Đánh giá phân bố dược chất phóng xạ 18fluorine fluorothymidine (18f flt) tổng hợp tại việt nam trên động vật thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ PHẠM ĐĂNG TÙNG ĐÁNH GIÁ PHÂN BỐ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ 18 FLUORINE-FLUOROTHYMIDINE (18F-FLT) TỔNG HỢP TẠI VIỆT NAM TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ PHẠM ĐĂNG TÙNG ĐÁNH GIÁ PHÂN BỐ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ 18 FLUORINE-FLUOROTHYMIDINE (18F-FLT) TỔNG HỢP TẠI VIỆT NAM TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM Ngành: Dược lý Dược lâm sàng Mã số: 8720205 LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS.DS TRƯƠNG THANH TÙNG HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ LUẬN VĂN THẠC SĨ ĐÁNH GIÁ PHÂN BỐ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ 18 FLUORINE-FLUOROTHYMIDINE (18F-FLT) TỔNG HỢP TẠI VIỆT NAM TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM Họ tên: Phạm Đăng Tùng Ngành/Chuyên ngành: Dược lý Dược lâm sàng Mã số: 8720205 Người hướng dẫn khoa học: TS DS Trương Thanh Tùng Người hướng dẫn khoa học Học viên (Ký ghi rõ họ tên) (Ký ghi rõ họ tên) TS DS Trương Thanh Tùng HÀ NỘI – 2023 DS Phạm Đăng Tùng MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i LỜI CAM ĐOAN ii Danh mục chữ viết tắt iii Danh mục bảng minh họa v MỞ ĐẦU 1 TỔNG QUAN 1.1.Dược chất phóng xạ Y học hạt nhân 1.2.Dược chất phóng xạ 18F-3'-Fluoro-3'-deoxythymidine (18F-FLT) 18 1.3.Tình hình thực tế Việt Nam 24 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1.Dược chất phóng xạ 18F-FLT 26 2.2 Phương tiện nghiên cứu 27 2.3 Cách tiến hành 29 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 34 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Kết đo thông số khảo sát chuột 35 3.2 Đánh giá phân bố 18F-FLT chuột thường 39 3.3 Đánh giá phân bố 18F-FLT chuột gây u 42 3.4 So sánh mức độ hấp thu dược chất phóng xạ khối u 18F-FLT 18F-FDG 47 BÀN LUẬN 49 4.1.Nghiên cứu phân bố dược chất phóng xạ động vật thực nghiệm 49 4.2.Bàn luận kết nghiên cứu 50 KẾT LUẬN 57 KHUYẾN NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quãng thời gian học tập rèn luyện giảng đường trường Đại học Phenikaa, với niềm yêu nghề, tận tâm, hết lịng truyền đạt thầy cơ, tơi tích lũy nhiều kiến thức kỹ lĩnh vực Dược sống Sau thời gian, tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp với đề tài: “Đánh giá phân bố Dược chất phóng xạ 18FluorineFluorothymidine (18F-FLT) tổng hợp Việt Nam động vật thực nghiệm” Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS.DS Trương Thanh Tùng, DS CKI Nguyễn Thị Kim Dung NCS.ThS Nguyễn Quốc Thắng – người thầy, người anh người chị trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo, động viên, tạo điều kiện giúp đỡ để tơi hồn thành luận văn Tôi xin gửi đến quý thầy cô giáo Khoa Dược, trường Đại học Phenikaa cán Trung tâm máy gia tốc Y học hạt nhân – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 lời cảm ơn chân thành bảo, dìu dắt tận tâm suốt thời gian vừa qua Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, người bên tôi, động viên khuyến khích tơi q trình thực đề tài nghiên cứu Nguồn kiến thức vô tận thời gian thực cịn hạn chế nên khóa luận văn khơng thể tránh khỏi thiếu sót Tơi xin cảm ơn góp ý vơ q giá q thầy cô bạn đọc Chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 04 năm 2023 Phạm Đăng Tùng i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn cơng trình nghiên cứu tơi thực hướng dẫn TS.DS Trương Thanh Tùng Các số liệu kết nghiên cứu, bao gồm phần phụ lục luận văn, trung thực khách quan, đồng ý sở nơi nghiên cứu Nghiên cứu không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Hà Nội, ngày 20 tháng 04 năm 2023 Phạm Đăng Tùng ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Ký hiệu viết tắt DCPX PET 18 18 Chữ viết đầy đủ Dược chất phóng xạ Positron Emission Tomography 18 F-fluorodeoxyglucose F-FLT 18 Fluorine-Fluorothymidine TdR 11C-Thymidine TK-1 Thymidine kinase ADN Acid deoxyribonucleic ARN Acid ribonucleic PCNA Proliferating cell nuclear antigen 10 %ID/g 11 TLC 12 HPLC 13 LLC 14 DMEM 15 T/N F-FDG Tỷ lệ phần trăm liều phóng xạ gram cân nặng mô/cơ quan Sắc ký mỏng Sắc ký lỏng cao áp Lewis lung carcinoma Dulbecco's Modified Eagle Medium Tỷ lệ hoạt độ phóng xạ khối u so với mơ khác iii Danh mục hình minh họa Trang Hình 1.1 Sơ đồ minh họa q trình phóng xạ tự hủy hạt 11 phát đồng vị fluorine-18 Hình 1.2 Sơ đồ minh họa kỹ thuật ghi hình SPECT 13 Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo glucose 18F-FDG 15 Hình 1.4 Cấu trúc hóa học sơ đồ tổng hợp 18F-FLT 19 Hình 1.5 Cơ chế hấp thu thymidine 18F-FLT tế 21 bào Hình 2.1 Kết kiểm nghiệm 18F-FLT 27 Hình 2.2 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 33 Hình 3.1 Phân bố phóng xạ quan chuột thường 40 Hình 3.2 Phân bố phóng xạ quan chuột gây u 43 LLC Hình 3.3 Tỷ số T/N nhóm chuột LLC theo thời gian 45 Hình 3.4 So sánh giá trị T/N hai nhóm dược chất phóng 48 xạ iv DANH MỤC BẢNG MINH HỌA Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 1.4 Bảng 2.1 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Trang Đặc tính vật lý hạt nhân phóng xạ phát xạ positron sử dụng Y học hạt nhân Một số dược chất phóng xạ PET ứng dụng lâm sàng Các dược chất phóng xạ đánh dấu 99mTc Chỉ định lâm sàng số dược chất phóng 16 xạ không 18F-FDG Tiêu chuẩn kiểm nghiệm 18F-FLT 26 18 Liều tiêm DCPX F-FLT khối lượng nhóm 35 chuột thường Liều tiêm DCPX 18F-FLT khối lượng nhóm 35 chuột LLC Liều tiêm DCPX 18F-FDG khối lượng nhóm 35 chuột LLC Khối lượng quan nhóm chuột thường tiên 36 18 dược chất phóng xạ F-FLT Khối lượng quan nhóm chuột LLC tiêm 36 18 dược chất phóng xạ F-FLT Khối lượng quan nhóm chuột LLC tiêm 37 18 dược chất phóng xạ F-FDG Số đếm máy đo phổ gamma nhóm chuột 38 thường tiêm 18F-FLT Số đếm máy đo phổ gamma nhóm LLC 38 18 tiêm F-FLT Số đếm máy đo phổ gamma nhóm LLC 39 18 tiêm F-FDG Sự hấp thu phóng xạ quan chuột 39 thường theo thời gian Sự hấp thu phóng xạ quan chuột gây 42 u theo thời gian v KHUYẾN NGHỊ Tiếp tục nghiên cứu tiền lâm sàng với cõ mẫu lớn như: đánh giá độc tính, đánh giá phân bố Dược chất phóng xạ tế bào viêm, dòng tế bào ung thư khác, thực ghi hình động vật thực nghiệm … từ làm sở để tiến hành thử nghiệm lâm sàng để chứng minh an toàn, hiệu dược chất, bước góp phần đưa dược chất vào thực hành lâm sàng tương lai 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] J R Bading et al (2008), "Imaging of cell proliferation: status and prospects", J Nucl Med 49 Suppl 2, pp 64S-80S [2] Bs Lê Ngọc Hà cộng (2013), "ỨNG DỤNG LÂM SÀNG PET/CT SỬ DỤNG DƯỢC CHẤT PHĨNG XẠ KHƠNG PHẢI 18F-FDG TRONG UNG THƯ", Tạp chí Điện quang & Y học hạt nhân Việt Nam(13), pp 204-209 [3] Nguyễn Khắc Thất cộng (2021), "Nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ 18F-FLT cho ghi hình PET/CT", Journal of 108-Clinical Medicine and Phamarcy [4] S M Ametamey et al (2008), "Molecular imaging with PET", Chem Rev 108 (5), pp 1501-1516 [5] J I Andres et al (2017), "Medicinal Chemistry strategies for PET tracer discovery", Drug Discov Today Technol 25, pp 11-17 [6] Gopal B Saha et al (2004), Fundamentals of nuclear pharmacy, Vol 6, Springer [7] Alessandra Boschi et al (2019), "A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: Production, chemistry, and applications in molecular imaging", Applied Sciences (12), pp 2526 [8] ML Thakur (1977), "Gallium-67 and indium-111 radiopharmaceuticals", The International journal of applied radiation and isotopes 28 (1-2), pp 183-201 [9] Norman D Poe (1977), Rationale and radiopharmaceuticals for myocardial imaging, Seminars in Nuclear Medicine, Elsevier, pp 7-14 [10] Einat Even-Sapir et al (2007), 18F-Fluoride positron emission tomography and positron emission tomography/computed tomography, Seminars in nuclear medicine, Elsevier, pp 462-469 59 [11] M M Khalil et al (2011), "Molecular SPECT Imaging: An Overview", Int J Mol Imaging 2011, pp 796025 [12] S Pascu et al (2014), "Recent developments in PET and SPECT imaging", J Labelled Comp Radiopharm 57 (4), pp 191-194 [13] E K Pauwels et al (2000), "Positron-emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose Part I Biochemical uptake mechanism and its implication for clinical studies", J Cancer Res Clin Oncol 126 (10), pp 549-559 [14] H A Nabi et al (2002), "Clinical applications of (18)F-FDG in oncology", J Nucl Med Technol 30 (1), pp 3-9; quiz 10-11 [15] L Kostakoglu et al (2003), "18F-FDG PET evaluation of the response to therapy for lymphoma and for breast, lung, and colorectal carcinoma", J Nucl Med 44 (2), pp 224-239 [16] A Alavi et al (2004), "Implications of PET based molecular imaging on the current and future practice of medicine", Semin Nucl Med 34 (1), pp 56-69 [17] Nguyễn Đức Lợi cộng (2019), "NHẬN XÉT KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU VAI TRÒ CỦA F-18 FDG PET/CT TRONG PHÁT HIỆN VỊ TRÍ TỔN THƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ CHƯA RÕ NGUYÊN PHÁT TẠI BỆNH VIỆN K", Tạp chí Điện quang & Y học hạt nhân Việt Nam(34), pp 68-74 [18] Mai Hồng Sơn (2021), "Vai trò chẩn đốn hình ảnh thơng thường 18F-FDG PET/CT đánh giá đáp ứng điều trị ung thư", Journal of 108-Clinical Medicine and Phamarcy [19] T Bury et al (1999), "Value of FDG-PET in detecting residual or recurrent nonsmall cell lung cancer", Eur Respir J 14 (6), pp 13761380 60 [20] S S Gambhir et al (2001), "A tabulated summary of the FDG PET literature", J Nucl Med 42 (5 Suppl), pp 1S-93S [21] Mohsen Farsad et al (2005), "Detection and localization of prostate cancer: correlation of 11C-choline PET/CT with histopathologic stepsection analysis", Journal of Nuclear Medicine 46 (10), pp 1642-1649 [22] Loukas Gourgiotis et al (2003), "Localization of medullary thyroid carcinoma metastasis in a multiple endocrine neoplasia type 2A patient by 6-[18F]-fluorodopamine positron emission tomography", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88 (2), pp 637-641 [23] Sungeun Kim et al (2005), "11 C-methionine PET as a prognostic marker in patients with glioma: comparison with 18 F-FDG PET", European journal of nuclear medicine and molecular imaging 32, pp 52-59 [24] J R Grierson et al (2000), "Radiosynthesis of 3'-deoxy-3'[(18)F]fluorothymidine: [(18)F]FLT for imaging of cellular proliferation in vivo", Nucl Med Biol 27 (2), pp 143-156 [25] Anthony F Shields (2003), "PET imaging with 18F-FLT and thymidine analogs: promise and pitfalls", Journal of Nuclear Medicine 44 (9), pp 1432-1434 %@ 0161-5505 [26] X B Kong et al (1992), "Comparisons of anti-human immunodeficiency virus activities, cellular transport, and plasma and intracellular pharmacokinetics of 3'-fluoro-3'-deoxythymidine and 3'azido-3'-deoxythymidine", Antimicrob Agents Chemother 36 (4), pp 808-818 [27] Omid S Tehrani et al (2013), "PET imaging of proliferation with pyrimidines", Journal of Nuclear Medicine 54 (6), pp 903-912 61 [28] K Herrmann et al (2014), "Week one FLT-PET response predicts complete remission to R-CHOP and survival in DLBCL", Oncotarget (12), pp 4050-4059 [29] V R Bollineni et al (2016), "A systematic review on [18F]FLT-PET uptake as a measure of treatment response in cancer patients", European Journal of Cancer 55, pp 81-97 [30] Sarah J Everitt et al (2014), "Differential 18F-FDG and 18F-FLT uptake on serial PET/CT imaging before and during definitive chemoradiation for non–small cell lung cancer", Journal of Nuclear Medicine 55 (7), pp 1069-1074 [31] S J Martin et al (2002), "A new precursor for the radiosynthesis of [18F]FLT", Nucl Med Biol 29 (2), pp 263-273 [32] Lukas B Been et al (2004), "[18 F] FLT-PET in oncology: current status and opportunities", European journal of nuclear medicine and molecular imaging 31, pp 1659-1672 %@ 1619-7070 [33] Birgitte Munch-Petersen et al (1995), "Human thymidine kinase Regulation in normal and malignant cells", Advances in enzyme regulation 35, pp 69-89 [34] Michael G Kauffman et al (1991), "Cell cycle regulation of thymidine kinase: residues near the carboxyl terminus are essential for the specific degradation of the enzyme at mitosis", Molecular and cellular biology 11 (5), pp 2538-2546 [35] H Hartmann et al (1988), "Enhanced in vitro inhibition of HIV-1 replication by 3'-fluoro-3'-deoxythymidine compared to several other nucleoside analogs", AIDS Res Hum Retroviruses (6), pp 457-466 [36] Charles Flexner et al (1994), "Relationship between plasma concentrations of ‘-deoxy-3’-fluorothymidine (alovudine) and 62 antiretroviral activity in two concentration-controlled trials", Journal of Infectious Diseases 170 (6), pp 1394-1403 [37] E Turcotte et al (2007), "Toxicology evaluation of radiotracer doses of 3'-deoxy-3'-[18F]fluorothymidine (18F-FLT) for human PET imaging: Laboratory analysis of serial blood samples and comparison to previously investigated therapeutic FLT doses", BMC Nucl Med 7, pp [38] Ulrike Seitz et al (2002), "Evaluation of pyrimidine metabolising enzymes and in vitro uptake of 3'-[18 F] fluoro-3'-deoxythymidine ([18 F] FLT) in pancreatic cancer cell lines", European journal of nuclear medicine and molecular imaging 29, pp 1174-1181 [39] EA Carter et al (2002), Comparison of (FLT)-F-18 with (18) FDG for differntiation between tumor and focal sites of infection in rats, Journal of Nuclear Medicine, SOC NUCLEAR MEDICINE INC 1850 SAMUEL MORSE DR, RESTON, VA 20190-5316 USA, pp 266P266P [40] A van Waarde et al (2004), "Selectivity of 18F-FLT and 18F-FDG for differentiating tumor from inflammation in a rodent model", J Nucl Med 45 (4), pp 695-700 [41] JS Yeo et al (2003), Comparison of F-18FLT uptake with F-18FDG for early evaluation of chemotherapy response in human cancer cell lines, Journal of Nuclear Medicine, SOC NUCLEAR MEDICINE INC 1850 SAMUEL MORSE DR, RESTON, VA 20190-5316 USA, pp 81P-81P [42] H Barthel et al (2003), "3'-deoxy-3'-[18F]fluorothymidine as a new marker for monitoring tumor response to antiproliferative therapy in vivo with positron emission tomography", Cancer Res 63 (13), pp 37913798 63 [43] A K Buck et al (2003), "Imaging proliferation in lung tumors with PET: 18F-FLT versus 18F-FDG", J Nucl Med 44 (9), pp 1426-1431 [44] B A Hoeben et al (2013), "18F-FLT PET during radiotherapy or chemoradiotherapy in head and neck squamous cell carcinoma is an early predictor of outcome", J Nucl Med 54 (4), pp 532-540 [45] A I Arens et al (2014), "Semiautomatic methods for segmentation of the proliferative tumour volume on sequential FLT PET/CT images in head and neck carcinomas and their relation to clinical outcome", Eur J Nucl Med Mol Imaging 41 (5), pp 915-924 [46] BS Pio et al (2003), Monitoring early and long-term effects of breast cancer chemotherapy with fluorodeoxyglucose and fluoro-L-thymidine, Proc Am Soc Clin Oncol [47] E T McKinley et al (2013), "Limits of [18F]-FLT PET as a biomarker of proliferation in oncology", PLoS One (3), pp e58938 [48] F L Wang et al (2016), "Comparison of Positron Emission Tomography Using 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose and 3-deoxy-3[18F]-fluorothymidine in Lung Cancer Imaging", Chin Med J (Engl) 129 (24), pp 2926-2935 [49] M Iigo et al (1991), "Antitumor activity and metabolism of a new anthracycline-containing fluorine (ME2303) in Lewis lung carcinomabearing mice", Jpn J Cancer Res 82 (11), pp 1317-1321 [50] B L Franc et al (2008), "Small-animal SPECT and SPECT/CT: important tools for preclinical investigation", J Nucl Med 49 (10), pp 1651-1663 [51] Alberto Del Guerra et al (2007), "State-of-the-art of PET, SPECT and CT for small animal imaging", Nuclear Instruments and Methods in 64 Physics Research Section A: Accelerators, Spectrometers, Detectors and Associated Equipment 583 (1), pp 119-124 %@ 0168-9002 [52] S Katal et al (2022), "Advantages and Applications of Total-Body PET Scanning", Diagnostics (Basel) 12 (2) [53] D A Plotnik et al (2010), "Different modes of transport for 3Hthymidine, 3H-FLT, and 3H-FMAU in proliferating and nonproliferating human tumor cells", J Nucl Med 51 (9), pp 1464-1471 [54] J Toyohara et al (2002), "Basis of FLT as a cell proliferation marker: comparative uptake studies with [3H]thymidine and [3H]arabinothymidine, and cell-analysis in 22 asynchronously growing tumor cell lines", Nucl Med Biol 29 (3), pp 281-287 [55] M Wagner et al (2003), "3'-[18F]fluoro-3'-deoxythymidine ([18F]FLT) as positron emission tomography tracer for imaging proliferation in a murine B-Cell lymphoma model and in the human disease", Cancer Res 63 (10), pp 2681-2687 [56] C S Yap et al (2006), "Evaluation of thoracic tumors with 18Ffluorothymidine and 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography", Chest 129 (2), pp 393-401 [57] A K Buck et al (2005), "Clinical relevance of imaging proliferative activity in lung nodules", Eur J Nucl Med Mol Imaging 32 (5), pp 525533 [58] L B Been et al (2007), "18F-fluorodeoxythymidine PET for evaluating the response to hyperthermic isolated limb perfusion for locally advanced soft-tissue sarcomas", J Nucl Med 48 (3), pp 367-372 [59] J G Crompton et al (2022), "(18)F-FLT PET/CT as a Prognostic Imaging Biomarker of Disease-Specific Survival in Patients with Primary Soft-Tissue Sarcoma", J Nucl Med 63 (5), pp 708-712 65 [60] E Lopci et al (2021), ""PET/CT Variants and Pitfalls in Lung Cancer and Mesothelioma"", Semin Nucl Med 51 (5), pp 458-473 [61] L Mileshkin et al (2011), "Changes in 18F-fluorodeoxyglucose and 18F-fluorodeoxythymidine positron emission tomography imaging in patients with non-small cell lung cancer treated with erlotinib", Clin Cancer Res 17 (10), pp 3304-3315 [62] D Kahraman et al (2012), "Tumor lesion glycolysis and tumor lesion proliferation for response prediction and prognostic differentiation in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with erlotinib", Clin Nucl Med 37 (11), pp 1058-1064 [63] B Smyczek-Gargya et al (2004), "PET with [18F]fluorothymidine for imaging of primary breast cancer: a pilot study", Eur J Nucl Med Mol Imaging 31 (5), pp 720-724 [64] Olga Sergeeva et al (2020), "Liver background uptake of [18F] FLT in PET imaging", American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 10 (5), pp 212 [65] M Sugiyama et al (2004), "Evaluation of 3'-deoxy-3'-18Ffluorothymidine for monitoring tumor response to radiotherapy and photodynamic therapy in mice", J Nucl Med 45 (10), pp 1754-1758 [66] Y Yamamoto et al (2009), "Detection of colorectal cancer using (1)(8)F-FLT PET: comparison with (1)(8)F-FDG PET", Nucl Med Commun 30 (11), pp 841-845 [67] H L van Westreenen et al (2005), "Comparison of 18F-FLT PET and 18F-FDG PET in esophageal cancer", J Nucl Med 46 (3), pp 400-404 [68] R Kameyama et al (2009), "Detection of gastric cancer using 18F-FLT PET: comparison with 18F-FDG PET", Eur J Nucl Med Mol Imaging 36 (3), pp 382-388 66 [69] K Ott et al (2011), "Molecular imaging of proliferation and glucose utilization: utility for monitoring response and prognosis after neoadjuvant therapy in locally advanced gastric cancer", Ann Surg Oncol 18 (12), pp 3316-3323 [70] W Chen et al (2005), "Imaging proliferation in brain tumors with 18FFLT PET: comparison with 18F-FDG", J Nucl Med 46 (6), pp 945-952 [71] S Collet et al (2015), "[(18)F]-fluoro-L-thymidine PET and advanced MRI for preoperative grading of gliomas", Neuroimage Clin 8, pp 448454 [72] T Hatakeyama et al (2008), "11C-methionine (MET) and 18Ffluorothymidine (FLT) PET in patients with newly diagnosed glioma", Eur J Nucl Med Mol Imaging 35 (11), pp 2009-2017 [73] Katsuhiko Kato et al (2016), "Detection of urinary tract tumors by 18F-FLT PET/CT", Journal of Nuclear Medicine 57 (supplement 2), pp 1562-1562 [74] P K Wong et al (2014), "In vivo imaging of cellular proliferation in renal cell carcinoma using 18F-fluorothymidine PET", Asia Ocean J Nucl Med Biol (1), pp 3-11 [75] A Agool et al (2006), "18F-FLT PET in hematologic disorders: a novel technique to analyze the bone marrow compartment", J Nucl Med 47 (10), pp 1592-1598 [76] Ali Agool et al (2011), "Effect of radiotherapy and chemotherapy on bone marrow activity: a 18F-FLT-PET study", Nuclear Medicine Communications 32 (1), pp 17-22 [77] M Mamede et al (2005), "[18F]FDG uptake and PCNA, Glut-1, and Hexokinase-II expressions in cancers and inflammatory lesions of the lung", Neoplasia (4), pp 369-379 67 [78] J P Pijl et al (2021), "Limitations and Pitfalls of FDG-PET/CT in Infection and Inflammation", Semin Nucl Med 51 (6), pp 633-645 [79] J Y Paik et al (2004), "Augmented 18F-FDG uptake in activated monocytes occurs during the priming process and involves tyrosine kinases and protein kinase C", J Nucl Med 45 (1), pp 124-128 [80] J Leyton et al (2005), "Early detection of tumor response to chemotherapy by 3'-deoxy-3'-[18F]fluorothymidine positron emission tomography: the effect of cisplatin on a fibrosarcoma tumor model in vivo", Cancer Res 65 (10), pp 4202-4210 [81] D Brasse et al (2021), "Comparison of the [(18)F]-FDG and [(18)F]FLT PET Tracers in the Evaluation of the Preclinical Proton Therapy Response in Hepatocellular Carcinoma", Mol Imaging Biol 23 (5), pp 724-732 [82] David CP Cobben et al (2004), "Detection and grading of soft tissue sarcomas of the extremities with 18F-3′-fluoro-3′-deoxy-L-thymidine", Clinical cancer research 10 (5), pp 1685-1690 68 PHỤ LỤC Một số hình ảnh trình thực nghiệm Đo liều Dược chất phóng xạ tiến hành tiêm chuột Q trình mổ chuột 69 Các mơ chuột sau mổ Mẫu u chuột gây u 70 Các mẫu mơ chuẩn bị ghi đo phóng xạ Hình ảnh giải phẫu tế bào u LLC chuột 71 72