luận văn thạc sĩ khảo sát tính kháng thuốc của vi khuẩn lao phân lập từ bệnh nhân lao điều trị bằng isoniazid và đánh giá ảnh hưởng của gen nat2 của bệnh nhân lao đến tính kháng thuốc isoniazid

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Nguyễn Thị Thu Hà KHẢO SÁT TÍNH KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN LAO PHÂN LẬP TỪ BỆNH NHÂN LAO ĐIỀU TRỊ BẰNG ISONIAZID VÀ ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA GEN NAT2 CỦA BỆNH NHÂN LAO ĐẾN TÍNH KHÁNG THUỐC ISONIAZID LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội, 2018 c ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Nguyễn Thị Thu Hà KHẢO SÁT TÍNH KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN LAO PHÂN LẬP TỪ BỆNH NHÂN LAO ĐIỀU TRỊ BẰNG ISONIAZID VÀ ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA GEN NAT2 CỦA BỆNH NHÂN LAO ĐẾN TÍNH KHÁNG THUỐC ISONIAZID Chuyên ngành: Vi sinh vật học Mã số: 8420101.07 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Vũ Thị Thơm TS Phạm Thế Hải Hà Nội, 2018 c LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu Luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tôi xin cam đoan giúp đỡ cho việc thực Luận văn cảm ơn thơng tin trích dẫn Luận văn rõ nguồn gốc Học viên Nguyễn Thị Thu Hà c LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập làm luận văn tốt nghiệp, nhận quan tâm giúp đỡ Thầy Cô, nhà trường, quan, gia đình bạn bè Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS Vũ Thị Thơm, TS Phạm Thế Hải người Thầy tận tình hướng dẫn khoa học, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ suốt q trình thực luận văn Tơi xin cảm ơn PGS.TS Lê Thị Luyến - chủ nhiệm đề tài, ThS Lê Anh Tuấn - nghiên cứu sinh đề tài Nghị định thư hợp tác nghiên cứu Đại học Quốc gia Hà Nội Đại học Liverpool - Vương quốc Anh (Mã số HNQT/SPĐP/01.06), tạo điều kiện để tơi tham gia nghiên cứu, hồn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô, nhà khoa học hội đồng chấm đề cương luận văn tốt nghiệp đóng góp ý kiến quý báu cho luận văn Tôi xin gửi lời biết ơn tới Ban Giám Hiệu, phịng Đào tạo sau đại học, Thầy Cơ Bộ môn Vi sinh - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội cho kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi để học tập, nghiên cứu trường Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: Các cán Bộ môn Y Dược học sở, Ban lãnh đạo Khoa Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội; bác sĩ nhân viên Bệnh viện Phổi Trung ương tạo điều kiện tốt cho tơi q trình hồn thành luận văn Sự biết ơn gia đình bạn bè ln sát cánh động viên khích lệ tơi Cuối xin gửi lời tri ân tới bệnh nhân tham gia vào nhóm nghiên cứu, đóng góp bệnh nhân giúp tơi có thành công Hà Nội, ngày tháng Nguyễn Thị Thu Hà c năm MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu vi khuẩn lao 1.1.1 Hình thể, cấu trúc 1.1.2 Khả gây bệnh 1.1.3 Nuôi cấy vi khuẩn lao 1.2 Thuốc điều trị lao lao kháng thuốc 1.2.1 Thuốc điều trị lao phân loại lao kháng thuốc .6 1.2.2 Tính kháng thuốc vi khuẩn lao 1.2.3 Tình hình nghiên cứu ngồi nước tính kháng thuốc vi khuẩn lao 1.3 Isoniazid điều trị lao 10 1.3.1 Dược lý chuyển hóa Isoniazid .10 1.3.2 Gen liên quan đến chuyển hóa Isoniazid bệnh nhân lao 12 1.4 Đặc điểm gen NAT2 đa hình gen NAT2 13 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Vật liệu nghiên cứu 16 2.1.1 Dụng cụ, trang thiết bị .16 2.1.2 Hóa chất, mơi trường .16 2.2 Đối tượng nghiên cứu 17 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu .17 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 17 c luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Cỡ mẫu 17 2.3.2 Thu thập mẫu bệnh phẩm 18 2.3.3 Quy trình ni cấy đờm môi trường lỏng BACTEC MGIT 18 2.3.4 Phương pháp kháng sinh đồ cho thuốc chống lao hàng 20 2.3.5 Phân tích kiểu gen NAT2 để xác định kiểu hình acetyl hóa isoniazid 26 2.3.6 Phương pháp xử lý số liệu .27 2.3.7 Đạo đức nghiên cứu y học .28 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 3.1 Tính kháng thuốc vi khuẩn lao thuốc kháng lao hàng 29 3.1.1 Đặc điểm chung quần thể bệnh nhân nghiên cứu .29 3.1.2 Tình hình kháng thuốc chống lao hàng bệnh nhân lao phổi .32 3.2 Tỷ lệ phân bố kiểu gen NAT2 người bệnh lao mối ảnh hưởng đến tính kháng thuốc Isoniazid 40 3.2.1 Kết tối ưu quy trình phân tích NAT2 .40 3.2.2 Tỷ lệ phân bố kiểu gen NAT2 người bệnh lao 42 3.2.3 Mối liên quan đa hình kiểu gen NAT2 tình hình kháng INH 47 KẾT LUẬN 50 KIẾN NGHỊ .51 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid c luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 2.1: Nhận định kết nuôi cấy MGIT 19 Bảng 2.2: Nồng độ thuốc ngưỡng kháng thuốc kháng lao hàng môi trường đặc 22 Bảng 2.3: Hướng dẫn pha dung dịch thuốc (1) 23 Bảng 2.4: Đánh giá kết vi khuẩn mọc dựa vào khuẩn lạc 25 Bảng 2.5: Đánh giá tính kháng thuốc vi khuẩn lao 25 Bảng 2.6: Thành phần tối ưu cho phản ứng nhân dòng gen NAT2 27 Bảng 3.1: Thông tin chung quần thể nghiên cứu 29 Bảng 3.2: Thời gian nuôi cấy đơn vị sinh trưởng vi khuẩn lao .32 Bảng 3.3: Tỷ lệ kháng thuốc nhóm lao lao tái trị 34 Bảng 3.4: Kết kháng sinh đồ với thuốc chống lao hàng .36 Bảng 3.5: Tần số phân bố allen NAT2 nhóm lao lao tái trị 43 Bảng 3.6: Tần số phân bố kiểu gen NAT2 nhóm lao lao tái trị 44 Bảng 3.7: Mối liên quan kiểu hình chuyển hóa với thể lao 45 Bảng 3.8: Tần số kiểu hình acetyl hóa NAT2 vùng giới .46 Bảng 3.9: Mối liên quan kiểu hình chuyển hóa với tính kháng INH 48 luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid c luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: M tuberculosis nhuộm Ziehl - Neelsen, vật kính dầu 100x .3 Hình 1.2: Hình ảnh M.tuberculosis ni cấy mơi trường đặc [23], [59] .5 Hình 1.3: Cơ chế kháng thuốc vi khuẩn lao Hình 1.4: Chuyển hóa Isoniazid gan [39] 11 Hình 1.5: Vị trí gen NAT2 NST số 14 Hình 2.1: Sơ đồ thu mẫu luân chuyển mẫu bệnh viện 18 Hình 2.2: Hệ thống BACTEC MGIT 960 19 Hình 2.3: Kháng sinh đồ PZA 21 Hình 2.4: Chuẩn bị huyền dịch làm kháng sinh đồ đặc 24 Hình 3.1: Biểu đồ dinh dưỡng theo BMI hai nhóm bệnh nhân 31 Hình 3.2: Một số hình ảnh kết kháng sinh đồ mơi trường đặc 33 Hình 3.3: Biểu đồ tỷ lệ số thuốc kháng loại .34 Hình 3.4: Kết DNA tổng số tách chiết điện di gel agarose 1,2% .41 Hình 3.5: Kết nhân dịng gen NAT2 số mẫu theo điều kiện tối ưu 41 Hình 3.6: Kết đọc kiểu gen NAT2 42 luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid c luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AFB Vi khuẩn kháng cồn kháng axit (Acid Fast Bacilli) BMI Chỉ số khối thể (Body Mass Index) EMB Ethambutol INH Isoniazid LJ Lowenstein-Jensen MTB Vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) MDR-TB Lao đa kháng thuốc (Multi Drug Resistant Tuberculosis) MDR/RR-TB Lao đa kháng Lao kháng Rifampicin (Multi Drug Resistant - Rifampicin Resistant - Tuberculosis) MGIT Mycobacteria Growth Indicator Tube NAT2 N-Acetyltransferase RMP Rifampicin PZA Pyrazinamid SM Streptomycin SNP Đa hình đơn nucleotit (Single Nucleotide polymorphisms) XDR-TB Lao siêu kháng thuốc (Extensively Drug Resistant-Tuberculosis) WHO Tổ chức Y tế giới (World Health Organization) luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid c luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid Luận văn Thạc sĩ khoa học Nguyễn Thị Thu Hà ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao bệnh truyền nhiễm có tính lây nhiễm cao, diễn biến lâm sàng phức tạp thời gian điều trị kéo dài Theo thống kê WHO (2018), với nỗ lực khơng ngừng tồn giới, từ năm 2000 đến 2018 ước tính có khoảng 53 triệu người phát điều trị lao giúp giảm tỷ lệ tử vong lao xuống cịn 37% Mặc dù tập trung kiểm sốt, bệnh lao 10 nguyên nhân tử vong hàng đầu nguyên nhân tử vong số bệnh truyền nhiễm (trên HIV) Việt Nam điểm nóng bệnh lao, đứng thứ 14 số 30 nước có gánh nặng cao lao (WHO, 2018) Năm 2017, tổng số trường hợp mắc lao báo cáo Việt Nam 105.733 bệnh nhân số có khoảng 80% bệnh nhân lao phổi mắc tái nhiễm Mặc dù toàn giới, tỷ lệ mắc lao giảm khoảng 2% năm đến bệnh lao vấn đề thách thức phát triển lan rộng lao kháng thuốc Bệnh nhân mang lao kháng thuốc thường có thời gian điều trị kéo dài, tốn Ở Việt Nam theo ước tính trung bình chi phí cho bệnh nhân lao đa kháng thuốc khoảng gần 400 USD cao nhiều so với chi phí 150 USD cho bệnh nhân lao thông thường Theo thống kê WHO, toàn cầu 3,5% trường hợp lao 18% trường hợp lao tái trị có kháng Rifampicin đa kháng Rifampicin Isoniazid (MDR/RR-TB) Ở Việt Nam số ước tính tương ứng 4,1% 17% Tuy nhiên số ước tính có khoảng 32%-67% thực đánh giá tính kháng thuốc với Rifampicin (WHO, 2018) Trong thuốc chống lao hàng một, Rifampicin Isoniazid hai thuốc quan trọng phác đồ điều trị lao cịn có Streptomycin, Ethambutol, Pyrazinamid Trong năm gần đây, tình hình kháng thuốc với loại thuốc quan tâm, báo cáo Việc tập trung vào hai thuốc quan trọng Rifampicin Isoniazid bỏ qua biến động đáng ý tình hình kháng thuốc ba thuốc Theo hướng dẫn WHO Bộ Y tế, Isoniazid dùng hầu hết đối tượng bệnh nhân lao theo tuổi, giới, phác đồ điều trị bệnh nhân lao mới, lao tái trị kể điều trị dự phịng lao Isoniazid chuyển hóa Khoa Sinh học luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid luan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazidluan.van.thac.si.khao.sat.tinh.khang.thuoc.cua.vi.khuan.lao.phan.lap.tu.benh.nhan.lao.dieu.tri.bang.isoniazid.va.danh.gia.anh.huong.cua.gen.nat2.cua.benh.nhan.lao.den.tinh.khang.thuoc.isoniazid c Khoá 2016-2018