đánh giá chiều dày lớp tế bào hạch võng mạc trên bệnh nhân lao điều trị bằng ethambutol

ĐẶT VẤN ĐỀBệnh lao được biết đến là một bệnh lây nhiễm có thể gây chết người, cho đếnhiện nay dù đã được kiểm soát nhưng vẫn là một trong những bệnh đáng ngại trênthế giới.1 Kể từ khi Et

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ MINH THƯ

ĐÁNH GIÁ CHIỀU DÀY LỚP TẾ BÀO HẠCH VÕNG MẠCTRÊN BỆNH NHÂN LAO ĐIỀU TRỊ BẰNG ETHAMBUTOL

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ MINH THƯ

ĐÁNH GIÁ CHIỀU DÀY LỚP TẾ BÀO HẠCH VÕNG MẠCTRÊN BỆNH NHÂN LAO ĐIỀU TRỊ BẰNG ETHAMBUTOL

CHUYÊN NGÀNH: NHÃN KHOAMÃ SỐ: CK 62725601

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:1 PGS TS VÕ THỊ HOÀNG LAN2 TS TRỊNH XUÂN TRANG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

MỤC LỤC

TrangDANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ

DANH MỤC BẢNGDANH MỤC BIỂU ĐỒDANH MỤC HÌNHDANH MỤC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương I TỔNG QUAN 4

1.1 Giải phẫu, sinh lí tế bào hạch và lớp sợi thần kinh võng mạc 4

1.2 Đại cương bệnh lao và điều trị lao bằng Ethambutol 9

1.3 Bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độc Ethambutol 13

1.4 Tình hình bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độc Ethambutol và ứng dụng chụp cắtlớp cố kết quang học trên thế giới và Việt Nam 22

Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2 Đối tượng nghiên cứu 27

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 28

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 28

2.5 Các biến số nghiên cứu 28

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 36

2.7 Qui trình nghiên cứu 41

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 42

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 43

Chương III KẾT QUẢ 45

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 453.2 Đặc điểm võng mạc của mẫu nghiên cứu trên chụp cắt lớp cố kết quang học 49

3.3 Sự liên quan giữa đặc điểm lớp tế bào hạch trong lớp rối trong võng mạc vớimột số yếu tố 58Chương 4 BÀN LUẬN 634.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 634.2 Đặc điểm võng mạc của mẫu nghiên cứu trên chụp cắt lớp cố kết quang học 664.3 Sự liên quan giữa đặc điểm lớp tế bào hạch võng mạc với một số yếu tố 71KẾT LUẬN 74KIẾN NGHỊ 74TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ ANH - VIỆT VÀ TỪ VIẾT TẮT

CCa2+, CCu2+Cu2+

Nồng độ ion canxi, nồng độ ion đồngIon đồng

Deoxyribonucleic acid

Tỉ lệ lõm gai và đĩa thịVật liệu di truyền của tế bàoDOTS Directly Observed Treatment Short

Soi đáy mắt

Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

GCIPL Ganglion cell - inner plexiformlayer

Tế bào hạch - đám rối trong vùnghoàng điểm

OCT Optical coherence tomography Chụp cắt lớp cố kết quang họcRNFL Retinal nerve fiber layer Lớp sợi thần kinh võng mạc

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các phác đồ điều trị được khuyến nghị đối với bệnh lao phổi nhạy cảm với

thuốc đã biết hoặc nghi ngờ 11

Bảng 1.2 Liều thuốc khuyến cáo cho điều trị hàng ngày và không liên tục ở thanhthiếu niên và người lớn 12

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 45

Bảng 3.2 Liều điều trị 46

Bảng 3.3 Thời gian điều trị 46

Bảng 3.4 Đặc điểm sắc giác 48

Bảng 3.5 Đặc điểm gai thị 48

Bảng 3.6 Đặc điểm lớp tế bào hạch - đám rối trong vùng hoàng điểm 49

Bảng 3.7 Phân bố giảm độ dày tế bào hạch theo các cung phần sáu võng mạc 50

Bảng 3.8 Phân bố giảm độ dày lớp tế bào hạch kèm rối loạn sắc giác theo các cungphần sáu võng mạc 50

Bảng 3.9 Biến đổi lớp tế bào hạch võng mạc kèm rối loạn sắc giác và giảm thị lực 51

Bảng 3.10 Mối liên quan giữa sắc giác với sự thay đổi lớp tế bào hạch võng mạc 51Bảng 3.11 Số cung tế bào hạch võng mạc ở nhóm rối loạn sắc giác 53

Bảng 3.12 Phân bố độ dày lớp tế bào hạch võng mạc giữa các nhóm 54

Bảng 3.13 Sự thay đổi độ dày của lớp sợi thần kinh ở các cung phần tư võng mạc 54Bảng 3.14 Sự phân bố độ dày lớp sợi thần kinh theo các cung phần tư võng mạc 55

Bảng 3.15 Đặc điểm biến đổi của lớp tế bào hạch - đám rối trong vùng hoàng điểmvà lớp sợi thần kinh võng mạc trên chụp cắt lớp cố kết quang học và trên lâm sàng 58

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa giảm độ dày lớp tế bào hạch với bệnh nền 58

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa giảm độ dày lớp tế bào hạch với nhẹ cân 59

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa giảm độ dày lớp tế bào hạch với giới tính 59

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa độ dày lớp tế bào hạch với nhóm tuổi 60Bảng 3.20 Mối liên quan giữa giảm độ dày lớp tế bào hạch với liều điều trị 60Bảng 3.21 Mối liên quan giữa giảm độ dày lớp tế bào hạch với thời gian điều trị 61Bảng 3.22 Thời gian điều trị và tuổi trung bình giữa các nhóm 61Bảng 3.23 Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan giảm tế bào hạch võngmạc 61Bảng 4.1 Độ dày lớp tế bào hạch trên chụp cắt lớp cố kết quang học tương ứng biểuhiện trên lâm sàng 67Bảng 4.2 Độ dày lớp sợi thần kinh trên OCT tương ứng giai đoạn tiền lâm sàng 68Bảng 4.3 Tỉ lệ bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc giai đoạn tiền lâm sàng trên chụp cắtlớp cố kết quang học qua các nghiên cứu 69Bảng 4.4 Dấu hiệu rối loạn chức năng thị giác trên bệnh nhân sử dụng Ethambutolqua các nghiên cứu 69

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Thời gian điều trị trung bình 47

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm thị lực Snellen (n = 178) 47

Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ mắt giảm độ dày lớp tế bào hạch - đám rối trong vùng hoàng điểmtheo số cung phần sáu võng mạc 49

Biểu đồ 3.4 Mối liên quan giữa độ dày lớp tế bào hạch trung bình và 52

Biểu đồ 3.5 Phân bố số cung tế bào hạch ở nhóm rối loạn sắc giác (n = 16 mắt) 52

Biểu đồ 3.6 Tương quan giữa độ dày lớp tế bào hạch võng mạc trung bình với thị lựcLogMAR 53

Biểu đồ 3.7 Tương quan giữa độ dày lớp sợi thần kinh võng mạc trung bình 55

Biểu đồ 3.8 Sự tương quan giữa độ dày lớp tế bào hạch trung bình 56

Biểu đồ 3.9 Sự tương quan giữa độ dày lớp tế bào hạch trung bình 57

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Các lớp của võng mạc 5

Hình 1.2 Mô hình lớp sợi thần kinh của sợi trục từ tế bào hạch võng mạc đến 6

Hình 1.3 Cấu trúc của đầu thị thần kinh và võng mạc bao quanh đầu thị thần kinh 7Hình 1.4 Giải phẫu thị thần kinh 7

Hình 1.5 Giải phẫu vùng hoàng điểm 8

Hình 1.6 a) và b) Đĩa thị nhạt màu phía thái dương ở cả hai mắt 15

Hình 1.7 Bảng sắc giác Ishihara 18

Hình 1.8 Máy OCT quét cắt lớp chiều dày GCIPL vùng hoàng điểm 21

Hình 1.9 Hình ảnh lớp tế bào hạch vùng hoàng điểm trên OCT 22

Hình 2.1 Test sắc giác Ishihara 30

Hình 2.2 Bảng sắc giác H.R.R 31

Hình 2.3 Chiều dày GCIPL ở các cung (góc) phần sáu võng mạc 34

Hình 2.4 Chiều dày RNFL ở các cung (góc) phần tư võng mạc 35

Hình 2.5 Chiều dày GCIPL trên bảng mã màu 35

Hình 2.6 Chiều dày RNFL trên bảng mã màu 36

Hình 2.7 Máy Cirrus HD - OCT Mode 5000 40

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc Ethambutol 14Sơ đồ 1.2 Các giai đoạn tiến triển của bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc Ethambutol 17

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lao được biết đến là một bệnh lây nhiễm có thể gây chết người, cho đếnhiện nay dù đã được kiểm soát nhưng vẫn là một trong những bệnh đáng ngại trênthế giới.1 Kể từ khi Ethambutol, một loại thuốc kháng sinh kiềm khuẩn ra đời năm1961, đã mở rộng phổ điều trị một cách có ý nghĩa, góp phần vào việc chặn đứngđược bệnh lao và cho đến hiện nay vẫn là thuốc được lựa chọn đầu tay trong phác đồchuẩn điều trị bệnh lao mới mắc theo Tổ chức Y tế Thế giới 2009.2 Song tác dụnggây độc trên thị thần kinh do Ethambutol3 đã được ghi nhận lần đầu tiên bởi Carr vàHenkind năm 1962 và sau đó nhiều tác giả khác cũng báo cáo.4

Bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol đã ảnh hưởng đến chức năngthị giác từ nhẹ đến nặng, phụ thuộc vào thời gian điều trị, liều lượng Ethambutolđược sử dụng, ngay cả liều thấp5 và các yếu tố nguy cơ như: suy giảm miễn dịch mắcphải, sử dụng corticoide, tuổi già, suy thận, nhẹ cân, đái tháo đường, tăng huyết áp,nghiện hút thuốc lá, nghiện rượu.6 Biểu hiện lâm sàng của bệnh lí thị thần kinh nhiễmđộc do Ethambutol thường xảy ra trung bình sau 3 tháng đến 5 tháng sử dụngEthambutol, mặc dù sự nhiễm độc thuốc có thể xảy ra sớm hơn trong vòng một thángvà muộn hơn sau 12 tháng sử dụng thuốc6 với các triệu chứng về rối loạn thị giác:giảm thị lực, rối loạn sắc giác, thu hẹp thị trường và đôi khi có bán manh Tỉ lệ bệnhlí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol theo y văn rất ít, khoảng 1% - 2%.7-9 Hiệnnay, tỉ lệ bệnh lí này được ghi nhận cao hơn trong nhiều nghiên cứu khác nhau, từ1% - 18%6 có thể lên đến 33%.10 Ở giai đoạn sớm, việc duy nhất là phải ngưng ngayEthambutol Sự biến đổi chức năng thị giác có thể hồi phục từ vài tuần đến vài tháng.Tuy nhiên, bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol vẫn tiếp tục tiến triển thậmchí ngay khi đã ngừng Ethambutol.11 Một số báo cáo cho thấy có đến 40 - 50% bệnhnhân bị mất thị lực vĩnh viễn sau khi đã ngưng Ethambutol.12

Rối loạn sắc giác trước kia được xem là dấu hiệu sớm của bệnh lí thị thần kinhnhiễm độc do Ethambutol.3,13 Nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy đã có sự tổnthương trên võng mạc khi sử dụng Ethambutol dù sắc giác vẫn bình thường.14,15 Vậy

làm cách nào để phát hiện sớm những tổn thương đó trước khi xảy ra rối loạn sắcgiác?

Ngày nay, sự ra đời của các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh đã giúp ích rất nhiềutrong chẩn đoán bệnh và theo dõi điều trị Chụp cắt lớp cố kết quang học võng mạclà một trong những phương pháp không xâm lấn xác định rõ vị trí, hình dạng và mứcđộ tổn thương ở các lớp của võng mạc, giúp phát hiện sớm được những thay đổi tinhvi về lớp sợi thần kinh võng mạc cũng như lớp tế bào hạch - đám rối trong vùnghoàng điểm.16 Hơn nữa, thời gian thực hiện nhanh nên bệnh nhân không cảm thấykhó chịu, dễ dàng chỉ định trên nhiều bệnh nhân và làm nhiều lần để theo dõi.

Tại Việt Nam, bệnh lao là một bệnh xã hội Vào cuối năm 2022, tất cả bệnhnhân mắc bệnh lao đều được đưa vào chương trình quản lí điều trị theo bảo hiểm ytế với hướng dẫn của Tổ chức y tế thế giới về liệu pháp điều trị ngắn ngày có kiểmsoát Vì thế, vấn đề theo dõi tác dụng phụ tại mắt do Ethambutol rất quan trọng, nhằmkịp thời xử trí, tránh những hậu quả nặng nề Câu hỏi được đặt ra, tỉ lệ bệnh nhân laođang điều trị bằng Ethambutol có sự biến đổi thực thể sớm trên võng mạc, đặc biệttrên lớp tế bào hạch - đám rối trong vùng hoàng điểm với sự rối loạn chức năng thịgiác là bao nhiêu và mối liên quan giữa sự biến đổi này của võng mạc trên chụp cắtlớp cố kết quang học với tổn thương chức năng thị giác cùng yếu tố bệnh nền nhưthế nào?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Từ câu hỏi nghiên cứu trên, đề tài: “Đánh giá chiều dày lớp tế bào hạch võngmạc trên bệnh nhân lao đang điều trị bằng Ethambutol” được thực hiện, với các mụctiêu như sau:

1 Mục tiêu tổng quát:

Đánh giá chiều dày lớp tế bào hạch võng mạc trên bệnh nhân lao điều trị bằngEthambutol.

2 Mục tiêu cụ thể:

- Mô tả các đặc điểm của mẫu nghiên cứu.

- Xác định tỉ lệ bệnh nhân có sự biến đổi ở võng mạc, đặc biệt lớp tế bào hạchtrên chụp cắt lớp cố kết quang học võng mạc kèm rối loạn sắc giác và giảm thị lực.

- Khảo sát mối liên quan giữa sự biến đổi của lớp tế bào hạch võng mạc trênchụp cắt lớp cố kết quang học với một số yếu tố nền.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Giải phẫu, sinh lí tế bào hạch và lớp sợi thần kinh võng mạc

Võng mạc là cấu trúc lớp thần kinh mỏng, trong suốt, trải dài từ miệng thắtđến gai thị Từ ngoài vào trong, võng mạc được cấu tạo gồm 10 lớp, trong đó có 4lớp tế bào:

- Lớp biểu mô sắc tố: chỉ gồm một lớp tế bào dẹt, hình lục giác, bào tương cónhiều sắc tố, trải dài từ miệng thắt đến vòng củng mạc gần rìa gai thị.

- Lớp tế bào cảm thụ ánh sáng: gồm tế bào nón và tế bào que.

- Lớp tế bào hai cực: gồm tế bào hai cực đa synap và tế bào hai cực đơn synapdẫn truyền xung động thần kinh từ các tế bào cảm thụ ánh sáng đến các tế bào hạch.- Lớp tế bào đa cực hay tế bào hạch Đây là lớp tế bào quan trọng nhất, gồmkhoảng từ 1 triệu đến 1,2 triệu những tế bào khá to, kích thước 20 - 30µm, sắp xếpthành 4 - 6 lớp ở vùng võng mạc trung tâm Chiều dày lớp tế bào hạch võng mạctrung bình ở người bình thường khoảng từ 80,4 ± 6,7µm đến 84,7 ± 5,6µm.17,18

Có hai loại tế bào hạch võng mạc chính được nhận diện ở người: tế bào M(Magnocellular neurons) và tế bào P (Parvocellular neurons)18

- Tế bào M có đường kính lớn, chiếm khoảng 10% số lượng tế bào hạch võngmạc, tiếp hợp với tế bào M ở thể gối bên và nhạy cảm với sự thay đổi ánh sáng khicường độ ánh sáng yếu.

- So với tế bào M, tế bào P có đường kính nhỏ hơn, thị trường tiếp nhận nhỏhơn và cường độ dẫn truyền cao hơn, chiếm 90% số lượng tế bào hạch võng mạc,tiếp hợp với tế bào P của thể gối bên, thực hiện thị giác màu, phân biệt các chi tiếtnhỏ và hoạt hóa trong cường độ ánh sáng mạnh.

vào đĩa thị nhiều nhất từ phía mũi, ít hơn ở phía dưới và ít nhất ở phía thái dương,nơi có bó gai - hoàng điểm đi vào đĩa thị.

Hình 1.2 Mô hình lớp sợi thần kinh của sợi trục từ tế bào hạch võng mạc đếnđầu thị thần kinh

“Nguồn: Kline LB và cộng sự, 200”20

Sự sắp xếp các sợi trục của các tế bào hạch trong võng mạc và đầu thị thầnkinh theo một cấu trúc: các bó nông của lớp sợi thần kinh (sợi trục các tế bào hạchnằm gần trung tâm võng mạc cực sau) sẽ nằm ở trung tâm còn các bó sâu (sợi trụccủa các tế bào hạch võng mạc phiá thái dương xa vùng hoàng điểm) sẽ nằm gầnkhoang hắc củng mạc.

Lớp lá sàng: một lớp mô liên kết có lỗ thủng để những sợi thần kinh đi ra ngoàinhãn cầu, được động mạch mi ngắn sau nuôi dưỡng.

Bó gai thị - hoàng điểm

Rãnh ngang

Lớp sau lá sàng: nằm ngoài nhãn cầu, bao myelin được tạo ra từ những tế bàothần kinh đệm ít gai làm cho đường kính thị thần kinh tăng gấp đôi Lớp này đượcnuôi dưỡng bởi các nhánh từ động mạch màng não và động mạch trung tâm võngmạc.

Hình 1.3 Cấu trúc của đầu thị thần kinh và võng mạc bao quanh đầu thị thần kinh

“Nguồn: Mark Miller, 2020-2021”22,23

Các sợi trục của tế bào hạch sau khi tập trung ở đĩa thị giác để tạo nên dây thầnkinh thị giác sẽ đi theo ống thị giác, qua giao thoa thị giác, đến tận cùng ở thể gốingoài, củ não sinh tư trên và một số trung tâm xác định ở não giữa Sau đó, có nhữngsợi tỏa ra tạo thành tia thị giác đến tận cùng ở vỏ não thùy chẩm.

Hình 1.4 Giải phẫu thị thần kinh

“Nguồn: R R Allingham, 2011”24

1.1.3 Vùng hoàng điểm

Nằm ở cực sau đáy mắt, về phía thái dương của gai thị, giữa hai cung mạchmáu thái dương trên25 và dưới, có đường kính 5,5 - 6mm chính là vùng võng mạctrung tâm, có từ hai lớp tế bào hạch trở lên.26 Vùng hoàng điểm có đường kính 3mm;có vùng vô mạch trung tâm với đường kính 250 - 600µm,26 chính giữa là lõm trungtâm không có lớp sợi thần kinh, lớp tế bào hạch, lớp nhân trong, lớp rối trong, mạchmáu và tế bào cảm thụ quang toàn là tế bào nón.27 Mỗi tế bào nón tương ứng với mộttế bào hạch và một sợi thần kinh nên đây là vùng cho thị lực cao nhất.26 Về mặt sinhlý, vùng hoàng điểm không có mạch máu với cấu trúc mỗi tế bào nón chỉ nối liềnvới một tế bào hai cực và một tế bào đa cực là vùng đảm nhiệm chức năng nhận thứctinh tế về hình thể và màu sắc của các vật.

Hình 1.5 Giải phẫu vùng hoàng điểm

“Nguồn: http://www.forbestvision.com/”

Vùng cạnh hoàng điểm: là vùng dày nhất của võng mạc do lớp tế bào hạch(10 hàng tế bào) và lớp nhân trong (12 hàng tế bào) bị đẩy dạt ra khỏi hoàng điểm.Lớp rối ngoài Henle cũng khá dày và bao gồm lớp sợi trục của tế bào nón và que.27

Vùng chu biên hoàng điểm: giới hạn ngoài chấm dứt khi lớp tế bào hạch giảmxuống còn một lớp tế bào như tất cả các vùng khác của võng mạc.27

Hoàng điểm có đường kính 1,5 - 1,85 mm (tương đương khoảng một đườngkính gai) và độ dày trung bình khoảng 250µm Đây là nơi có mật độ tế bào hạch tậptrung cao nhất, có đến bảy lớp tế bào hạch trong khi tất cả các vùng khác của võngmạc chỉ có một lớp tế bào; ước tính có khoảng 50% số lượng tế bào hạch của toànvõng mạc tập trung ở hoàng điểm.28

Tế bào hạch có vai trò quan trọng trong bệnh lí thị thần kinh võng mạc Tổnthương tế bào hạch thường xảy ra trước khi có biến đổi lớp sợi thần kinh võng mạc.Theo dõi và lượng giá tế bào hạch giúp xác định tiến trình bệnh Đã có nhiều nghiêncứu cho thấy tổn thương sớm ở lớp tế bào hạch trong các bệnh lí về thần kinh mắt,điển hình trong bệnh glaucoma có thể ảnh hưởng đến vùng hoàng điểm Tuy nhiên,cho đến nay những tổn thương sớm này trong bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độcthuốc kháng lao vẫn còn là một vấn đề chưa được thực sự khẳng định.

1.2 Đại cương bệnh lao và điều trị lao bằng Ethambutol1.2.1 Sơ lược về bệnh lao

Lao là một bệnh lây nhiễm khá nguy hiểm, nguồn gốc cách nay khoảng 76000năm tại châu Phi29 và có khả năng đề kháng cao, do trực khuẩn MycobacteriumTuberculosis gây ra Khi các vi khuẩn lao xâm nhập vào cơ thể, chúng sẽ phát triểnvà tấn công vào các cơ quan gây tổn thương, làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến sứckhỏe người bệnh Nếu tình trạng này kéo dài mà không được điều trị sớm có thể đedọa đến tính mạng Hiện nay, trên thế giới bệnh lao vẫn còn là một trong mườinguyên nhân đứng hàng đầu gây tử vong.

Đông Nam Á chiếm tỉ lệ bệnh lao cao nhất (44% - WHO) và Indonesia (8%)là nước đứng hàng thứ ba sau Ấn Độ (27%) và Trung Quốc (9%).30

Yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng mắc bệnh lao hàng đầu trên toàn cầu làHIV, kế đến là sử dụng những thuốc nhất định như corticosteroid và infliximab(nghiêm trọng ở các nước phát triển) Yếu tố nguy cơ khác bao gồm: nghiện rượu,hút thuốc lá, tiểu đường, bụi phổi silic, ô nhiễm không khí trong nhà, suy dinh dưỡng,

nhỏ tuổi, mới mắc lao gần đây, sử dụng ma túy, bệnh thận nặng, nhẹ cân, cấy ghépnội tạng.

Sự ra đời của các thế hệ kháng sinh và vaccine đã phần nào giúp chặn đứngđược bệnh lao Nhưng song song đó là những hệ lụy của thuốc kháng lao mang đến,trong đó tác động nhiều đến mắt phải kể đến là Ethambutol.3

1.2.2 Tác dụng dược lí của Ethambutol

Được Karlson tổng hợp năm 1961, Ethambutol dần được sử dụng như là thuốcđầu tay trong các phác đồ chống lao.3 Ethambutol là thuốc tổng hợp duy nhất có tácdụng kiềm khuẩn lao, tác dụng với hầu hết các chủng Mycobacterium tuberculosis,Mycobacterium kansasii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracellularevà một số chủng Mycobacterium avium và cả ức chế sự phát triển của các chủng vikhuẩn lao kháng Isoniazid và Streptomycin.31

Ethambutol hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa (khoảng 80%), thức ăn khôngảnh hưởng tới hấp thu thuốc Sau khi uống 2 - 4 giờ (liều đơn 25 mg/kg), thuốc đạtnồng độ tối đa trong huyết thanh (5 mg/l) và sau 24 giờ không còn phát hiện đượcnồng độ thuốc trong máu.31 Ethambutol được chuyển hóa một phần ở gan nhờ phảnứng oxy hóa, tạo dẫn chất aldehyd và acid dicarboxylic Trong vòng 24 giờ sau khiuống, Ethambutol thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (khoảng 50% ở dạng không chuyểnhóa và 8 - 15% dưới dạng không có hoạt tính); khoảng 20% thải trừ qua phân Thờigian bán thải của thuốc khoảng 3 - 4 giờ và suy gan, suy thận làm tăng nồng độ đỉnhtrong máu và kéo dài thời gian bán hủy làm tăng nguy cơ xảy ra độc tính của thuốc(có thể kéo dài đến trên 7 giờ ở người suy thận).31

Ở người bị suy thận, nồng độ Ethambutol trong huyết thanh cao hơn và cóhiện tượng tích lũy thuốc Phân bố vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, nồng độcao ở các mô chứa nhiều Zn2+ và Cu2+, đặc biệt là hồng cầu, thận, phổi và nước bọt.Thuốc vào dịch não tủy (khoảng 10% - 50%) khi màng não bị viêm Gắn với proteinhuyết tương khoảng 10% - 30% và qua được nhau thai, vào sữa mẹ.

Độc tính trên mắt của thuốc phụ thuộc liều, nguy cơ tăng lên ở bệnh nhândùng liều cao bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol có thể ghi nhận được

trên hơn 50% số bệnh nhân dùng liều 60 - 100 mg/kg/ngày Việc sử dụng liều thôngthường làm giảm tần suất gặp biến cố xuống còn 5% - 6% ở mức liều 25 mg/kg/ngàyvà 1% ở mức liều 15 mg/kg/ngày Bệnh nhân sử dụng Ethambutol trong thời giandài có nguy cơ cao hơn Các rối loạn thị giác thường xuất hiện trong vòng 4 - 12tháng sau khi bắt đầu điều trị, đa số sau khoảng thời gian điều trị bằng thuốc theophác đồ của bệnh nhân.4,32

1.2.3 Phác đồ điều trị lao

1.2.3.1 Phác đồ điều trị lao có kiểm soát hiện nay

Theo nguyên tắc sử dụng thuốc chống lao, thuốc chống lao hiện nay được phânloại thành 2 nhóm: Các thuốc chống lao hàng 1, gồm isoniazid, rifampicin,ethambutol và pyrazinamid Các thuốc chống lao hàng 2, gồm acid aminosalicylic,capreomycin, cycloserin, ethionamid, một số aminoglycosid (streptomycin,amikacin, kanamycin) và một số loại thuộc dòng fluoroquinolon (như gatifloxacin,levofloxacin, moxifloxacin) Thuốc chống lao hàng 2 thường độc hơn và kém hiệuquả hơn thuốc hàng 1, chỉ dùng khi chống chỉ định hoặc vi khuẩn kháng với thuốchàng 1.33,34

Phác đồ điều trị lao tiêu chuẩn trong 6 tháng đối với lao mới mắc, vi khuẩncòn nhạy cảm với thuốc điều trị được mô tả trong bảng sau: 33,35,36

Bảng 1.1 Các phác đồ điều trị được khuyến nghị đối với bệnh lao phổi nhạy cảmvới thuốc đã biết hoặc nghi ngờ

Giai đoạn đầu(hai tháng đầu)

Giai đoạn tiếp tục

Thuốc nghi ngờ nhạy cảm a

Phác đồ điều trị đượckhuyến cáo

Phác đồ thay thế f INH RMP EMB hàng ngày INH RMP EMB 3 lần/tuầng x 7 tháng

Nhạy cảm với thuốc đã biếtPhác đồ điều trị đượckhuyến cáo

INH RMP PZA hàng ngàyd INH RMP/ngày x 4 tháng

Phác đồ thay thế e INH RMP EMB hàng ngày INH RMP/ ngày x 7 thángPhác đồ thay thế f INH RMP PZA hàng ngày INH RMP 3 lần tuầng x 4

1.2.3.2 Liều lượng thuốc kháng lao được sử dụng

Bảng 1.2 Liều thuốc khuyến cáo cho điều trị hàng ngày và không liên tục ở thanhthiếu niên và người lớn33

Liều lượng dựa trên trọng lượng cơ thể cho những người có chỉ số khối cơ thể(BMI) 18,5-30 Ở những người có chỉ số BMI >30 hoặc <18,5 cân nhắc liều lượngdựa trên trọng lượng cơ thể lý tưởng và xem xét giám sát thuốc điều trị nếu có bĐiềunày thể hiện sự thay đổi so với các khuyến nghị về liều lượng Tiêu chuẩn Lao củaCanada trước đây, dựa trên đánh giá bằng chứng được thực hiện bởi Dược động họccủa Tổ chức y tế thế giới và Lực lượng Đặc nhiệm Dược lực học.37

1.3 Bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độc Ethambutol

1.3.1 Sinh bệnh học bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độc Ethambutol

Ethambutol có một tác dụng phụ duy nhất gây bệnh lí nhiễm độc thị thầnkinh,2 tuy nhiên cơ chế bệnh sinh chưa xác định rõ.

Đặc điểm chung của ngộ độc thị thần kinh là sự tổn thương ti lạp thể và mấtcân bằng ổn định chất oxy hóa.2,38 Một số giả thuyết được công nhận về Ethambutolgây ngộ độc thị thần kinh, Ethambutol ức chế enzym gắn Zn, Cu trong quá trình tổnghợp và sử dụng ATP.39 Thuốc cản trở phức hợp 1 chứa sắt và phức hợp 4 chứa đồngtrong DNA của ti thể, dẫn đến sự gián đoạn quá trình phosphoryl oxi hóa và rối loạnchức năng ti thể, với sự sản sinh ra dạng oxi hoạt tính, đưa đến tổn thương mô và cơchế chết tế bào có chu trình.6 Việc gia tăng điện thế trên màng tế bào ti thể do giảmcanxi trong bào tương và tăng dòng chảy canxi vào ti thể, gia tăng đáp ứng thủy phânlàm sợi trục phù nề.10,40 Bên cạnh đó, Ethambutol tạo phức hợp chelat với đồng, dẫnđến giảm nồng độ đồng trong huyết thanh, ức chế chuỗi vận chuyển ion âm, và việcsản xuất ATP, làm giảm sự truyền tín hiệu sợi trục quanh thần kinh thị giác Hơnnữa, tác động phức hợp kẽm chelat của Ethambutol ức chế sự hoạt hóa lysosome 41,42và sự tích lũy kẽm trong lysosome dẫn đến tăng tính thấm màng lysosome và tiếptheo đó chính là sự chết tế bào Mặt khác, trong tình trạng võng mạc thiếu oxi, đãkích hoạt thụ thể glutamat, loại thụ thể phong phú trong võng mạc, đã tạo ra mộtnồng độ canxi đủ lớn lại tiếp tục gây ra cái chết của tế bào hạch Hậu quả của ngộđộc Ethambutol là ngừng dẫn truyền trục, mất myelin và nghẽn dẫn truyền.

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc Ethambutol

1.3.2 Đặc điểm bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độc Ethambutol1.3.2.1 Đặc điểm lâm sàng

Bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độc thuốc kháng lao là một trong những bệnhcảnh của bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc bán cấp43 do yếu tố ngoại sinh, ở đây làthuốc kháng lao Ethambutol gây suy giảm thị giác do tổn thương thị thần kinh và teođĩa thị.

Bệnh lí này thường biểu hiện hai bên và đối xứng,6 trải qua ba giai đoạn lâmsàng cổ điển là: rối loạn sắc giác, giảm thị lực, và mất thị lực, thu hẹp thị trường, gaithị nhợt nhạt tương ứng với teo thần kinh thị giác không hồi phục.6 Thông thường chỉcó các giai đoạn đầu tiên là có thể đảo ngược, thị lực có khả năng hồi phục nhưng khảnăng phục hồi có thể không đầy đủ tùy theo mức độ tổn thương thị giác.

- Rối loạn sắc giác

Sắc giác là một trong những chức năng quan trọng, rất tinh tế và nhạy cảmcủa thị giác Rối loạn sắc giác đã được ghi nhận là một dấu hiệu sớm, một triệu chứnghằng định có giá trị trong chẩn đoán bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol.13Rối loạn sắc giác điển hình biểu hiện ở sự khó khăn trong việc phân biệt màu xanhlá - đỏ, xảy ra theo trục màu đỏ - xanh lá 6 nhưng cũng có một số trường hợp báo cáo

rối loạn trục vàng - xanh dương hoặc phối hợp Trong đa số các trường hợp, cácbệnh nhân mất hoàn toàn việc nhận dạng màu sắc, mặc dù một vài trong số họ nhậnra được màu nào đó, điển hình là màu đỏ.6 Polak và cộng sự năm 1985 theo dõi địnhkỳ 19 bệnh nhân điều trị lao bằng Ethambutol với liều 15mg/kg nhận thấy có 7 bệnhnhân giảm thị lực dần dần kèm theo giảm độ nhạy cảm thị trường trung tâm, rối loạnsắc giác kiểu vàng - xanh dương.13

Ngược lại, Joubert và cộng sự năm 1986 nghiên cứu rối loạn sắc giác bằngtest Farnsworth - Munsell 100 - Hue trên 54 bệnh nhân điều trị lao bằng Ethambutolvà 50 bệnh nhân điều trị bằng thuốc khác Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân điều trịbằng Ethambutol có nhiều rối loạn trên trục xanh lục hơn nhóm chứng, trong đónhóm dùng thuốc hơn hai tháng có nhiều rối loạn trên trục xanh dương Theo tác giảJoubert, rối loạn sắc giác kiểu đỏ - xanh lá thường gặp ở bệnh nhân dùng Ethambutollà biểu hiện sớm, kiểu xanh dương là biểu hiện muộn hơn của bệnh.6

Hình 1.6 a) và b) Đĩa thị nhạt màu phía thái dương ở cả hai mắt

c) và d) Thị trường Humphrey visual field 30 - 2: khiếm khuyết nửa thị trường phíatrên và ám điểm cạnh trung tâm ở mắt trái và mắt phải (cùng bệnh nhân).

“Nguồn: Sagnik Sen, 2022”10

- Giảm thị lực

Điển hình các bệnh nhân có sự mất thị lực trung tâm tiến triển không đau, đốixứng, hai bên, bán cấp.6,16 Tình trạng giảm thị lực có thể dần dần và không đốixứng.43

Mức độ giảm thị lực có thể thay đổi từ nhẹ, bắt đầu bằng sự mờ ở một điểmcố định đến tiến triển dần dần trong khoảng 20/40 đến 20/200, hiếm khi bệnh nhânmù hoàn toàn.10

Bệnh nhân mô tả có thể nhìn mờ như nhìn qua màn sương mù, mây khói, khóđọc và có sự khó phân biệt màu sắc6,16 và thường xuất hiện sau rối loạn sắc giác.10

Ghi nhận trường hợp giảm thị lực sớm nhất là bệnh nhân của Kamik chỉ sau15 ngày điều trị Ethambutol được cho là do phản ứng đặc dị với Ethambutol hơn làdo tác dụng gây độc,44 trường hợp giảm thị lực muộn nhất là bệnh nhân của Choi sau36 tháng45 nhưng trong đa số các trường hợp tác dụng độc đối với mắt củaEthambutol không xuất hiện trước hai tháng.46 Nhiều công trình nghiên cứu trướcnay cho thấy rằng khoảng thời gian cần thiết để xuất hiện tổn thương thị giác là từ 1tháng đến 2 năm, trong đó đỉnh cao của sự xuất hiện những tổn thương này là từ 3tháng đến 5 tháng sau khi bắt đầu điều trị.4,10

- Khuyết thị trường

Thị trường được thăm khám bằng thị trường tĩnh (Goldmann) hoặc động(Humphrey) Những biến đổi thị trường phần lớn là ám điểm trung tâm, ám điểmcạnh trung tâm, thu hẹp thị trường ngoại vi, khuyết thị trường theo chiều dọc.

Ngoài ra bán manh thái dương cũng được báo cáo trong vài nghiên cứu chứngtỏ độc tính của Ethambutol còn tác động lên giao thoa thị.7,16

Theo Mendel và cộng sự, khuyết thị trường thái dương và phần tư thái dươngtrên chiếm tỷ lệ cao trong loạt ca nghiên cứu của ông Điều đó chỉ ra rằng, các tế bàohạch võng mạc và sợi trục của chúng tập trung phân bố ở phía dưới và phía mũi, gâyra khiếm khuyết thị trường thái dương trên.

1.3.3 Các giai đoạn tiến triển ngộ độc Ethambutol

Giai đoạn tiền lâm sàng: chỉ phát hiện được qua việc khám định kì trên nhữngbệnh nhân đang điều trị lao thường chỉ rối loạn chức năng như nhìn mờ từng lúc,nhạy cảm với test chiếu sáng, có sự rối loạn sắc giác (trục đỏ - xanh lá hay trục vàng- xanh dương) và thay đổi điện sinh lí phân hủy.

Giai đoạn lâm sàng, tổn thương chức năng: tổn thương sắc giác, giảm thị lựcvà tổn thương thị trường Khám đáy mắt triệu chứng rất nghèo nàn, đĩa thị vẫn hồng,bờ rõ, chỉ nhạt màu nhẹ vùng thái dương và đôi khi có hình ảnh phù đĩa thị nhẹ, bờmờ, tĩnh mạch dãn, ít xuất huyết bờ đĩa thị Hoàng điểm không tổn thương đặc hiệu.Giai đoạn muộn, nặng: lâm sàng trở nên rõ hơn, mất thị lực màu, thị lực giảmtrầm trọng, không tương xứng hình ảnh đáy mắt - chỉ bạc màu đĩa thị phía thái dương,khuyết thị trường rõ rệt.

Nếu phát hiện và ngưng tác nhân gây độc, điều trị ở hai giai đoạn đầu bệnh cóthể thoái triển nhưng chậm và di chứng là những tổn thương được dừng lại chưa nặnglắm, thị lực có thể hồi phục được Với những tổn thương đã nặng ở giai đoạn muộnthì dù ngừng quá trình nhiễm độc nhưng cũng không cải thiện được về chức năngcũng như phương diện sinh lý, tổn thương sẽ là vĩnh viễn, thị lực không hồi phục.6

Sơ đồ 1.2 Các giai đoạn tiến triển của bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc Ethambutol

1.3.4 Biểu hiện thực thể

- Rối loạn sắc giác: dùng test Ishihara, hoặc Panel D 15 test, FarnsworthMunsell 100 hoặc test H.R.R chủ yếu phát hiện tổn thương sắc giác trục đỏ - xanhlá (gần trục mù màu đỏ), hay tổn thương trục xanh - vàng (gần bệnh mù màu lam).

Tiến triển lâm sàngGiai đoạn tiền lâm sàng

Rối loạn sắc giácGiảm độ nhạy cảm ánh sáng

Giai đoạn lâm sàng - tổnthương chức năngThị lực giảm

FO nghèo nàn

Tổn thương thị trường

Giai đoạn muộn

Thị lực giảm trầm trọngKhông tương xứng FOTổn thương thị trường rõ

Hình 1.7 Bảng sắc giác Ishihara “Nguồn: http://phuongnam.edu.vn”

- Thăm dò chức năng: thị lực giảm, trung tâm ở hai mắt hoặc ám điểm haibên thái dương, mất thị trường chu biên mà không có tổn thương võng mạc.

- Khám:

Không có phản xạ đồng tử hướng tâm (do mất thị lực hai bên, đều nhau).Soi đáy mắt: tổn thương kín đáo, gai thị có thể bình thường, màu sắc cònhồng, đôi khi gai thị có thể phù hoặc cương tụ, thường gặp là các đĩa thị bạc màuphía thái dương hoặc teo đĩa thị bờ rõ (giai đoạn nặng, thị lực không hồi phục).46

- Thị trường: khuyết hụt hình bó, xuất phát từ điểm mù bao quanh điểmcố định, dừng lại trước kinh tuyến ngang (bó thái dương) Khuyết hình chêm do tổnthương bó mũi, ám điểm trung tâm hoặc cạnh trung tâm (bó hoàng điểm) Khuyếtphức tạp do tổn thương nhiều bó Những khuyết thị trường này khác biệt với khuyếtgóc phần tư hay bán manh của tổn thương giao thoa, sau giao thoa, bao quanh điểmcố định từ kinh tuyến dọc.

1.3.5 Đặc điểm tổn thương thị thần kinh

Rõ ràng nhất trong bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độc Ethambutol là do tổnthương sợi thị giác từ gốc là các tế bào đa cực ở võng mạc tới giao thoa thị giác Nếutổn thương sợi thị giác vùng hoàng điểm thì đó là bệnh lí sợi trục thần kinh Tổnthương sợi thị giác ở võng mạc chu biên - đó là nguồn gốc bệnh lí thị thần kinh bó.Tổn thương toàn bộ sợi thị giác võng mạc phù hợp với bệnh lí thần kinh đi ngang.

Bệnh đa số tiến triển chậm, phụ thuộc vào rối loạn chuyển hóa mắc phải hoặcdi truyền,47,48 đồng thời liên quan đến hiện tượng giải độc ở gan, sự loại trừ độc tố ởthận.49

Ethambutol làm biến đổi chỉ trên sợi trục bó gai có kích thước nhỏ,12 khi đókhám lâm sàng vẫn chưa thấy biểu hiện gì cho đến khi các sợi thần kinh bị mất.

Liebold 1966 đã mô tả hai kiểu tổn thương thị thần kinh do Ethambutol làkiểu trục và quanh trục.4 Kiểu thứ nhất là tổn thương dạng trục, biểu hiện bởi tổnthương bó gai thị hoàng điểm gây giảm thị lực, rối loạn sắc giác và thị trường Khámsẽ phát hiện giảm thị lực, ám điểm trung tâm và rối loạn sắc giác với giảm khả năngnhìn màu xanh lá cây, bệnh nhân thấy sự vật dường như trắng hay xám Khả năngnhìn màu đỏ đôi khi cũng bị tổn thương, bệnh nhân chỉ thấy sự vật dường như màuhồng Kiểu thứ hai là tổn thương dạng quanh trục thì biểu hiện thu hẹp thị trườngngoại vi kèm theo tổn thương ít hay không tổn thương thị lực hay sắc giác Vì đây làtổn thương thị thần kinh hậu nhãn cầu nên đáy mắt và gai thị sẽ bình thường khi soiđáy mắt Trong trường hợp nặng về sau sẽ xuất hiện teo gai và bạc màu gai thị.

1.3.6 Yếu tố liên quan

1.3.6.1 Liều lượng và thời gian dùng thuốc

Tác dụng độc của Ethambutol đối với thần kinh thị giác liên quan đến liềulượng và thời gian dùng thuốc Theo y văn, liều 25mg/kg dùng trong hai tháng sauđó giảm xuống 15mg/kg là liều thấp nhất có hiệu quả điều trị và hạn chế tối đa tổnthương thị giác Tuy nhiên, theo nhiều báo cáo nếu dùng liều thấp, vẫn có vài trườnghợp nhiễm độc do Ethambutol.8 Thời gian điều trị kéo dài vẫn có khả năng gây độccho mắt Bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol được ghi nhận vẫn xảy ratrong hai tháng đầu khi dùng Ethambutol với liều khởi đầu thấp 15mg/kg/ngày.8 Nóitóm lại, Ethambutol không có liều dùng an toàn50 và khi sử dụng kéo dài sẽ gây bệnhlí thị thần kinh nhiễm độc.

1.3.6.2 Tiền sử bệnh lí nội khoa khác như bệnh lí cầu thận và tăng huyết áp hủy

hoại vòng vi tuần hoàn võng mạc, có thể gây tổn hại lớp ngoài võng mạc Ethambutolảnh hưởng đến thụ thể cảm nhận ánh sáng cũng như tế bào hạch võng mạc.43

1.3.6.3 Tuổi

Lớn tuổi là nguy cơ giảm thị lực do Ethambutol.4 Độ tuổi trung bình dao độngvào khoảng 56 ± 19 (theo Woung), 56,9 ± 14,0 (nghiên cứu của Tsai) hay 55,4 ±14,4 (theo Choi).39 Tuổi cũng là yếu tố tiên lượng cho EON Trong nghiên cứu củaTsai và Lee 7,51 cho thấy, chỉ một trong 5 bệnh nhân tuổi trên 60 phục hồi chức năngthị giác, nhưng có đến 4 trong 5 bệnh nhân tuổi dưới 60 được hồi phục thị giác Theomột nghiên cứu của Mĩ, báo cáo rằng 6% người bệnh đang điều trị Ethambutol trongtổng số những người lớn tuổi bị bệnh lao ngoài phổi bị mất thị lực.52

Ngoài ra, việc sử dụng sóng ánh sáng tạo ra độ phân giải từng phần rõ rànghơn dùng sóng siêu âm Kĩ thuật OCT hiện tại cho hình ảnh có độ phân giải cao hơn,xấp xỉ mười lần so với hình ảnh của siêu âm B chuẩn hóa Từ đó, các hình ảnh củacác cấu trúc rất nhỏ trong võng mạc cũng như phần trước của nhãn cầu được tái hiệnlại, giúp so sánh thuận lợi giữa biểu hiện lâm sàng với hình ảnh mô học chẩn đoán.Kĩ thuật này sử dụng ánh sáng, có thể thực hiện được việc đo độ dài trục các thànhphần trong nhãn cầu mà không cần sự tiếp xúc giữa dụng cụ với mắt Mặt khác, OCTsử dụng nguồn sáng Superluminenscent Diode, bước sóng 820 - 850 nm, vùng ánhsáng không nhìn thấy tương đương ánh sáng hồng ngoại, do đó giảm thiểu nhữngkhó chịu cho bệnh nhân trong những lần khám.

Năm 1995, Carmen A Puliafito, Schuman và cộng sự đã thực hiện thành côngkhảo sát mô học nhãn cầu bằng chụp cắt lớp quang học OCT Các thế hệ OCT 1 và

2 có độ phân giải từ 12 - 15 µm và cần phải dãn đồng tử ít nhất 5mm khi thực hiện.Thế hệ OCT Stratus III ra đời năm 2002 cho hình ảnh độ phân giải cao hơn nhiều (8- 10 µm ) và dễ sử dụng cũng như chụp và phân tích hình ảnh nhanh hơn.

Năm 2010, Hãng Carl Zeiss đã cho ra đời Cirrus HD OCT Model 4000, hiệnnay là Cirrus HD OCT Model 5000, tạo hình ảnh ba chiều của võng mạc có độ phângiải cực cao.

Chức năng cơ bản và đơn giản nhất của máy OCT là đo độ dài trục, khoảngcách, độ dày và các cấu trúc của võng mạc Máy OCT dựng hình cắt lớp bằng cáchthực hiện các đường quét liên tiếp.

Sau đó, phần mềm máy tính sẽ phân tích, tổng hợp, xử lý cho ra hình ảnh hoànchỉnh, được hiển thị dưới dạng mã màu hoặc đen trắng Kết quả được so sánh vớithang chuẩn màu đã được mặc định trong máy: thang trắng tương ứng chiều dày lớptế bào hạch trong đám rối trong của võng mạc (GCIPL) và lớp sợi thần kinh võngmạc (RNFL) bình thường Thang màu xanh tương ứng 95% bình thường, thang màuvàng chỉ có 5% bình thường và thang màu đỏ có đến 99% bất thường (tiêu chuẩnnày đã được FDA công nhận).

Hình 1.8 Máy OCT quét cắt lớp chiều dày GCIPL vùng hoàng điểm

(S1: thái dương trên, S2: phía trên, S3: mũi trên, S4: mũi dưới, S5: phía dưới,S6: thái dương dưới) “Nguồn: Handbook of retina OCT,2014 ”53

S

Chương trình hoạt động của máy OCT: Thực hiện sự khảo sát các đường quétquanh đĩa thị giác với đường kính 3,4mm, 2,25mm để khảo sát và đo độ dày lớp sợithần kinh quanh đĩa thị giác Các đường quét quanh võng mạc trung tâm trong vònghình elip với diện tích 14,13mm2 và sử dụng thuật toán phân lớp tế bào hạch để xácđịnh ranh giới lớp sợi thần kinh võng mạc với giới hạn ngoài đám rối trong võngmạc, từ đó có thể đo chiều dày lớp tế bào hạch và lớp rối trong GCIPL trung bình,nhỏ nhất và 6 góc phần sáu.

Hình 1.9 Hình ảnh lớp tế bào hạch vùng hoàng điểm trên OCT

“Nguồn: Handbook of retina OCT,2014”53

1.4 Tình hình bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độc Ethambutol và ứng dụng chụpcắt lớp cố kết quang học trên thế giới và Việt Nam

1.4.1 Trên thế giới

Trong những năm gần đây, vấn đề về bệnh lí thị thần kinh do nhiễm độcEthambutol đã được chú ý và nghiên cứu rất nhiều Lần đầu tiên được báo cáo bởiCarr và Henkind năm 19624,15,50 với 8 bệnh nhân bị giảm thị lực sau khi dùngEthambutol và sau đó đã được báo cáo bởi nhiều tác giả khác Bệnh lí thị thần kinhnhiễm độc do Ethambutol được xác nhận có liên quan đến liều và tỉ lệ từ <1% vớiliều 15mg/kg/ngày tăng lên đến 18% với liều >35mg/kg/ngày39 và thậm chí lên đến50% ở liều 60 - 100mg/kg/ngày.39Tỉ lệ bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutolđược báo cáo thay đổi qua các nghiên cứu rộng rãi trong khoảng 0,5% - 2,25% nếubệnh nhân dùng Ethambutol theo liệu pháp điều trị ngắn ngày có kiểm soát với liềukhuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới.54

S: phía trên; I: phía dưới; SN: Mũi trên; IN: mũi dưới; IT: thái dương dưới; ST: thái dương trên

Hiện nay, các chuyên gia không chỉ cập nhật về tỉ lệ bệnh lí thị thần kinhnhiễm độc do Ethambutol mà còn tiến hành việc phát hiện sớm bệnh lí này bằng cácphương pháp, phương tiện theo dõi hiện đại Trong đó, chụp cắt lớp cố kết quanghọc đã mang đến lợi ích thực tế trong vấn đề phát hiện sớm dấu hiệu tổn thương lớptế bào hạch võng mạc trong bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol.43 Vànhiều báo cáo khác cũng đã ghi nhận sự đóng góp một phần không nhỏ của OCTtrong việc phát hiện những sự biến đổi tinh tế trên lớp tế bào hạch - đám rối trongvùng hoàng điểm.

Nhiều thử nghiệm đã được thực hiện để đánh giá những thay đổi cấu trúc đĩathị và võng mạc trong giai đoạn đầu của bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc doEthambutol và OCT cho thấy rõ ràng sự mất cấu trúc của các lớp võng mạc cụ thể,đề cập đến mất sợi trục chính và giảm lớp tế bào hạch trong đám rối trong võng mạcsớm trong một số bệnh thần kinh nhãn khoa, cho dù hình ảnh đáy mắt bình thường.

Trong nghiên cứu của Kim U và cộng sự, độ dày lớp sợi thần kinh trên OCTliên quan đến bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol trong giai đoạn đầu đólà sự dày lên tương đối tạm thời có thể biểu hiện sự sưng nhẹ của bó gai thị.55

Sau đó, nghiên cứu của Han và các cộng sự trên 37 bệnh nhân sử dụng EMBđã phát hiện một bệnh nhân (chiếm tỉ lệ 2,7%) với triệu chứng khởi phát ban đầubệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol biểu hiện trên OCT có sự dày lên sớmở lớp sợi thần kinh võng mạc chu biên và mỏng đi trên GCIPL.56

Trong báo cáo của Vieira và cộng sự,57 tỉ lệ giảm độ dày lớp tế bào hạch đám rối trong vùng hoàng điểm chiếm 30% - 40% trên 8 bệnh nhân khởi đầu triệuchứng của bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do Ethambutol (so với nhóm chứng) trênOCT.

-Riêng Rohit Saxena và cộng sự,6 cho rằng OCT như là một dấu chứng sinhhọc có thể giúp phát hiện sự nhiễm độc của Ethambutol ở giai đoạn tiền lâm sàngqua sự thay đổi độ dày trung bình của lớp sợi thần kinh võng hầu hết ở phần tư tháidương, khởi đầu dày lên, sau đó mỏng dần đi và kèm theo sự mỏng đi của GCIPL.

Thêm vào đó, kết quả nghiên cứu của Wen Yan Sheng cho thấy 14 bệnh nhâncó tổn hại về chức năng thị giác sau khi sử dụng Ethambutol, lớp sợi thần kinh võngmạc được đo trên OCT, dày lên có ý nghĩa ở phần tư trên và dưới (RNFL trung bình(µm): 112,83 ± 27,66).16

Độ dày lớp sợi thần kinh võng mạc trên những bệnh nhân mắc bệnh lí thầnkinh võng mạc do nhiễm độc Ethambutol được biểu thị trong những kết luận khácnhau ở các nghiên cứu, phụ thuộc vào những giai đoạn sử dụng Ethambutol khácnhau.16 Theo dõi trên 31 bệnh nhân EON tiền lâm sàng, Kim và cộng sự nhận thấyđộ dày trung bình RNFL sau 5 tháng dùng EMB, chủ yếu ở phần tư thái dương vàdưới Những tác giả này nhận ra rằng sự dày lên của RNFL diễn ra trước khi có sựgiảm độ dày ở lớp này là do phù nề sợi trục.14 Kết quả nghiên cứu của Ki Won Jinvà cộng sự cho thấy độ dày trung bình của RNFL gia tăng có ý nghĩa lâm sàng vàolúc 6 tháng, nhiễm độc tiền lâm sàng được tìm thấy ở 22 mắt của 14 bệnh nhân,chiếm tỉ lệ 13% trong 168 mắt khảo sát.15 Dữ liệu của Wen tiết lộ trong giai đoạnsớm của EON, RNFL có thể xuất hiện phù nề sợi trục nhẹ và dày lên ở phần tư trênvà dưới của gai thị.16 Những vùng này là nơi tập trung các sợi trục tế bào M đườngkính lớn, dễ bị phù nề RNFL thái dương tương ứng với bó gai hoàng điểm nơi tậptrung sợi trục tế bào P nhỏ, thể tích nhỏ trên tỉ lệ bề mặt khiến chúng có đặc điểmđòi hỏi nhu cầu năng lượng cao và dự trữ năng lượng thấp Khi sợi trục thiếu nănglượng, bó gai hoàng điểm bị tổn hại Tuy nhiên, độ dày RNFL bị ảnh hưởng bởinhiều yếu tố và thậm chí thay đổi đáng kể trong một dân số bình thường trong khi sựphân bố tế bào hạch ở vùng hoàng điểm tương đối ổn định.16,42 Vì thế, việc dùngOCT đo lường độ dày GCIPL nhạy cảm hơn so RNFL Và kết quả độ dày GCIPLđược biểu hiện trong nghiên cứu của Wen: 75,88 ± 7,36 (µm) (khác biệt có ý nghĩaso nhóm chứng và nhóm tiền lâm sàng).16

Nghiên cứu của Balducci đã nhận định, OCT giúp phát hiện sự tổn thươngGCIPL bắt đầu từ 6 tuần trước khi thực sự mất đi trong bệnh thần kinh thị giác ditruyền của Leber.58

Một nghiên cứu gần đây của Punit Kumar Singh cho thấy, OCT đã phát hiệnRNFL mỏng đi trong hai tháng điều trị EMB với liều khuyến nghị, thậm chí OCTphát hiện được cả sự thay đổi nhỏ trên RNFL dù không có sự thay đổi bán phần saumắt khi khám trên khám lâm sàng và trên hình chụp đáy mắt.2

Tiếp sau đó, M Dio Syaputra đã cho rằng, sự mỏng đi của GCIPL ở hoàngđiểm được phát hiện trên OCT là những thay đổi bệnh lý đầu tiên ở những bệnh nhânđiều trị bằng EMB, có thể đồng thời với sự dày lên của lớp sợi thần kinh quanh gaivà sau đó là sự mỏng đi của lớp sợi thần kinh quanh gai.12

Từ các nghiên cứu tiêu biểu trên, nhận định rằng OCT thật sự đã đóng gópmột phần không nhỏ trong việc phát hiện sớm những sự biến đổi tinh tế trên GCIPLở giai đoạn tiền lâm sàng của EON Điều này khẳng định OCT là một phương tiệnhữu ích, giúp mở ra một hướng đi mới thuận lợi cho việc theo dõi quá trình điều trịbệnh lao.

1.4.2 Tại Việt Nam

Năm 1981, Phan Dẫn báo cáo hai trường hợp ngộ độc thị thần kinh do EMBtrên hai bệnh nhân nam đang điều trị lao.59

Năm 2004, Lê Thị Giao My là người đầu tiên nghiên cứu về “Rối loạn sắcgiác ở bệnh nhân dùng EMB” Trong nghiên cứu này, tác giả đã dùng hai bộ thử sắcgiác Farnsworth D15 và Farnsworth 100 hue test, bộ kiểm tra sắc giác thường đượcdùng để phát hiện những rối loạn sắc giác mắc phải từ trước đến lúc bấy giờ chưađược sử dụng ở Việt Nam với mong muốn ứng dụng sắc giác vào việc chẩn đoán vàtheo dõi các bệnh lí mắt, điển hình là bệnh lí thị thần kinh nhiễm độc do EMB.

Hai năm sau đó, năm 2006, Lê Thị Diệu Hiền tiếp tục với “Khảo sát rối loạnsắc giác ở bệnh lí viêm thần kinh thị” Tác giả cũng đã ứng dụng hai bộ thửFarnsworth D15 và Farnsworth 100 - hue test vào việc đánh giá vai trò sắc giác trongchẩn đoán và theo dõi bệnh viêm thần kinh thị, trong đó có bệnh lí thị thần kinh donhiễm độc EMB.21

Cho đến hiện nay, ở Việt Nam, trong chương trình phòng chống lao quốc giamỗi năm đều có cập nhật về tỉ lệ lao đa kháng, lao mới mắc và phản ứng có hại của

thuốc kháng lao nói chung từ các chuyên gia lâm sàng về bệnh lao Tỉ lệ độc trênmắt do Ethambutol gây ra vẫn chưa được cập nhật dù trên lâm sàng đã có báo cáomột trường hợp ngộ độc Ethambutol gây giảm thị lực trầm trọng trên bệnh nhân dùngthuốc chống lao của tác giả Nguyễn Hữu Quốc Nguyên năm 2013.60 Việc theo dõivà phát hiện EON trong quá trình điều trị bệnh lao là một vấn đề lớn, chưa được chútrọng Vì vậy, sự phối hợp chặt chẽ giữa các chuyên khoa, đặc biệt sự đồng thuậnhợp tác giữa chuyên khoa lao và mắt rất cần thiết để từ đó có kế hoạch điều trị vàtheo dõi bệnh lao trong thời đại kĩ thuật số này.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích.

2.2 Đối tượng nghiên cứu2.2.1 Dân số mục tiêu

Bệnh nhân mắc bệnh lao được điều trị bằng EMB theo phác đồ điều trị ngắnngày có kiểm soát của Tổ chức Y tế thế giới, trên địa bàn tỉnh Bến Tre.

2.2.2 Dân số chọn mẫu

Bệnh nhân mắc bệnh lao được điều trị bằng EMB theo phác đồ điều trị ngắnngày có kiểm soát của Tổ chức Y tế thế giới, trên địa bàn tỉnh Bến Tre đến khám tạiphòng khám mắt, bệnh viện Nguyễn Đình Chiểu trong thời gian nghiên cứu.

2.2.3 Kĩ thuật chọn mẫu

Chọn mẫu ngẫu nhiên 178 mắt, tương ứng 90 bệnh nhân trên tổng số bệnhnhân lao điều trị bằng Ethambutol tại bệnh viện lao và các trung tâm y tế tỉnh BếnTre.

2.2.4 Tiêu chí chọn mẫu2.2.4.1 Tiêu chí chọn vào

- Các bệnh nhân từ đủ 18 tuổi trở lên.

- Được chẩn đoán xác định mắc lao lần đầu.- Điều trị bằng thuốc kháng lao EMB.- Đồng ý tham gia nghiên cứu.

- Mắc bệnh lí ảnh hưởng thị thần kinh (rối loạn thần kinh trung ương, tiền sửviêm thị thần kinh, xơ cứng rải rác, glaucoma, nghi ngờ glaucoma (nhãn áp trên22mm Hg, gai thị bất xứng C/D # 0.2))

- Mắc bệnh lí gây đục môi trường trong suốt của mắt (sẹo giác mạc, vẩn đục,thoái hóa pha lê thể; đục nhân thủy tinh thể độ 4,5).

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Thời gian: từ tháng 12/2022 đến tháng 10/2023.

Địa điểm: phòng khám Mắt, Bệnh viện Nguyễn Đình Chiểu, tỉnh Bến Tre.

2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi áp dụng công thức ước lượng một tỉ lệ:

n =Trong đó:

+ n là cỡ mẫu tối thiểu.

+ 𝑍1−𝛼/2 là giá trị từ phân phối chuẩn, được tính dựa trên mức ý nghĩa thốngkê Chọn mức ý nghĩa thống kê là 5%, vậy 𝑍1−𝛼/2 = 1,96.

+ p là tỉ lệ mắt có sự thay đổi lớp sợi thần kinh võng mạc trước khi xảy ratriệu chứng rối loạn thị giác trên lâm sàng Theo nghiên cứu của Ki Won Jin và cộngsự,15 tỉ lệ giảm độ dày GCIPL chiếm 13% Chọn p = 13%.

+ d là mức sai số tuyệt đối chấp nhận Chúng tôi chọn d = 0,05.

Cỡ mẫu tính được theo công thức là n = 174 mắt Thực tế chúng tôi nghiêncứu được 178 mắt của 90 bệnh nhân.

2.5 Các biến số nghiên cứu2.5.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu

2.5.1.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

- Tuổi: biến số định lượng, được tính bằng cách lấy năm hiện hành trừ nămsinh (năm).

- Nhóm tuổi: biến số thứ tự, gồm các giá trị: 18 - 29 tuổi, 30 - 39 tuổi, 40 - 49tuổi, 50 - 59 tuổi và từ 60 tuổi trở lên.

- Giới tính: biến số nhị giá, gồm hai giá trị là nam và nữ.

- BMI: biến số định danh, gồm ba giá trị (theo phân loại của Tổ chức Y tế thếgiới): nhẹ cân (<18,5kg/m2), bình thường (18,5 - 25kg/m2), thừa cân/béo phì(>25kg/m2).

- Bệnh lí nền (đái tháo đường, tăng huyết áp, suy thận, viêm gan): biến số địnhtính, được chẩn đoán và theo dõi bởi bác sĩ nội khoa và bác sĩ chuyên khoa lao vàbệnh phổi từ hồ sơ quản lí bệnh nhân lao với các chỉ số cận lâm sàng: định lượngglucose máu (mmol/L), xác định độ thanh thải của thận Creatinin (µmol/l), và đohoạt độ AST - ALT (U/l).

- Chẩn đoán (lao phổi, lao màng phổi, lao hạch, lao màng não, lao vú, lao đakháng): biến số định danh, được chẩn đoán và theo dõi bởi bác sĩ chuyên khoa laovà bệnh phổi từ hồ sơ quản lí bệnh nhân lao.

- Phác đồ điều trị: phác đồ điều trị chung của WHO 2009 về liệu pháp điều trịngắn ngày có kiểm soát (DOTS),biến định danh được thiết lập điều trị và theo dõibởi bác sĩ chuyên khoa lao và bệnh phổi từ hồ sơ quản lí bệnh nhân lao.

Lao phổi, lao màng phổi: 2RHZE/4RHE.

Lao ngoài phổi (lao màng não, lao hạch, lao vú): 2RHZE/10RHE.Lao đa kháng: 4AmLfxPtocfzHZE/5LfxCfzZE.

2.5.1.2 Đặc điểm điều trị của nhóm nghiên cứu

- Liều điều trị: biến số định lượng (mg/kg/ngày) và là biến số thứ tự, gồm cácgiá trị là dưới 15mg/kg/ngày, 15-25mg/kg/ngày, trên 25mg/kg/ngày.

- Thời gian điều trị: biến số định lượng (tháng), được tính từ thời điểm bắt đầuđiều trị đến lúc lấy mẫu nghiên cứu và là biến số thứ tự, có các giá trị: dưới 3 tháng,3 - 5 tháng và trên 5 tháng.

2.5.2 Thị lực

Đo bằng bảng thị lực Snellen với khoảng cách 5m, dưới ánh sáng tự nhiên;giảm thị lực ở một và/hoặc hai mắt dựa theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới(2003)61 sau khi đã được chỉnh kính đạt thị lực tối đa, là biến số định tính, có các giátrị sau:

- Thị lực tốt: > 20/30.

- Thị lực giảm nhẹ: từ 20/80 đến 20/30.

- Thị lực giảm trung bình: từ 20/200 đến 20/80.- Thị lực giảm nặng: < 20/200.

Khi xử lý số liệu, chúng tôi tiến hành tính trung bình thị lực, sử dụng tài liệucủa tác giả Jack Holladay/33 LogMAR= Log(Decimal Acuity)16 và ICEE 2008(ICEE Refraction Manual - Dịch bởi bác sĩ Nguyễn Đức Anh) chuyển từ thị lựcSnellen sang giá trị thập phân và thị lực LogMAR (Minimum Angle of Resolution),biến số định lượng, để thuận lợi cho việc thực hiện phân tích.

2.5.3 Đặc điểm về sắc giác

Dựa trên test Ishihara và test H.R.R.,16,32 bệnh nhân được xem có rối loạn sắcgiác khi có một trong hai test sắc giác dương tính và chỉ cần một và/hoặc hai mắtdương tính với một trong hai test sắc giác trên.

2.5.3.1 Sắc giác Ishihara: dưới ánh sáng tự nhiên, test Ishihara (24 bảng màu) được

sử dụng để loại trừ mù màu bẩm sinh Rối loạn sắc giác dựa trên test Ishihara là biếnsố định tính, có hai giá trị: có rối loạn sắc giác (+) và không rối loạn sắc giác (-).

- Test (+): nếu bệnh nhân đọc sai từ hai bảng màu trở lên.- Test (-): nếu bệnh nhân chỉ đọc sai một bảng màu.

Hình 2.1 Test sắc giác Ishihara “Nguồn: Nghiên cứu”