời gian mắc bệnh < 5 năm, nguy cơ tương đối harzard ratio HR = 1,29 ở nhóm từ 5-9 năm, HR = 1,68 ở nhóm 10 năm 98 Nguy cơ phù hoàng điểm tăng theo mỗi năm mắc bệnh lý đái tháo đường (OR > 1) 99-101 Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ khuyến cáo cần tầm soát biến chứng mạn toàn thân đối với bệnh nhân đái tháo đường type 1 sau 5 năm, đái tháo đường type 2 ngay khi chẩn đoán vì sự xuất hiện muộn của triệu chứng 80

Mất kiểm soát đường huyết là yếu tố nguy cơ tiến triển phù hoàng điểm Các nghiên cứu DCCT và UKPDS đã chứng minh kiểm soát đường huyết chặt chẽ (HbA1C < 7%) giảm nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ, tiến triển võng mạc đái tháo đường và phù hoàng điểm Trong nghiên cứu, kiểm soát đường huyết làm giảm 46% phù hoàng điểm đái tháo đường sau 1 năm và 58% sau 4 năm Sau 6 tháng theo dõi, HbA1c giảm đáng kể, phản ánh hiệu quả điều trị nội tiết và phối hợp đa chuyên khoa trong điều trị phù hoàng điểm.

4.1.2.2 Các đặc điểm, bệnh lý toàn thân khác a) Chỉ số khối cơ thể

Chỉ số khối cơ thể của mẫu nghiên cứu là 21,7 ± 2,04 kg/m 2 Giá trị này tương đồng với nghiên cứu của tác giả N.N Quân (2019) là 23,3 ± 2,70 kg/m 2 91 Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số bệnh nhân nằm trong nhóm BMI bình thường, BMI béo phì chiếm 13,9% Kết quả này cho thấy xu hướng thay đổi dịch tễ hiện nay tại Việt Nam, xuất hiện ngày càng nhiều trường hợp lý béo phì, quá cân BMI cũng là một yếu tố nguy cơ của PHĐĐTĐ Nghiên cứu theo dõi trong 5.8 ± 2.5 năm cho thấy phù hoàng điểm có số chênh OR = 1,07 (1,06-1,13, 95% mức ý nghĩa) đối với mỗi kg/m 2 tăng BMI 99 Do vậy, việc kiểm soát cân nặng, thay đổi lối sống là rất quan trọng trong phác đồ điều trị đái tháo đường. b) Các bệnh lý toàn thân khác

Nhiều bệnh toàn thân có liên quan đến bệnh đái tháo đường, trong đó có tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và bệnh thận do đái tháo đường Đáng chú ý, bệnh thận mạn do đái tháo đường là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 Nếu không được điều trị, tổn thương cầu thận có thể dẫn đến giảm độ lọc cầu thận và tăng albumin niệu ở 30-40% bệnh nhân Hơn nữa, độ lọc cầu thận giảm hoặc nồng độ creatinine máu tăng làm gia tăng nguy cơ xuất hiện phù hoàng điểm.

Nhiều khảo sát dịch tễ học chỉ ra tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ của phù hoàng điểm 99,100 Tỉ lệ bệnh nhân có tăng huyết áp trong mẫu nghiên cứu khá cao > 80%, tương đồng với nhiều nghiên cứu trong nước và thế giới 13,91,101 Nguy cơ xuất hiện PHĐĐTĐ tăng gấp 3 lần khi có tăng huyết áp Tuy nhiên, kiểm soát huyết áp không ghi nhận hiệu quả làm chậm tiến triển của bệnh lý PHĐĐTĐ 94

Hiện nay tương quan rối loạn lipid máu với bệnh võng mạc đái tháo đường còn thay đổi giữa nhiều nghiên cứu, và không có dạng rối loạn nào liên quan mật thiết với PHĐĐTĐ 104 Mẫu nghiên cứu của chúng tôi có khoảng 50% bệnh nhân có rối loạn lipid máu, tương đồng với một số nghiên cứu đã được công bố trước đây 15,20 Nghiên cứu năm 2011 của tác giả P Romero-Aroca ghi nhận nhóm bệnh nhân có cholesterol toàn phần/HDL-cholesterol > 3,5 ở nam và 3,0 ở nữ có nguy cơ xuất hiệnPHĐĐTĐ cao hơn gấp 4 lần 101

Đặc điểm lâm sàng tại mắt trước điều trị

4.2.1 Thị lực trước điều trị

Thị lực của nhóm nghiên cứu chủ yếu ở mức thấp (1/10-2/10), chiếm 60%, trong khi thị lực kém chiếm hơn 30% Thị lực trung bình ước tính là 0,90 ± 0,25, cao hơn một số nghiên cứu khác Cụ thể, thị lực trung bình trước điều trị kháng VEGF trong nghiên cứu của D Zur (2020) là 0,78 ± 0,39, còn J.K.Sun (2015) là 0,24 ± 0,26 Ngay cả trong nghiên cứu trong nước, thị lực trung bình cũng thấp hơn nghiên cứu này, dao động trong khoảng

55 tới 65 chữ ETDRS, tương đương logMAR 0,4-0,6 20,78,91 Sở dĩ có dự khác biệt về thị lực trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn các nghiên cứu của các tác giả khác là do tiêu chuẩn chọn vào là những bệnh nhân PHĐĐTĐ chƣa từng đƣợc điều trị bằng bất kì một phương pháp nào trước đó Các nghiên cứu khác có mẫu nghiên cứu gồm cả bệnh nhân PHĐĐTĐ có hoặc chƣa từng đƣợc điều trị Hơn nữa, sự khác biệt này còn phụ thuộc vào đặc trƣng dịch tễ tại bệnh viện Chợ Rẫy Tuy nhiên, khi xét về phân nhóm thị lực thì có sự tương đồng Đa số bệnh nhân phù hoàng điểm nhập viện điều trị có thị lực trong nhóm thị lực thấp.

4.2.2 Nhãn áp và tình trạng thuỷ tinh thể

Nhãn áp trung bình mẫu nghiên cứu là 11,42  1,66 mmHg (Goldmann) Tiêu chuẩn loại trừ của mẫu nghiên cứu là những mắt có tiền sử bệnh lý glaucoma, do vậy mẫu nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nào có tăng nhãn áp trước điều trị.

Tình trạng thuỷ tinh thể tại thời điểm nghiên cứu có sự tương đương giữa 2 nhóm còn thuỷ tinh thể và đã phẫu thuật lấy thuỷ tinh thể và đặt kính nội nhãn (tỉ lệ lần lƣợt là 49,1% và 50,9%) Kết quả này cũng tương tự nghiên cứu công bố năm 2020 với tỉ lệ tương ứng là 59% và 41% 63

4.2.3 Phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường

Nghiên cứu của chúng tôi tại thời điểm bắt đầu có hơn 90% bệnh nhân có bệnh lý võng mạc đái tháo đường không tăng sinh Mẫu nghiên cứu của tác giả D Zur có tỉ lệ này là 49%, thấp hơn nhóm BVMĐTĐ tăng sinh 63 Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, mức độ bệnh võng mạc đái tháo đường tương đồng với nhiều nghiên cứu trên thế giới Không có trường hợp nào chưa ghi nhận tổn hại võng mạc do đái tháo đường, bệnh võng mạc không tăng sinh xuất hiện từ mức độ nhẹ đến nặng, và bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh 93 Trong quá trình điều trị và theo dõi sau 6 tháng, phân độ nặng của bệnh võng mạc đái tháo đường thay đổi khả quan Tỉ lệ bệnh nhân BVMĐTĐ tăng sinh nhẹ tăng từ 23,6% (bắt đầu) tới 79,1% (tháng thứ 7).

Có 8 bệnh nhân thay đổi từ BVMĐTĐ tăng sinh nhẹ trở về bình thường và duy trì cho tới thời điểm kết thúc theo dõi Bệnh võng mạc đái tháo đường có thể ảnh hưởng tới thị lực So sánh ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thị lực logMAR giữa các nhóm Kết quả này tương đồng với nghiên cứu trước đó được tiến hành trong nước 91 Hiện nay, cơ chế bệnh sinh của BVMĐTĐ và phù hoàng điểm đã được hiểu rõ, và ứng dụng của thuốc kháng VEGF trong điều trị ngày càng rộng rãi Bộ Y tế đã cho phép sử dụng thuốc kháng VEGF cho điều trị PHĐĐTĐ và cả bệnh lý

Về mức độ kiểm soát đường huyết với phân độ bệnh lý võng mạc đái tháo đường, tại thời điểm bắt đầu điều trị và tháng thứ 7 có sự tương quan có ý nghĩa thống kê. Với chỉ số HbA1c càng cao thì của BVMĐTĐ càng nặng, đây là yếu tố nguy cơ quan trọng của biến chứng tại mắt do bệnh đái tháo đường Điều này đã được ghi nhận trước đây trong y văn, và qua nhiều nghiên cứu về bệnh võng mạc đái tháo đường nói chung và phù hoàng điểm đái tháo đường nói riêng 78,94,101 Việc phối hợp điều trị tại mắt và toàn thân làm tăng hiệu quả điều trị toàn diện cho bênh nhân.

4.2.4 Dấu hiệu cận lâm sàng trên OCT

4.2.4.1 Độ dày võng mạc trung tâm Độ dày võng mạc trung tâm mẫu nghiên cứu là 401,5  50,1m Có sự tương đồng về độ dày võng mạc trung tâm trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi và với các nghiên cứu công bố năm 2014,2015 13,14,78

Bảng 4.2 Độ dày võng mạc trung tâm của các nghiên cứu Nghiên cứu Độ dày võng mạc trung tâm (m)

Độ dày võng mạc trung tâm (CRT) có mối liên hệ nghịch với thị lực, với mối tương quan có ý nghĩa thống kê Cụ thể, khi CRT tăng 100 μm, thị lực logMAR giảm 0,1 đơn vị CRT là yếu tố tiên lượng bệnh lý phù hoàng điểm dạng túi do đái tháo đường (PHĐĐTĐ) và được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh.

4.2.4.2 Hình thái phù hoàng điểm

Hình thái phù hoàng điểm trong nghiên cứu của chúng tôi bao gồm 4 loại, trong đó phù nang và bong thanh dịch chiếm tỷ lệ cao nhất Phù hoàng điểm dạng nang thường liên quan đến tổn thương tế bào thần kinh đệm, mất nâng đỡ võng mạc và mất cấu trúc giải phẫu, ảnh hưởng xấu đến thị lực Tuy nhiên, ý nghĩa của phù hoàng điểm đối với mức độ giảm thị lực và tổn hại chức năng vẫn cần được khảo sát thêm Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy thị lực trung bình giữa các nhóm phân loại phù hoàng điểm không có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê.

4.2.4.3 Bất thường lớp võng mạc trong

Bất thường lớp võng mạc trong được xem là sự thay đổi thứ phát của giải phẫu võng mạc do sự mất nâng đỡ của các tế bào đêm thần kinh nhƣ tế bào lƣỡng cực, tế bào Muller, dẫn tới sự gián đoạn dẫn truyền thần kinh từ các lớp ngoài và lớp trong của võng mạc Sự xuất hiện và độ rộng của bất thường lớp võng mạc trong là dấu chỉ điểm cho vùng mất dẫn truyền thần kinh, nếu xảy ra ở vùng hoàng điểm trung tâm sẽ ảnh hưởng xấu tới thị lực 12 Dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong được khảo sát định tính và định lượng để đánh giá mối tương quan với thị lực Khi so sánh thị lực giữa 2 nhóm có và không có bất thường lớp võng mạc trong, thị lực nhóm có bất thường lớp võng mạc trong thấp hơn có ý nghĩa thống kê Kết quả của chúng tôi tương đồng với nhiều nghiên cứu trên thế giới Nghiên cứu của tác giả D Zur (2020) có thị lực logMAR nhóm không bất thường lớp võng mạc trong là 0,79  0,39, thấp hơn nhóm có bất thường lớp võng mạc trong có ý nghĩa thống kê 63 Sự xuất hiện của bất thường lớp võng mạc trong có tương quan với thị lực thấp ở những bệnh nhân phù hoàng điểm do đái tháo đường 12,14,15 Khảo sát trên 24 mắt có bất thường lớp võng mạc trong, tác giả W Fickweiler ghi nhận thị lực nhóm này thấp hơn nhóm không có bất thường lớp võng mạc trong, với thị lực tương ứng là 66 và 70 chữ ETDRS, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê 76

Trong nhóm có bất thường lớp võng mạc trong, độ rộng trung bình của vùng bất thường lớp võng mạc trong 244,3  44,1 m Kết quả của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của tác giả T Ishibashi và cộng sự (2019) với bất thường lớp võng mạc trong trung bình 350  234 m Sự khác biệt giữa thị lực giữa 2 nhóm có và không có bất thường lớp võng mạc trong khác biệt có ý nghĩa thống kê, p = 0,007 Bất thường lớp võng mạc trong có khả năng giải thích 31% biến thiên thị lực, so với 4% của CRT 62 Khi đánh giá mối tương quan định tính giữa bất thường lớp võng mạc trong và thị lực logMAR, chúng tôi ghi nhận mối tương quan thuận khá chặt với R = 0,593 Tại thời điểm bắt đầu, độ rộng của vùng bất thường lớp võng mạc trong có khả năng giải thích 35% sự thay đổi thị lực logMAR Sự vào phương trình hồi quy tuyến tính, với mỗi 100 m tăng lên của bất thường lớp võng mạc trong, thị lực logMAR tăng 0,781(khoảng tin cậy 95%: 0,1 - 0,25) Kết quả của một nghiên cứu công bố năm 2018,với mỗi 100 m tăng lên của bất thường lớp võng mạc trong, thị lực giảm 6 chữETDRS 15 Từ đây rút ra được, so với độ dày võng mạc trung tâm, bất thường lớp võng mạc trong có mối tương quan chặt hơn với thị lực, là yếu tố có ý nghĩa tiên lƣợng mức độ nặng hay là mức độ tổn hại chức năng trong bệnh lý PHĐĐTĐ Trong một bài báo cáo tổng hợp có phân tích công bố năm 2019 về vai trò của yếu tố bất thường lớp võng mạc trong, nghiên cứu hồi cứu của 2 tác giả J.K Sun (2014) và tương quan chặt với thị lực thấp, kể cả khi có hiệu chỉnh với độ dày võng mạc trung tâm 13,14,61

4.2.4.4 Nang trong võng mạc và dịch dưới võng mạc

Sự xuất hiện của nang trong võng mạc thường liên quan tới tự tổn hại và mất chức năng của tế bào Mullers, nhất là trong những trường hợp nang lớn, không có vách ngăn 12 Nang trong võng mạc là chỉ điểm của thiếu máu võng mạc, tuy nhiên lại không có mối tương quan rõ ràng với thị lực 107 Thị lực logMAR không có tương quan có ý nghĩa thống kê với sự xuất hiện nang trong trong mạc Kết luận này của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu trên thế giới 13,14 Nghiên cứu của tác giả J.K Sun

(2015) rút ra giữa 2 nhóm PHĐĐTĐ có thị lực thấp, logMAR > 0,1 so với nhóm thị lực cao hơn, số lát cắt xuất hiện nang trong võng mạc khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,01) 93

Dịch dưới võng mạc xuất hiện trên 49,9% mắt trong mẫu nghiên cứu Tỷ lệ này thay đổi từ 15-30% bệnh nhân có phù hoàng điểm 87 Sự xuất hiện của dịch dưới võng mạc thường kèm theo xuất tiết cứng, mất liên tục màng giới hạn ngoài nhưng chưa có đủ bằng chứng y học để chứng minh vai trò dịch dưới võng mạc trong tiên lượng thị lực 12,108 Nghiên cứu của chúng tôi cũng không ghi nhận được mối tương quan có ý nghĩa của thị lực và dịch dưới võng mạc

4.2.4.5 Mất liên tục lớp cảm thụ quang

Hiệu quả điều trị phù hoàng điểm

Thuốc kháng VEGF được sử dụng rộng rãi trong điều trị PHĐĐTĐ nhờ hiệu quả đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu lâm sàng Nghiên cứu DRCR.net Protocol I (2010) so sánh hiệu quả của Ranibizumab với laser quang đông, cho thấy Ranibizumab tiêm nội nhãn cải thiện thị lực tốt hơn đáng kể sau 5 năm theo dõi Nghiên cứu của tác giả J.K.Sun và cộng sự (2014) cũng ghi nhận sự cải thiện thị lực sau 3 mũi tiêm Ranibizumab Sau 6 mũi tiêm, thị lực trung bình cải thiện từ 0,28 ± 0,25 logMAR lên 0,27 ± 0,24 logMAR.

Các nghiên cứu theo dõi thị lực của bệnh nhân PHĐĐTĐ sau điều trị bằng thuốc kháng VEGF ghi nhận thị lực cải thiện có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị trong vòng 4 tháng Đặc biệt, thị lực tiếp tục tăng trong suốt thời gian theo dõi, đạt kết quả cao hơn trước điều trị ở từng thời điểm Việc liều tải điều trị được khuyến cáo tăng từ 3 lên 6 mũi tiêm chính là nhằm duy trì và tăng cường hiệu quả cải thiện thị lực này.

4.3.2 Dấu hiệu cận lâm sàng trên OCT

4.3.2.1 Độ dày võng mạc trung tâm

Sự giảm độ dày võng mạc trung tâm đƣợc sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị PHĐĐTĐ về mặt giải phẫu, là dấu hiệu khách quan đầu tiên cho thấy hiệu quả điều trị Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận sự giảm có ý nghĩa thống kê tại 2 thời điểm tháng thứ 4 và tháng thứ 7 so với trước điều trị Kết quả này cho thấy hiệu quả điều trị rõ rệt của thuốc kháng VEGF đối với PHĐĐTĐ Sự cải thiện của dấu hiệu này trên OCT tương đồng với nhiều tác giả trên thế giới Nghiên cứu của tác giả chỉ sau 3 mũi tiêm, độ dày võng mạc trung tâm trung bình giảm lần lƣợt 178,7 m và 184,4 m ở nhóm tiêm Aflibercept mỗi 4 tuần và mỗi 8 tuần 116 Kết quả nghiên cứu hồi cứu công bố năm 2014, sự cải thiện độ dày võng mạc trung tâm sau 6 mũi tiêm giảm từ 408,3 ± 91,5 m còn 373,6 ± 92,1 m 13 Nghiên cứu của C.H Huang và cộng sự (2021) ghi nhận giảm độ dày võng mạc trung tâm liên tục từ sau mũi tiêm thứ 3, mũi thứ 6 và kéo dài tới hết 1 năm theo dõi 117

Sự giảm độ dày võng mạc trung tâm tại 2 thời điểm theo dõi không mối tương quan có ý nghĩa với mức độ thay đổi thị lực sau liều tải điều trị Tác giả A Markan chỉ ra độ dày võng mạc trung tâm là một chỉ điểm không đáng tin cậy đối với thị lực do không thể dự đoán sự cải thiện thị lực và tiên lƣợng điều trị 67 Khi độ dày võng mạc trung tâm giảm, không ghi nhận mối tương quan với đáp ứng cải thiện thị lực tốt (trên 10 chữ ETDRS) 118 Độ dày võng mạc trung tâm chỉ có giá trị tương quan 14% với cải thiện thị lực sau điều trị 11 Sự giảm độ dày võng mạc trung tâm không phản ánh thị lực cuối cùng và sự thay đổi của thị lực sau điều trị 12,119,120 Tuy nhiên, một nghiên cứu tiến cứu trên 210 bệnh nhân PHĐĐTĐ lại cho thấy độ dày võng mạc trung tâm và sự thay đổi thị lực có mối tương quan thuận vừa R = 0,44 71 Vai trò của độ dày võng mạc trung tâm với biến thiên thị lực thay đổi qua nhiều nghiên cứu Do vậy, dù giảm độ dày võng mạc trung tâm là chỉ điểm của sự thoái lui dịch trong võng mạc, nhƣng độ dày võng mạc trung tâm không phải là yếu tố mang ý nghĩa cao trong tiên lƣợng điều trị bệnh lý phù hoàng điểm

4.3.2.2 Bất thường lớp võng mạc trong

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận đƣợc kết quả thị lực cuối cùng của nhóm bệnh nhân có dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong trước điều trị thấp hơn nhóm chứng Tuy sự khác biệt này không có ý nghĩa nhƣng khi so sánh mức độ cải thiện thị lực so với ban đầu thì nhóm có dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong thấp hơn có ý nghĩa thống kê Sự biến thiên của dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong và cải thiện thị lực có mối tương quan thuận có ý nghĩa tại 2 thời điểm theo dõi Dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong thay đổi trong 4 tháng đầu có khả năng giải thích 25% sự biến thiên thị lực sau điều trị liều tải Kết quả của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu khảo sát vai trò của dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong trong điều trị PHĐĐTĐ đã được công bố trên thế giới Dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong có tương quan có ý nghĩa với thị lực thấp tại thời điểm theo dõi sau tiêm 3 và 6 mũi bevacizumab hoặc ranibizumab nội nhãn 76 Sự xuất hiện của dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong trước điều trị dẫn tới kết cục tăng thị lực trên 10 chữ ETDRS có OR = 0,63 (khoảng tin cậy 95%: 0,31-1,56) so với nhóm tăng dưới 10 chữ sau 1 năm theo dõi 118 Thị lực của nhóm có dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong trong suốt quá trình từ trước điều và theo dõi đều thấp hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê 14 Mặc dù có nhiều nghiên cứu cho kết quả tương tự, tác giả Santos và cộng sự (2017) lại ghi nhận dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong không có tương quan với sự thay đổi thị lực

Sự khác biệt này là thời gian theo dõi 1 tuần sau can thiệp, lúc này hiệu quả của liệu trình thuốc kháng VEGF chƣa đạt đƣợc tối đa 15,74,75 Kể cả khi điều trị phù hoàng điểm bằng các phương pháp khác như dexmathasone implant nội nhãn, mối tương quan

Chúng tôi ghi nhận sự giảm độ rộng của dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong trong quá trình theo dõi điều trị có ý nghĩa thống kê, không ghi nhận trường hợp nào có xuất hiện mới dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong sau 7 tháng theo dõi Nghiên cứu của tác giả J.K Sun và cộng sự ghi nhận tại thời điểm 4 và 8 tháng, dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong giảm trong lần lượt 65,1% và 78,3% trường hợp Khi dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong giảm trên 50 m trong 4 tháng đầu thì 96,7% trường hợp có thị lực cải thiện hoặc duy trì sau 6 mũi tiêm 13 Nghiên cứu của chúng tôi góp phần khẳng định vai trò của dấu hiệu dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong trên OCT nhƣ là yếu tố có ý nghĩa tiên lƣợng cải thiện chức năng, và hiệu quả điều trị của Ranibizumab trong cải thiện giải phẫu của bệnh nhân PHĐĐTĐ

4.3.2.3 Nang trong võng mạc và dịch dưới võng mạc

Giải phẫu hoàng điểm của bệnh nhân PHĐĐTĐ đƣợc cải thiện khi điều trị bằng thuốc kháng VEGF nội nhãn Số lát cắt vùng trung tâm thấy nang trong võng mạc và dịch dưới võng mạc giảm có ý nghĩa thống kê trong quá trình theo dõi Đây là bằng chứng của sự biến mất hoặc thu nhỏ kích thước của nang trong võng mạc và lượng dịch dưới võng mạc Sự đáp ứng điều trị này là do hiệu quả giảm tính thấm của hàng rào mạch máu võng mạc trong của thuốc kháng VEGF 121 Tuy nhiên, không ghi nhận mối tương quan giữa sự thay đổi này với biến thiên thị lực sau điều trị Vai trò của 2 dấu hiệu này thay đổi qua các nghiên cứu Sự xuất hiện của nang trong võng mạc tại thời điểm 12 tuần có khả năng cải thiện thị lực tốt sau 1 năm theo dõi có chỉ số chênh

OR = 0,77 (p > 0,05) 118 Đối với những trường hợp phù hoàng điểm, nang trong võng mạc có chỉ số chênh OR cho thị lực tốt (thị lực logMAR  0,14) là 3,57, p = 0,0187 93 Dịch dưới võng mạc lại mang ý nghĩa dự báo khả năng cải thiện thị lực tại thời điểm sau tiêm 3 và 6 mũi (p < 0,05) 76 Kiểm định hồi quy tuyến tính 2 biến giữa định lƣợng nang trong võng mạc và dịch dưới võng mạc với sự thay đổi thị lực thời điểm 4 tháng và 8 tháng cho thấy tương quan không có ý nghĩa thống kê 13,14

4.3.2.4 Mất liên tục lớp cảm thụ quang

Sự liên tục của lớp cảm thụ quang là chỉ điểm cho sự khoẻ mạnh của các tế bào nón – que trên biểu mô sắc tố Trong nghiên cứu của chúng tôi, thị lực của các trường hợp không mất liên tục lớp cảm thụ quang có thị lực cao hơn nhóm chứng ở cả 2 thời điểm nghiên cứu Kết quả này tương đương với nghiên cứu năm 2018 của tác giả R Das và cộng sự 15

Sự biến thiên thị lực sau điều trị không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm định tính và định lượng, cho thấy đặc điểm mất liên tục lớp tế bào cảm thụ ánh sáng không thể dự báo được sự cải thiện thị lực Xét về khả năng dự báo thị lực, nghiên cứu của chúng tôi có kết quả khác biệt so với các tác giả khác Cụ thể, nghiên cứu của D Zur (2018) cho thấy những mắt mất liên tục lớp tế bào cảm thụ ánh sáng sẽ có thị lực phục hồi tốt hơn sau điều trị Trong khi đó, nghiên cứu của H Chung lại chỉ ra rằng kết quả thị lực của nhóm bệnh nhân không mất liên tục lớp tế bào cảm thụ ánh sáng sẽ cao hơn Những kết quả trái chiều này cũng được ghi nhận trong một số nghiên cứu khác.

Chúng tôi ghi nhận có sự thay đổi tích cực của độ rộng vùng mất liên tục lớp cảm thụ quang sau điều trị Sự giảm có ý nghĩa của độ rộng vùng mất liên tục lớp cảm thụ quang cũng đƣợc ghi nhận trong nghiên cứu VISTA (2019), đƣợc duy trì trong suốt thời gian theo dõi 100 tuần 123 Mắt có tình trạng mất liên tục cảm thụ quang kéo dài sau liều tải thường liên quan với thị lực thấp sau 1 năm theo dõi 124

4.3.2.5 Tương quan mức độ cải thiện thị lực và các dấu hiệu trên OCT

Có nhiều dấu hiệu ghi nhận đƣợc trên OCT là biểu hiện của sự thay đổi, là sự bất thường võng mạc trong bệnh lý phù hoàng điểm do đái tháo đường và đều có thể ảnh hưởng tới tiên lượng điều trị và khả năng cải thiện của thị lực Chúng tôi ghi nhận đƣợc sự cải thiện của các dấu hiệu này khi điều trị bằng thuốc kháng VEGF, xuất hiện ngay sau khi tiêm 3 mũi nội nhãn Dựa vào sự biến đổi này, chúng tôi tìm các yếu tố có ý nghĩa trong tiên lƣợng thị lực sau liều tải 6 mũi bằng mô hình hồi quy đa biến Kết quả phân tích thu đƣợc chỉ còn biến thiên độ dày võng mạc trung tâm và dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với biến thiên thị lực Trong đó biến thiên bất thường lớp võng mạc trong có mức độ tương quan chặt hơn đối với sự cải thiện thị lực sau điều trị Cụ thể, nếu trước điều trị có sự xuất hiện của dấu hiệu bất thường lớp võng mạc trong trong vùng 1mm quanh hoàng điểm, thị lực sau điều trị đạt đƣợc thấp hơn, và mức độ cải thiện thị lực cũng thấp hơn Một kết quả quan trong chúng tôi ghi nhận đƣợc, đó là khi hiệu quả điều trị cải thiện giải phẫu của liệu pháp thuốc kháng VEGF đó là giảm độ rộng vùng có sự bất thường lớp võng mạc trong Nếu trong thời gian 3 mũi tiêm nội nhãn đầu tiên, bất thường lớp võng mạc trong có cải thiện, thì thị lực sau điều trị liều tải 6 mũi sẽ có mức độ cải thiện tốt hơn Trong khi đó, tại mỗi thời điểm theo dõi, sự thay đổi của độ dày võng mạc trung tâm không có tương quan có ý nghĩa với sự thay đổi thị lực Tuy có mức độ tương quan yếu hơn, sự giảm độ dày võng mạc trung tâm trong 4 tháng đầu là dấu hiệu tiên lƣợng tốt cho sự cải thiện thị lực sau 7 tháng

Các kết quả của chúng tôi tương đồng với nhiều tác giả có thiết kế nghiên cứu tương tự chúng tôi Hai dấu hiệu ghi nhận trên OCT là bất thường lớp võng mạc trong và mất liên tục lớp cảm thụ quang trong 4 tháng có thể dự đoán thị lực sau điều trị (p< 0,05) Sử dụng mô hình đa biến gồm 2 biến trên để dự đoán thị lực logMAR thì chỉ khác biệt so với thực tế trung bình 0,00  0,1, R = 0,8 13 Trong nghiên cứu của tác giả S.H Radwan chỉ có biến thiên bất thường lớp võng mạc trong có tương quan với sự cải thiện thị lực 14 Nghiên cứu năm 2017 thì yếu tố bất thường lớp võng mạc trong và dịch dưới võng mạc là có tương quan với biến thiên thị lực sau 6 tháng 76 Vai trò của yếu tố bất thường lớp võng mạc trong đối với tiên lượng điều trị được thống nhất qua nhiều nghiên cứu, cho thấy vai trò của dấu hiệu này không chỉ tương quan tới thị lực thấp trước điều trị mà còn liên quan tới mức độ cải thiện thị lực thấp sau điều trị 12,125

Kết quả nghiên cứu cung cấp thông tin về tình trạng lớp võng mạc trong để dự đoán mức độ bệnh lý và tiên lượng đáp ứng điều trị ở bệnh nhân phù hoàng điểm do đái tháo đường Dấu hiệu bất thường võng mạc trong liên quan đến thị lực ban đầu kém và đáp ứng điều trị yếu hơn Tuy nhiên, trong quá trình điều trị, phạm vi tổn thương giải phẫu võng mạc trong có thể giảm Nếu hồi phục giải phẫu xuất hiện sau ba lần tiêm nội nhãn đầu tiên, bác sĩ có thể dự đoán thị lực cuối cùng sau liều điều trị tải của bệnh nhân khả quan hơn.