ứng dụng công nghệ lắng đọng lớp nguyên tử trong điều khiển tính chất của dược chất

Trong khi đó, lắng đọng lớp nguyên tử ALD là phương pháp chế tạo màng mỏng với khả năng kiểm soát độ dày màng tới kích thước nanomet với tính đồng đều cao bởi cơ chế tự bão hòa của các p

TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA

ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP

ỨNG DỤNG CÔNG NGHỆ LẮNG ĐỌNG LỚP NGUYÊN TỬ TRONG ĐIỀU KHIỂN TÍNH CHẤT CỦA

DƯỢC CHẤT

Sinh viên: Bùi Hữu Phi

Giảng viên hướng dẫn: TS Bùi Văn Hào

TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA

ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP

ỨNG DỤNG CÔNG NGHỆ LẮNG ĐỌNG LỚP NGUYÊN

TỬ TRONG ĐIỀU KHIỂN TÍNH CHẤT CỦA DƯỢC CHẤT

Sinh viên: Bùi Hữu Phi

Giảng viên hướng dẫn: TS Bùi Văn Hào

Hà Nội – Năm 2024

Copies for internal use only in Phenikaa University

Copies for internal use only in Phenikaa University

Copies for internal use only in Phenikaa University

Copies for internal use only in Phenikaa University

Copies for internal use only in Phenikaa University

Copies for internal use only in Phenikaa University

Copies for internal use only in Phenikaa University

Copies for internal use only in Phenikaa University

TÓM TẮT ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP

Metformin đã và đang đặt ra nhiều thách thức trong bào chế và lâm sàng

Đề tài này sử dụng công nghệ lắng đọng lớp nguyên tử ALD nhằm mục đích vừa giải quyết những khiếm khuyết của bột dược chất trong bào chế, vừa điều khiển

tốc độ giải phóng trong môi trường in vitro Kết quả quan sát ảnh SEM cho thấy

việc phân tích phổ XPS và EDX chứng tỏ sự lắng đọng thành công của vật liệu

tinh thể của dược chất metformin Kết quả phân tích ảnh hưởng của số chu trình ALD đến tốc độ hòa tan của dược chất cho thấy tốc độ của mẫu metformin sau khi phủ 100 chu trình ALD đã giảm đi 8 lần so với mẫu metformin ban đầu Ngoài ra,

tốc độ tan của metformin có thể giảm đi 10 lần (hoặc hơn) nếu tối ưu được hàm

Copies for internal use only in Phenikaa University

LỜI CAM ĐOAN

Tên tôi là: Bùi Hữu Phi

Ngành: Công nghệ Vật liệu

Tôi đã thực hiện đồ án/khóa luận tốt nghiệp với đề tài: ứng dụng công nghệ lắng

đọng lớp nguyên tử trong điều khiển tính chất của dược chất

Tôi xin cam đoan đây là đề tài nghiên cứu của tôi và các thành viên khác trong nhóm nghiên cứu ALD tại Trường Đại học Phenikaa dưới sự hướng dẫn của

TS Bùi Văn Hào

Các nội dung nghiên cứu, kết quả trong đề tài này là trung thực và chưa được các tác giả khác công bố dưới bất kỳ hình thức nào Nếu phát hiện có bất kỳ hình thức gian lận nào tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật

GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy Bùi Văn Hào, thầy

là người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi tận tình trong suốt quá trình thực hiện khóa luận

Tôi cũng xin cảm ơn anh Cao Việt Phương, chị Đinh Thị Kim Huệ cùng toàn bộ thành viên trong nhóm nghiên cứu FBR-ALD đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện các thí nghiệm và đưa ra những góp ý để hoàn thiện cho báo cáo khóa luận

Bên cạnh đó, tôi xin cảm ơn phía Công ty kiểm nghiệm thuốc AQP đã tạo điều kiện cho để tôi thực hiện các thí nghiệm liên quan đến độ hòa tan của dược chất

Cuối cùng, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và thầy cô giáo của Khoa Khoa học và Kỹ thuật Vật liệu là những người luôn quan tâm, ủng hộ và đồng hành cùng tôi trên chặng đường học tập và nghiên cứu tại Trường Đại học Phenikaa

Tôi xin chân thành cảm ơn và chúc mọi người thật nhiều sức khỏe

Hà Nội, ngày … tháng … năm 2024

Sinh viên thực hiện

Copies for internal use only in Phenikaa University

MỤC LỤC

TÓM TẮT ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP i

LỜI CAM ĐOAN ii

LỜI CẢM ƠN iii

DANH MỤC HÌNH ẢNH vi

DANH MỤC BẢNG BIỂU viii

CHỮ VIẾT TẮT ix

MỞ ĐẦU 1

1 Lý do chọn đề tài 1

2 Mục đích 2

3 Đối tượng nghiên cứu 2

4 Phạm vi nghiên cứu 2

4.1 Phương pháp chế tạo 2

4.2 Phương pháp phân tích 2

5 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài 3

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU CHUNG 4

1.1 Dược chất MET và những vấn đề trong bào chế và lâm sàng 4

1.2 Các hiểu biết cơ bản về ALD 6

1.3 Ứng dụng của ALD trong công nghiệp dược phẩm 11

1.3.1 Ứng dụng của ALD trên bột dược chất 11

1.3.2 Ứng dụng của ALD trong vắcxin 14

1.3.3 Ứng dụng của ALD trong hệ phân tán vô định hình 16

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 20

2.1 Phương pháp thực nghiệm 20

2.1.1 Dụng cụ và hóa chất 20

Copies for internal use only in Phenikaa University

2.1.2 Thiết bị thí nghiệm 20

2.2 Quy trình thí nghiệm 22

2.2.1 Quy trình chế tạo màng SiO 2 trên bột dược chất 22

2.2.2 Quy trình đo tốc độ hòa tan của bột dược chất 24

2.3 Phương pháp nghiên cứu 25

2.3.1 Nghiên cứu hình thái bề mặt và thành phần các nguyên tố hóa học của vật liệu 25

2.3.2 Quang phổ điện tử tia X (XPS) 26

2.3.3 Phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier (FTIR) 27

2.3.4 Phương pháp nhiễu xạ tia X (XRD) 28

2.3.5 Thử nghiệm độ hòa tan của dược chất 28

2.3.5 Quang phổ tử ngoại khả kiến (UV-Vis) 29

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31

3.1 Hình thái của các mẫu dược chất trước và sau khi phủ màng SiO 2 31

3.2 Thành phần nguyên tố của các mẫu dược chất 34

3.3 Phổ XPS của các mẫu dược chất 36

3.4 Phổ FTIR của các mẫu dược chất 38

3.5 Cấu trúc tinh thể của các mẫu dược chất 40

3.6 Ảnh hưởng của quá trình ALD đến tốc độ hòa tan của MET 42

3.6.1 Ảnh hưởng của số chu trình phủ ALD 42

3.6.2 Ảnh hưởng của lưu lượng tiền chất SiCl 4 và chất phản ứng H 2 O47 CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51

TÀI LIỆU THAM KHẢO 53

Copies for internal use only in Phenikaa University

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1: Công thức hóa học của Metformin hydrochloride 4 Hình 1.2: Biểu đồ minh họa sự khác biệt của nồng độ thuốc trong máu giữa giải phóng thông thường sử dụng đa liều và giải phóng kéo dài sử dụng đơn liều [8] 5 Hình 1.3: Quá trình lắng đọng màng ôxít kim loại bằng phương pháp ALD Quá trình này bao gồm 4 bước: 1 Xung tiền chất đi vào và hấp phụ trên bề mặt đế,

2 Xung khí trơ để loại bỏ tiền chất dư và sản phẩm phụ của nửa phản ứng thứ nhất, 3 Xung của chất đồng phản ứng, 4 Xung khí trơ để loại bỏ các sản phẩm phụ của nửa phản ứng thứ hai và các tiền chất dư [13] 7 Hình 1.4: Sự phụ thuộc của tốc độ lắng đọng vào (1) thời gian của xung tiền chất, (2) thời gian làm sạch tiền chất, (3) xung chất phản ứng và (4) thời gian làm sạch chất phản ứng 9 Hình 1.5: Sự phụ thuộc của chiều dày màng vào số chu trình ALD 10 Hình 1.6: Cửa sổ ALD thể hiện mối liên hệ giữa tốc độ lắng đọng và nhiệt độ phản ứng 11 Hình 1.7: Kết quả nghiên cứu độ hòa tan in vitro của dược chất budesonide trước và sau khi phủ màng ALD: a) SiO 2 , b) TiO 2 , c) Al 2 O 3 [8] 12 Hình 1.8: Tính thấm ướt của dược chất budesonide trước và sau khi phủ màng ALD thể hiện quả góc tiếp xúc với giọt nước [17] 13 Hình 1.9: Ứng dụng của công nghệ ALD trong cải thiện tính chất của vắcxin phòng HPV [20] 15 Hình 1.10: Ứng dụng của ALD trong ngăn cản sự kết tinh của thuốc trong hệ phân tán vô định hình [26] 18 Hình 2.1: Hệ FBR-ALD tại PTN nhóm nghiên cứu Công nghệ ALD, Trường Đại học Phenikaa (a) với hình ảnh các bình chứa tiền chất (b) và buồng phản ứng với các kích thước khác nhau (c – e) Hình f mô tả sơ đồ hoạt động của hệ FBR-ALD 21

Copies for internal use only in Phenikaa University

Hình 2.2: Các hệ thiết bị sử dụng trong quá trình thí nghiệm: a) Cân điện tử, b)

Tủ sấy, c) Hệ đo pH, d) Hệ sàng 22 Hình 2.3: Quy trình chế tạo màng SiO 2 bằng công nghệ ALD 24 Hình 2.4: Sơ đồ quy trình hòa tan dược chất 25 Hình 2.5: Hệ máy hiển vi điện tử quét phát xạ trường (FE-SEM) có tích hợp đầu dò EDX tại Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam 26 Hình 2.6: Hệ đo phổ hấp thụ hồng ngoại FTIR tại Tập đoàn Phenikaa 27 Hình 2.7: Hệ máy XRD tại Viện Vật lý Kỹ thuật, Đại học Bách Khoa Hà Nội 28 Hình 2.8: Hệ máy thử hòa tan 8 ngăn tại Trường Đại học Phenikaa 29 Hình 2.9: Hệ đo UV-Vis tại Trường Đại học Phenikaa 30 Hình 3.1: Ảnh SEM của mẫu MET ban đầu với các độ phóng đại khác nhau: a) 200 lần, b) 1000 lần, c) 2000 lần và d) 5000 lần 31 Hình 3.2: Ảnh SEM của mẫu MET được phủ màng SiO 2 sau 50 chu trình ALD với các độ phóng đại khác nhau: a) 200 lần, b) 1000 lần, c) 2000 lần và d) 5000 lần 32 Hình 3.3: Ảnh SEM của mẫu MET được phủ màng SiO 2 sau 100 chu trình ALD với các độ phóng đại khác nhau: a) 200 lần, b) 1000 lần, c) 2000 lần và d) 5000 lần 33 Hình 3.4: Ảnh phổ tán sắc năng lượng tia X và sự phân bố của các nguyên tố

C, O, N, Cl và O của vật liệu MET ban đầu (a) và vật liệu sau khi được phủ màng SiO 2 với số chu trình ALD lần lượt là 50 (b) và 100 (c) 35 Hình 3.5: Thành phần phần trăm các nguyên tố có trong mẫu MET trước và sau khi phủ SiO 2 với 50 và 100 chu trình ALD 36 Hình 3.6: Phổ quang điện tử tia X (XPS) của mẫu dược chất MET trước và sau khi phủ 100 chu trình ALD (SiO 2 /MET) 38 Hình 3.7: Phổ FTIR của mẫu MET ban đầu và các mẫu sau khi phủ màng SiO 2

với 50, và 100 chu trình ALD 39 Hình 3.8: Phổ XRD của các mẫu dược chất MET ban đầu và các mẫu sau khi phủ màng SiO 2 (SiO 2 /MET) với 50, 100 chu trình ALD 41

Copies for internal use only in Phenikaa University

Hình 3.9: Phổ hấp thụ UV-Vis của mẫu thử MET ban đầu (a) và các mẫu phủ màng SiO 2 (SiO 2 /MET) với 50 (b) và 100 (c) chu trình ALD Điều kiện chế tạo của SiCl 4 : 50 sccm, 15 s và H 2 0: 50 sccm, 120 s 43 Hình 3.10: Đồ thị độ tan của các mẫu MET ban đầu và các mẫu MET được phủ màng SiO 2 (SiO 2 /MET) với 50 và 100 chu trình ALD Trong đó C 0 là nồng độ chất tan của mẫu MET ban đầu trong dung dịch tại thời điểm độ tan của MET đạt trạng thái bão hòa và C là cường độ đỉnh hấp thụ của các mẫu tại các thời điểm khác nhau 44 Hình 3.11: Tốc độ hòa tan của các mẫu MET ban đầu và các mẫu MET được phủ màng SiO 2 (SiO 2 /MET) với 50 và 100 chu trình ALD Trong đó, C 0 là nồng

độ chất tan của mẫu MET ban đầu trong dung dịch tại thời điểm độ tan của MET đạt trạng thái bão hòa và C là cường độ đỉnh hấp thụ của các mẫu tại các thời điểm khác nhau và k là hằng số tốc độ 46 Hình 3.12: Mối liên hệ giữa tốc độ hòa tan của MET và số chu trình ALD 47 Hình 3.13: Phổ hấp thụ UV-Vis của mẫu MET ban đầu (a) và các mẫu phủ màng SiO 2 (SiO 2 /MET) với điều kiện chế tạo của SiCl 4 : 50 sccm, 15 s và H 2 0:

50 sccm, 60 s b) điều kiện của SiCl 4 : 100 sccm, 15 s và H 2 0: 50 sccm, 60 s (c); điều kiện của SiCl 4 : 100 sccm, 15 s và H 2 0: 50 sccm, 120 s (d) Các mẫu đều được phủ 100 chu trình ALD 48 Hình 3.14: Đồ thị độ tan (a) và tốc độ hòa tan (b) của mẫu MET ban đầu và các mẫu phủ màng SiO 2 (SiO 2 /MET) với điều kiện chế tạo khác nhau Các mẫu đều được phủ 100 chu trình ALD Trong đó, C 0 là nồng độ chất tan của mẫu MET ban đầu trong dung dịch tại thời điểm độ tan của MET đạt trạng thái bão hòa

và C là cường độ đỉnh hấp thụ của các mẫu tại các thời điểm khác nhau và k là hằng số tốc độ 49

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1: Các hóa chất được sử dụng trong đồ án 20

Copies for internal use only in Phenikaa University

CHỮ VIẾT TẮT

Infrared Spectroscopy

Phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi

Fourier

Copies for internal use only in Phenikaa University

MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài

Metformin hydrochloride hay Metformin.HCl (MET) là hoạt chất thông dụng trong điều trị tiểu đường, nhưng đang đặt ra một vài vấn đề trong quá trình bào chế và sử dụng trên lâm sàng Một trong những thách thức lớn đối với quá trình sản xuất và lưu trữ thuốc hiện nay có thể kể đến tính kém bền dưới các tác động từ môi trường như độ ẩm và nhiệt độ Hàm ẩm trong bột thuốc quá cao làm bột trở nên bị vón cục ảnh hưởng đến quá trình bào chế Thêm vào đó, khi độ ẩm

và nhiệt độ bảo quản không được kiểm soát trong ngưỡng cho phép, bột bị biến tính thành phần có thể gây độc và giảm dược lực của thuốc Nhìn chung, các bột dược chất cần được xử lý để đạt được độ ổn định về cấu trúc, thành phần và tính chất hóa học ở trạng thái rắn Điều này được thực hiện bằng cách tạo các lớp màng phủ để thay đổi đặc tính bề mặt của bột dược chất Lớp màng này không chỉ đóng vai trò là một lớp lá chắn chống lại sự xâm nhập của hơi ẩm hay tác động của nhiệt

mà còn giúp che giấu mùi vị, kiểm soát tốc độ hòa tan, khả năng phân tán trong pha lỏng, tính thấm ướt hay cải thiện độ trơn chảy Nói cách khác, việc phủ màng này được kì vọng là giải pháp đơn lẻ hướng đến nhiều mục tiêu, cùng lúc cải thiện đặc tính nguyên liệu trên cả khía cạnh bảo quản, bào chế và trị liệu Hiện nay, nhiều nghiên cứu tập trung phát triển các hệ thống giải phóng thuốc có kiểm soát nhằm đem lại nhiều hiệu quả tích cực cho người bệnh như cải thiện sinh khả dụng, tăng tuân thủ điều trị và tối ưu hiệu suất sử dụng của thuốc

Một số phương pháp thay đổi đặc tính của bột dược chất đã được nghiên cứu bằng cách phủ vật liệu khác trên thuốc [1], [2] Các phương pháp phủ từ pha lỏng (liquid-based coating) tuy đơn giản nhưng yêu cầu các bước tách và làm khô dung môi hữu cơ, điều này tiêu tốn nhiều thời gian, năng lượng và đôi khi có thể ảnh hưởng đến môi trường [3] Trong khi đó, các phương pháp phủ khô như phun phủ thường tiêu tốn một lượng vật liệu lớn do hiệu quả sử dụng tiền chất thấp Một

số phương pháp phủ khô lắng đọng hơi hóa học (CVD) và phương pháp lắng đọng vật lý (PVD) cho phép giảm thiểu lượng vật liệu [4] Tuy nhiên, các phương pháp

Copies for internal use only in Phenikaa University

này khó kiểm soát độ đồng đều của màng trên các cấu trúc 3D phức tạp Trong khi

đó, lắng đọng lớp nguyên tử (ALD) là phương pháp chế tạo màng mỏng với khả năng kiểm soát độ dày màng tới kích thước nanomet với tính đồng đều cao bởi cơ chế tự bão hòa của các phản ứng trên bề mặt Các đặc tính độc đáo này khiến ALD trở thành một phương pháp hữu hiệu ứng dụng trong việc lắng đọng màng trên các hạt bột dược chất

Từ những lý do trên chúng tôi tiến đến thực hiện đề tài: “Ứng dụng công nghệ

lắng đọng lớp nguyên tử trong điều khiển tính chất của dược chất” nhằm tạo ra

các lớp màng bao phủ hạt thuốc để tăng độ ổn định và kiểm soát tốc độ giải phóng của chúng

3 Đối tượng nghiên cứu

lò tầng sôi FBR-ALD

4 Phạm vi nghiên cứu

4.1 Phương pháp chế tạo

Trong đề tài này, chúng tôi nghiên cứu bằng phương pháp thực nghiệm

nhau bằng cách sử dụng công nghệ lắng đọng nguyên tử ALD Với công nghệ này, các tiền chất được đưa vào một cách tuần tự sau đó hấp phụ trên bề mặt các hạt

chất

4.2 Phương pháp phân tích

Copies for internal use only in Phenikaa University

Các mẫu dược chất sau khi phủ bằng mảng mỏng SiO2 sẽ được so sánh với các mẫu thuốc chưa được phủ bằng một số phương pháp đặc trưng vật liệu:

trường (FESEM)

qua phổ tán sắc năng lượng tia X (EDS), quang phổ điện tử tia X (XPS) và

phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier (FTIR)

tia X (XRD)

5 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài

thực tế đối với ngành công nghiệp dược phẩm Thật vậy, bột dược chất sau khi trải qua quá trình ALD sẽ mang tính chất của loại vật liệu được lắng đọng trên bề mặt, điều này giúp giải quyết nhiều vấn đề còn tồn đọng đối với dược phẩm như về độ

ổn định trước các tác động của môi trường như độ ẩm hay nhiệt độ Xét đến ý nghĩa của công nghệ ALD với vắcxin, tại nhiều quốc gia có mức thu nhập bình quân đầu người thấp và trung bình, trang thiết bị còn hạn chế, giá cả của một số liều vắcxin như HPV có thể tăng cao do khó duy trì trạng thái bảo quản lạnh trong quá trình lưu trữ, vận chuyển và phân phối vắcxin; do đó, nếu công nghệ ALD được ứng dụng thành công, sự kém bền của chế phẩm có thể cải thiện và tháo gỡ nhiều gánh nặng về kinh tế Ngoài ra, màng ALD có thể đóng vai trò như một hàng rào làm chậm quá trình giải phóng dược chất Trong khi đặc điểm này có thể được tận dụng để tạo ra các vắcxin một liều, không nhắc lại, sự ứng dụng của nó lên các thuốc trị liệu có thể kiểm soát tốc độ hòa tan của dược chất và giảm tần suất sử dụng thuốc nhờ vào việc duy trì nồng độ của các hoạt chất trong máu cao hơn ngưỡng nồng độ phát huy tác dụng Nhìn chung, nghiên cứu điều khiển tính chất của dược chất dựa trên công nghệ ALD có tiềm năng ứng dụng lớn trong lĩnh vực sức khỏe, mở ra nhiều cơ hội mới trong việc phát triển và cải tiến các loại dược chất hiện nay

Copies for internal use only in Phenikaa University

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU CHUNG 1.1 Dược chất MET và những vấn đề trong bào chế và lâm sàng

Tiểu đường đang trở thành một bệnh phổ biến trong thế kỉ 21 Theo ước tính, có khoảng 537 triệu người trưởng thành đang sống chung với bệnh tiểu đường

và đến năm 2035 thế giới sẽ có khoảng 643 triệu bệnh nhân được chẩn đoán mắc tiểu đường, trong đó tiểu đường tuýp 2 chiếm khoảng 90% [5] Bệnh tiểu đường

do rối loạn chuyển hóa insulin gây ra và có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng ảnh hưởng đến tim, mạch máu, thận và nhiều bệnh nhiễm trùng [6] Trong điều trị tiểu đường hiện nay, Metformin hydrochloride (MET), với cấu trúc phân tử được trình bày trong Hình 1.1, đã và đang được sử dụng như một thuốc đường uống thông dụng Về cơ chế tác dụng, MET có thể hạ đường huyết thông qua ức chế quá trình tái tạo glucose ở gan (gluconeogenesis), vốn là sự sinh tổng hợp đường từ các cơ chất không có nguồn gốc carbohydrate hoặc làm chậm sự hấp thu glucose

ở ruột [7]

Hình 1.1: Công thức hóa học của Metformin hydrochloride

Động học của MET được đặc trưng bởi sự hấp thu chậm và không hoàn toàn với sinh khả dụng từ 50 - 60% Sau khi uống, khoảng 90% lượng thuốc hấp thụ được thải trừ qua đường thận trong vòng 24 giờ đầu ở dạng không chuyển hóa Trên lâm sàng, MET có thời gian bán thải ngắn, kể từ lúc dùng thuốc sau 1,5 đến 4,5 giờ nồng độ thuốc trong máu chỉ còn một nửa Do vậy, MET thường được sử dụng với chế độ đa liều trong một ngày với dạng bào chế thông thường để duy trì được sự hiệu quả trong điều trị Tuy nhiên, nhược điểm của cách dùng này là sự dao động về nồng độ của thuốc: nồng độ thuốc sẽ cao khi gần và thấp khi ở xa thời điểm dùng thuốc, dẫn đến sự kiểm soát đường huyết thiếu ổn định Sự giải phóng

Copies for internal use only in Phenikaa University

không kiểm soát có thể khiến nồng độ thuốc trong máu đạt cực đỉnh, điều này tiềm

ẩn nhiều nguy cơ gây độc tố Sự dao động nồng độ thuốc xuống dưới ngưỡng điều trị có thể gây ra các tác dụng phụ không mong muốn Điều này được minh họa trên Hình 1.2

Hình 1.2: Biểu đồ minh họa sự khác biệt của nồng độ thuốc trong máu giữa giải phóng thông thường sử dụng đa liều và giải phóng kéo dài sử dụng đơn liều [8]

Hơn nữa, chế độ liều nhiều lần trong ngày không có lợi cho sự tuân thủ điều trị, đặc biệt với nhóm bệnh nhân nhạy cảm Thực tế này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tạo ra các dạng bào chế giải phóng kiểm soát, vốn duy trì nồng độ thuốc

ổn định trong ngưỡng trị liệu ở một thời gian dài, đồng thời gỡ bỏ việc dùng thuốc nhắc lại nhiều lần trong ngày Nhiều nghiên cứu đã chứng minh MET dạng giải phóng kéo dài không chỉ giảm tác dụng không mong muốn (tác dụng phụ) mà còn gia tăng tác dụng kiểm soát đường huyết, cải thiện sinh khả dụng của thuốc [9] Trong khi đó, thực tiễn bào chế phản ánh rằng MET là một nguyên liệu nhiều nhược điểm Cụ thể, sự kết đám và khả năng chịu nén kém của MET đã được kiểm chứng trong nhiều nghiên cứu [10] Hệ quả là, việc bào chế viên nén MET không thể trải qua quá trình dập viên trực tiếp, mà đòi hỏi quá trình tạo hạt ướt trước khi dập, dẫn đến một quy trình sản xuất phức tạp, kéo theo gia tăng giá thành và nhân

Copies for internal use only in Phenikaa University

công Vì vậy, việc cải thiện tính chất của bột dược chất MET có thể đem lại những cải tiến cho sản xuất

1.2 Các hiểu biết cơ bản về ALD

Cho đến ngày nay, nhiều kỹ thuật đã được sử dụng để cải thiện tính chất của dược chất nhờ vào các lớp màng phủ bảo vệ bề mặt Với mong muốn thay đổi các đặc tính bề mặt của thuốc trong khi vẫn giữ nguyên vẹn tính chất ban đầu, việc bao bọc các hạt thuốc bằng các lớp màng mỏng có độ đồng đều cao là điều hết sức quan trọng Trong khi đó, lắng đọng lớp nguyên tử (ALD) gần đây được chứng minh là một phương pháp có khả năng tạo ra các màng vật liệu có độ đồng đều và

độ đồng nhất cao nhờ vào phản ứng tự bão hòa trên bề mặt [11] ALD là một biến thể của phương pháp lắng đọng hơi hóa học (CVD), trong đó các chất phản ứng (tiền chất) dạng hơi được đưa vào buồng phản ứng để tạo thành vật liệu mong muốn thông qua các phản ứng hóa học trên bề mặt đế

1.2.1 Quá trình ALD

Trong phương pháp CVD, các tiền chất được đưa vào buồng phản ứng một cách đồng thời và có thể phản ứng với nhau trên bề mặt đế hoặc trong pha hơi Do

đó, để giảm các phản ứng hóa học trong pha hơi nhằm tăng độ đồng đều của màng

và khả năng kiểm soát tốc độ lắng đọng, nhiệt độ của đế trong CVD thường khá cao Điều này có thể dẫn đến sự phân hủy nhiệt của các phân tử tiền chất Trong khi đó đối với ALD, các tiền chất có hoạt tính hóa học cao sẽ luân phiên nhau phản ứng trên bề mặt đế Các phản ứng bề mặt này có tính chất tự bão hòa – là tính chất quan trọng nhất của ALD, cho phép chế tạo từng đơn lớp nguyên tử ở mỗi chu trình ALD Do đó, quá trình ALD được kiểm soát mạnh bởi bề mặt hóa học [12] Một chu trình ALD đặc trưng được minh họa trên Hình 1.3 bao gồm 4 bước được chia thành 2 nửa phản ứng:

1 Trong nửa phản ứng thứ nhất, tiền chất được đưa vào trong buồng phản ứng dưới dạng xung thông qua khí mang (hoặc do sự chênh lệch áp suất đối với các hệ ALD áp suất thấp) Trong hầu hết các trường hợp, tiền chất là các phức hữu cơ có chứa gốc kim loại bao quanh bởi các phối tử Sau khi được

Copies for internal use only in Phenikaa University

vận chuyển đến bề mặt của vật liệu đế rắn, tại đây chúng hấp phụ hóa học bằng cách tạo liên kết với các vị trí hoạt động được gọi là nhóm chức bề mặt (ví dụ như nhóm hydroxide –OH) bằng cách tách một hoặc nhiều phối

tử Giả sử có một lượng nhất định của các nhóm chức này, trong trường hợp

lý tưởng ta có được một đơn lớp hấp phụ tiền chất hấp phụ trên bề mặt

2 Xung khí trơ loại bỏ các tiền chất dư thừa, các sản phẩm phụ và làm sạch buồng phản ứng, kết thúc nửa phản ứng đầu tiên

3 Nửa phản ứng thứ 2 bắt đầu bằng việc vận chuyển chất đồng phản ứng (ví

thứ nhất Sau đó, chúng phản ứng với các phân tử tiền chất đã hấp phụ trước

đó tạo thành một đơn lớp vật liệu phủ mong muốn

4 Để hoàn thành chu trình ALD, các sản phẩm phụ và tiền chất dư thừa bị loại bỏ thông qua xung khí trơ kết thúc nửa phản ứng thứ 2

Hình 1.3: Quá trình lắng đọng màng ôxít kim loại bằng phương pháp ALD Quá trình này bao gồm 4 bước: 1 Xung tiền chất đi vào và hấp phụ trên bề mặt đế, 2 Xung khí trơ

để loại bỏ tiền chất dư và sản phẩm phụ của nửa phản ứng thứ nhất, 3 Xung của chất đồng phản ứng, 4 Xung khí trơ để loại bỏ các sản phẩm phụ của nửa phản ứng thứ hai

thực tế, ta khó có thể tạo ra một lớp màng ALD hoàn hảo gây ra bởi nhiều yếu tố Hiệu ứng “cản trở không gian” (Steric hindrance effect) là một ví dụ cho vấn đề này, khi các phân tử tiền chất đã hấp phụ trước đó có thể ngăn các phân tử tiền chất tiếp theo tạo liên kết với nhóm chức bề mặt mặc dù các nhóm này chưa bão hòa [14]

1.2.2 Các đặc trưng của ALD

Trạng thái bão hòa của ALD

Bản chất tự bão hòa của các phản ứng bề mặt xảy ra trong các nửa phản ứng giữa tiền chất và chất đồng phản ứng là một trong những đặc tính quan trọng của ALD Các đường cong bão hòa có thể được xác định bằng các thí nghiệm ALD ở cùng điều kiện của bề mặt đế, trong khi thay đổi điều kiện về lượng chất ở một trong hai nửa phản ứng và ngược lại Hình 1.4 minh họa đường cong sự phụ thuộc của tốc độ lắng đọng (sự tăng trưởng cho mỗi chu trình – GPC) thay đổi theo thời gian các xung tiền chất và chất phản ứng Các phản ứng bề mặt bị giới hạn bởi số lượng các phân tử tiền chất tương tác với các vị trí hoạt động bề mặt hoặc số lượng các phân tử chất đồng phản ứng so với tiền chất đã hấp phụ Do đó, thời gian của các xung tiền chất tỷ lệ thuận với nồng đồ của các phân tử tiền chất có trong buồng phản ứng cũng như sự tăng trưởng cho mỗi chu trình trước khi đạt được trạng thái bão hòa Đến một thời điểm nào đó, sự tăng trưởng này sẽ không còn phụ thuộc vào thời gian của xung tiền chất do số lượng của các vị trí hoạt động trên bề mặt

đã phản ứng hoàn toàn Điều tương tự cũng xảy ra đối với sự tương tác giữa các phân tử tiền chất và chất phản ứng Tuy nhiên, trạng thái bão hòa chỉ xảy ra trong trường hợp tiền chất hấp phụ một cách bền chặt (hấp phụ hóa học) với bề mặt của vật liệu đế và chất đồng phản ứng tương tác hoàn toàn với tiền chất đã hấp phụ Khi đó, tốc độ lắng đọng màng sẽ không bị ảnh hưởng bởi thời gian của xung làm sạch bằng khí trơ (purging pulse) Bên cạnh đó, nếu thời gian làm sạch quá ngắn, một số các phân tử tiền chất hoặc chất phản ứng vẫn còn lại trong buồng sau các bán phản ứng Điều này dẫn đến các phản ứng trong pha khí tương tự như trong

Copies for internal use only in Phenikaa University

quá trình CVD, tạo ra các khuyết tật rắn không mong muốn trên màng ALD, sự không đồng đều của màng và khiến tốc độ tạo màng khó được kiểm soát hơn

Hình 1.4: Sự phụ thuộc của tốc độ lắng đọng vào (1) thời gian của xung tiền chất, (2) thời gian làm sạch tiền chất, (3) xung chất phản ứng và (4) thời gian làm sạch chất phản ứng

Sự phụ thuộc của độ dày màng vào số chu trình ALD

Một quá trình ALD lý tưởng được thể hiện thông qua sự tăng tuyến tính của

độ dày màng theo số chu trình ALD như được mô tả trong Hình 1.5 Sự tăng trưởng của từng lớp vật liệu được thực hiện một cách đồng đều trên toàn bộ bề mặt vật rắn trong trường hợp các phản ứng đã bão hòa Trên thực tế, sự tăng trưởng này không thực sự tuyến tính ít nhất là trong giai đoạn hình thành những lớp vật liệu đầu tiên, đặc trưng bởi quá trình tạo mầm tinh thể của các hạt vật liệu được lắng đọng Do đó, quá trình tạo mầm có thể diễn ra nhanh hay chậm phụ thuộc vào

Copies for internal use only in Phenikaa University

nhiều yếu tố, trong đó có thể kể đến bản chất của vật liệu đế và vật liệu được lắng đọng, hình thái bề mặt và số lượng các vị trí hoạt động bề mặt Trong giai đoạn phản ứng, giá trị của GPC có ổn định sau một số chu trình ALD nhất định, được giải thích bởi sự tương tác khác biệt giữa tiền chất với các nhóm chức bề mặt trên

đế ban đầu và nhóm chức tạo ra sau những chu kỳ đầu tiên [15]

Hình 1.5: Sự phụ thuộc của chiều dày màng vào số chu trình ALD

Cửa sổ ALD

Sự phụ thuộc của tốc độ tăng trưởng màng vào nhiệt độ đế được thể hiện thông qua “cửa sổ ALD” trên Hình 1.6 Nếu nhiệt độ quá cao, các phân tử tiền chất hấp phụ đầu tiên có thể bị phân hủy trước khi phản ứng với chất khác Tốc độ lắng đọng trong trường hợp này sẽ tăng mạnh theo nhiệt độ do sự không bão hòa của các phản ứng (như CVD) Ngoài ra, nếu tiền chất đã hấp phụ ổn định, chúng vẫn

có thể xảy ra quá trình giải hấp phụ khỏi bề mặt và bị loại bỏ trước khi chất phản ứng được đưa vào Trong trường hợp này, tốc độ lắng đọng sẽ giảm mạnh Mặt khác, nếu nhiệt độ phản ứng quá thấp, bề mặt đế có thể hấp phụ nhiều hơn một đơn lớp phân tử trên mỗi chu kỳ, hoặc thậm chí quá trình ngưng tụ tiền chất có thể xảy

Copies for internal use only in Phenikaa University

ra trên bề mặt làm tăng tốc độ lắng đọng Cuối cùng, nếu nhiệt độ quá thấp, tốc độ phản ứng xảy ra có thể chậm đến mức thời gian phản ứng có thể quá dài so với thời gian của một chu trình ALD Trong trường hợp này, có thể không đủ thời gian

để một lớp đơn hoàn chỉnh được phản ứng Do đó, muốn kiểm soát được phản ứng tạo thành màng ALD, ta cần tìm ra khoảng nhiệt độ cần thiết mà tại đó, tốc độ lắng đọng không còn phụ thuộc vào nhiệt độ, tức trạng thái bão hòa của phản ứng đạt được [16]

Hình 1.6: Cửa sổ ALD thể hiện mối liên hệ giữa tốc độ lắng đọng và nhiệt độ phản ứng

1.3 Ứng dụng của ALD trong công nghiệp dược phẩm

1.3.1 Ứng dụng của ALD trên bột dược chất

Xét đến các ứng dụng thực tiễn, trong một nghiên cứu của La Zara và cộng

công trên bề mặt bột dược chất budesonide, một dược phẩm thương mại cho các bệnh về đường hô hấp [8] Nghiên cứu đã chứng minh những tác động tích cực của các màng ôxít phủ bằng công nghệ ALD Các kết quả thử nghiệm hòa tan trong

mô hình in vitro và ex vivo cho thấy tốc độ giải phóng của dược chất được kéo dài

rõ rệt và mức độ kìm hãm giải phóng được gia tăng theo bề dày lớp màng phủ ALD (thể hiện trên Hình 1.7) Thêm vào đó, bột budesonide sau khi tạo lớp phủ

Copies for internal use only in Phenikaa University

cũng đảm bảo được tính an toàn và hiệu quả trên các thử nghiệm phân tích khả

năng tồn tại của dòng tế bào A549 trên mô hình in vitro phế quản của người [8]

Hình 1.7: Kết quả nghiên cứu độ hòa tan in vitro của dược chất budesonide trước và sau khi phủ màng ALD: a) SiO 2 , b) TiO 2 , c) Al 2 O 3 [8]

Một nghiên cứu khác của tác giả La Zara và các cộng sự cũng cho thấy tính

thành ưa nước, thể hiện thông qua những thay đổi của góc tiếp xúc với nước (WCA) (Hình 1.8) Việc điều chỉnh được tính thấm ướt có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện sinh khả dụng, tăng cường sự phân tán của thuốc và làm giảm tác động của độ ẩm từ môi trường đến chất lượng của thuốc [17] Copies for internal use only in Phenikaa University

Hình 1.8: Tính thấm ướt của dược chất budesonide trước và sau khi phủ màng ALD thể hiện quả góc tiếp xúc với giọt nước [17]

mặt của pazopanib.HCl, dẫn đến sự giảm tích điện bề mặt Điều này đem lại nhiều lợi ích trong quá trình sản xuất dược chất như giảm sự kết đám của các hạt và tăng tính đồng nhất trong phân liều của các dạng bào chế Tương tự, các nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng ALD đã cải thiện nhiều yếu tố liên quan đến độ trơn chảy [18] và độ bền trong bào chế của các nguyên liệu trong công nghệ dược phẩm [19]

Copies for internal use only in Phenikaa University

1.3.2 Ứng dụng của ALD trong vắcxin

Vắcxin đã và đang đóng vai trò quan trọng trong dự phòng và kiểm soát nhiều dịch bệnh nguy hiểm Tuy nhiên, ở một số quốc gia kém phát triển, việc người dân tiếp cận vắcxin trở nên khó khăn hơn do các chế phẩm đòi hỏi duy trì trạng thái bảo quản lạnh trong quá trình lưu trữ, vận chuyển và phân phối Ngoài

ra, để đảm bảo miễn dịch được duy trì một cách hiệu quả, nhiều loại vắcxin yêu cầu tiêm nhắc lại Do đó, việc nghiên cứu tìm ra loại vắcxin bền nhiệt, có tác dụng kéo dài để giảm số lần tiêm đóng vai trò quan trọng để giảm bớt những khó khăn trong bảo quản và tăng khả năng tuân thủ chế độ liều Nghiên cứu của Witeof và cộng sự đã sử dụng công nghệ ALD để thay đổi tính chất của vắcxin chống lại HPV được minh họa trên Hình 1.9 [20] Nguyên liệu đầu vào có nguồn gốc sinh học, là các hạt thể thực khuẩn tạo thành bằng cách chuyển pNu3_E plasmid vào

tiến hành ở nhiệt độ 70 °C sử dụng tiền chất chứa gốc kim loại trimethylaluminum (TMA) và chất đồng phản ứng là nước Thời gian của mỗi nửa phản ứng kéo dài 3-5 giây và tổng thời gian của mỗi chu trình ALD bao gồm quá trình làm sạch buồng phản ứng lên đến 2 phút Nghiên cứu thực hiện tất cả 250 chu trình, với tốc

về độ ổn định cho thấy so với dạng vắcxin hỗn dịch lysozyme T4 ban đầu có hiện tượng bị phá hủy ở nhiệt độ cao, các thực thể sau khi trải qua quá trình ALD đã lưu giữ được sự toàn vẹn của các phân tử vắcxin ở nhiệt độ lên đến 50 °C trong vòng tối thiểu một tháng Thêm vào đó, thử nghiệm sinh miễn dịch cho thấy so với

có chế độ tiêm 2 liều, quá trình thử nghiệm một liều vắcxin chứa sản phẩm từ quá trình ALD cho hiệu lực sinh kháng thể ở chuột tương tự ở ngày thứ 42 sau khi tiêm [20]

Copies for internal use only in Phenikaa University

Hình 1.9: Ứng dụng của công nghệ ALD trong cải thiện tính chất của vắcxin phòng HPV

[20]

Trong một nghiên cứu khác, Garcea và cộng sự ứng dụng công nghệ ALD tương tự như trên với kháng nguyên protein bề mặt L1 dòng 16 của virus HPV [21] Kết quả cho thấy khả năng sinh miễn dịch, thể hiện qua phản ứng miễn dịch

và hàm lượng kháng thể trong cơ thể động vật, của vaccine phủ màng ALD, tiêm

1 liều là tương đương với vaccine thông thường, tiêm 1 liều ban đầu và 1 liều nhắc lại Một nghiên cứu khác cũng của nhóm tác giả trên sử dụng quy trình ALD tương

Copies for internal use only in Phenikaa University

tự, nhưng cùng lúc sử dụng kháng nguyên protein bề mặt L1 dòng 16, 18 và 31

ở áp suất thấp (2-3 Torr) trong thiết bị tầng sôi có bộ phận rung phụ trợ Sau mỗi nửa phản ứng, quá trình làm sạch được thực hiện thông qua xung khí Argon Thử nghiệm độ ổn định cho thấy vắcxin bào chế theo phương pháp ALD không có sự thay đổi về cảm quan khi bảo quản ở 50 °C và 70 °C trong vòng 3 tháng, nhưng với vắcxin đông khô và hỗn dịch, sự đổi màu xảy ra sau khoảng 6 tuần bảo quản ở cùng điều kiện Về khả năng sinh miễn dịch của vắcxin bào chế bằng phương pháp ALD, dù được bảo quản ở nhiệt độ 4 °C, 50 °C, hay 70 °C cũng đều có thời điểm đạt miễn dịch cực đại chậm hơn so với vắcxin bào chế theo các phương pháp khác

phóng vắcxin vào huyết thanh Về lượng kháng thể trong cơ thể, hàm lượng kháng thể của vắcxin trong 3 cách bào chế tương tự nhau với kháng thể protein bề mặt L1 dòng 16 và 18, nhưng cao nhất ở vắcxin sử dụng công nghệ ALD đối với kháng thể protein bề mặt L1 dòng 31 Kết quả này phản ánh sự có mặt của màng mỏng

các cách bào chế truyền thống [22]

1.3.3 Ứng dụng của ALD trong hệ phân tán vô định hình

Công nghệ ALD cũng đã được ứng dụng vào hệ phân tán rắn vô định hình Đây là một dạng bào chế mới trong công nghệ dược phẩm, đang dần đóng vai trò quan trọng vì giải quyết được vấn đề hấp thu của các dược chất ít tan trong dung môi phân cực Hệ phân tán vô định hình bao gồm các phân tử dược chất vô định hình phân tán trong một nền polymer vô định hình [23] Do sử dụng dược chất ở dạng vô định hình, cách tiếp cận này cải thiện đáng kể sinh khả dụng của dược chất so với dạng kết tinh, do được hòa tan nhanh hơn trong dịch cơ thể [24] Tuy nhiên, do tính không ổn định về mặt nhiệt động học nên các hệ phân tán này có xu hướng tinh thể hóa Chính vì tính thiết yếu của dạng vô định hình, việc ngăn cản

sự kết tinh trở lại là hết sức quan trọng, đặc biệt khi quá trình này rất dễ xảy ra do dược chất đang ở trạng thái quá bão hòa Moseson và cộng sự đã nghiên cứu ứng

Copies for internal use only in Phenikaa University

dụng công nghệ ALD để lắng đọng màng mỏng Al2O3 trên hệ phân tán rắn chứa Posaconazole và polymer hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HMCAS) [25] Quy trình ALD này sử dụng thiết bị kiểu quay (rotary reactor) ở

với chất phản ứng là nước Lượng tiền chất sử dụng được tính toán bằng phép đo diện tích bề mặt BET Tốc độ tạo màng được kiểm soát ở 3 chế độ: chậm (< 0,4 nm/chu trình), trung bình (từ 0,4-1 nm/chu trình) và nhanh (> 1,0 nm/chu trình)

dung dịch đệm có pH 6,5 trong 3 giờ, sự kết tinh của dược chất vô định hình được xác định thông qua sự phát sóng hài bậc hai (second harmonic generation), trong

đó cường độ thu được sẽ tỉ lệ thuận với mức độ kết tinh của dược chất Kết quả

vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự giải phóng dược chất Ở điều kiện pH 6,5, HMCAS bị ion hóa và mất khả năng lưu giữ Posaconazole Trong khi đó, mẫu

sự nguyên vẹn của màng và làm cho lượng dược chất được giải phóng sau 3 giờ thấp hơn mẫu ban đầu hơn 5 lần [25]

Trong một nghiên cứu khác, nhóm tác giả trên tạo hệ phân tán vô định hình với 3 hoạt chất Erlotinib, Naproxen, và Lumefrantrine trong các polymer

poly(vinylpyrrolidone)/vinyl acetate copolymer (PVPVA) bằng một trong hai phương pháp phun sấy (spray drying) hoặc đùn nóng chảy (hot melt extrusion) được minh họa trên Hình 1.10 [26] Sau khi hoàn thiện, chúng được phủ màng

TMA còn quy trình tạo màng ZnO sử dụng tiền chất diethylzinc (DEZ) Sau nửa

cũng như làm sạch buồng phản ứng, sau đó nước được đưa vào để phản ứng trong nửa chu trình tiếp theo, trước khi làm sạch buồng phản ứng một lần nữa bằng khí

Copies for internal use only in Phenikaa University

N2 Các thí nghiệm tiếp theo cho thấy hệ phân tán rắn cải thiện rõ rệt về độ trơn chảy và khả năng chịu nén Cụ thể, độ trơn chảy được cải thiện từ 2 đến 6 lần, trong khi khả năng chịu nén được cải thiện từ 1,2 đến 1,8 lần Thêm vào đó, sự kết tinh của phân tử dược chất vô định hình đã bị ngăn cản khi bảo quản các mẫu thí

ẩm tương đối tối thiểu 31%

Hình 1.10: Ứng dụng của ALD trong ngăn cản sự kết tinh của thuốc trong hệ phân tán

vô định hình [26]

Các nghiên cứu khác cũng cho thấy những kết quả tương đồng với hai nghiên cứu nói trên Duong và cộng sự đã tạo hệ phân tán rắn vô định hình sử dụng ezetimibe phân tán trong HPMCAS Sau đó, chúng được tiến hành phủ màng ALD

sử dụng với thiết bị kiểu quay ở 35 °C, áp suất dao động từ 1-10 torr, sử dụng tiền

được cải thiện, trong khi mức độ kết tinh của dược chất vô định hình đều giảm đi

ở cả mẫu có độ nạp thuốc 50% và 70%

Copies for internal use only in Phenikaa University

Công nghệ ALD cũng chứng minh khả năng ứng dụng cho hệ vật liệu vô định hình nói chung Hellrup và cộng sự thực hiện quá trình ALD trên vật liệu lactose vô định hình, tạo ra bằng phương pháp phun sấy [28] Thí nghiệm ALD tiến hành với thiết bị chuyên dụng (Picosun R-series ALD processing tool), sử dụng tiền chất TMA và nước, và số lượng chu trình dao động từ 50 đến 300 Nhiệt

độ của quy trình ALD và tiền chất lần lượt là 50 °C và 18 °C, trong khi áp suất của

lò phản ứng là 10 hPa Thành phẩm là các hạt nano gồm lõi lactose bên trong lớp

nhiệt độ bảo quản 40 °C Trong khi nguyên liệu lactose vô định hình kết tinh hoàn toàn ở điều kiện trên chỉ sau 5 tiếng, mẫu được phủ màng bằng công nghệ ALD đã tạo ra các hạt nano có độ ổn định cao hơn rõ rệt, với chỉ 15% lượng bột sau khi phủ 200 chu trình ALD xảy ra hiện tượng kết tinh trong vòng 6 tháng Kết quả quan sát bằng máy hiển vi điện tử cho thấy sự kết tinh chỉ xảy ra ngẫu nhiên ở một phần bột, trong khi những phần bột khác hoàn toàn không có sự thay đổi hình dạng

Từ những phân tích trên, có thể thấy rằng công nghệ ALD có tiềm năng lớn trong việc giải quyết cùng lúc nhiều thách thức trong bào chế và lâm sàng của dược chất Mặc dù vậy, tại Việt Nam hiện nay, đây vẫn là công nghệ mới chưa được khai thác Trên cơ sở đó, trong đề tài này, chúng tôi nghiên cứu khả năng ứng dụng công nghệ ALD trong lĩnh vực dược Thí nghiệm ALD của chúng tôi được tiến

chất của dược chất, đặc biệt là khả năng kiểm soát tốc độ giải phóng của dược chất thông qua việc thay đổi chiều dày của màng

Copies for internal use only in Phenikaa University