Tổng quan về bệnh MELIOIDOSIS

Bệnh Melioidosis do trưc̣ khuẩn Gram âm Burkholderia pseudomallei tồn taị trong môi trườ ng tự nhiên gây ra, đươc̣ Whitmore và Krishnaswami mô tả lần đầu tiên năm 1912. B. pseudomallei thuộc giống burkholderia, gồm có > 40 loài. Các thành viên gây bệnh khác gồm B. mallei - tác nhân gây bệnh sưng hạch ở ngựa và các loài thú có móng khác (loài ngựa, loài lừa) và có độc tính cao đối với con người và B. cenocepacia - một tác nhân gây nhiễm khuẩn cơ hội quan trọng ở các bệnh nhân mắc chứng xơ hóa nang (cystic fibrosis). Giống này cũng gồm B. thailandensis, một tác nhân cùng có mặt với B. pseudomallei trong đất đai ở Thái lan, Úc và B. oklahomensis, tác nhân được tìm thấy ở miền Trung - Tây Hoa Kỳ; hai loài hiếm này, chắc rằng gây bệnh và ít độc lực hơn nhiều (bằng một yếu tố >100.000) so với B. pseudomallei ở chuột hamsters và chuột nhắt

BỆNH MELIOIDOSIS

1 Dịch tễ học bệnh melioidosis

1.1.Tác nhân gây bệnh

Bệnh Melioidosis do trực khuẩn Gram âm Burkholderia pseudomallei tồn ta ̣i trong môi trường tự nhiên gây ra, được Whitmore và Krishnaswami mô tả lần đầu tiên năm 1912 B pseudomallei thuộc giống burkholderia, gồm có > 40 loài Các thành viên gây bệnh khác gồm B mallei - tác nhân gây bệnh sưng hạch ở ngựa và các loài thú có móng khác (loài ngựa, loài lừa) và có độc tính cao đối với con người và B cenocepacia - một tác nhân gây nhiễm khuẩn cơ hội quan trọng ở các bệnh nhân mắc chứng xơ hóa nang (cystic fibrosis) Giống này cũng gồm B thailandensis, một tác nhân cùng có mặt với B pseudomallei trong đất đai ở Thái lan, Úc và B oklahomensis, tác nhân được tìm thấy ở miền Trung - Tây Hoa Kỳ; hai loài hiếm này, chắc rằng gây bệnh và ít độc lực hơn nhiều (bằng một yếu tố >100.000) so với B pseudomallei ở chuột

hamsters và chuột nhắt

1.2 Đường lây truyền của bệnh Melioidosis

Con người có thể mắc bệnh Melioidosis khi tiếp xúc trực tiếp với đất và nước bề mặt bị

nhiễm vi khuẩn B pseudomallei Người và động vật có thể nhiễm khuẩn mắc phải do hít phải hạt

nước hoặc bụi có nhiễm vi khuẩn, uống nguồn nước nhiễm khuẩn hoặc tiếp xúc trực tiếp với đất nhiễm khuẩn, đặc biệt là qua xây xước nhỏ ngoài da Bệnh rất khó lây từ người sang người

Thời kỳ ủ bệnh của melioidosis đã được đánh giá ở một nghiên cứu duy nhất đã được công bố, trong đó 25% bệnh nhân đã nhớ lại một biến cố cụ thể chẳng hạn như một chấn thương đã biểu hiện lâm sàng 1 - 21 ngày (trung bình 9 ngày) sau đó Liều nhiễm, tính độc của dòng vi khuẩn, kiểu nhiễm và các yếu tố nguy cơ ở vật chủ là toàn bộ các yếu tố góp phần thích hợp đối với thời kỳ ủ bệnh, biểu hiện lâm sàng và kết cục Một thời kỳ ủ bệnh 1 ngày hoặc ít hơn đã được

xác định sau khi hít phải B pseudomallei trong một trường hợp gần như chết đuối (near -

drowning), trái lại thời kỳ ủ bệnh dài nhất đã ghi nhận rõ ràng là 62 năm

1.3 Phân bố địa lý của bê ̣nh bê ̣nh Melioidosis

Trong số các khu vực chính melioidosis đang lưu hành, cực Bắc Úc và đông bắc Thái Lan là hai điểm nóng về bệnh này, với tỷ lệ mới mắc hàng năm lên tới 50/100.000 dân (Hình 1) Melioidosis là nguyên nhân gây tử vong hay gặp hàng thứ 3 của bệnh nhiễm trùng ở đông bắc

Thái Lan, chỉ đứng sau nhiễm HIV và lao Malaysia, Singapore, Việt Nam, Cambodia, và Lào cũng là vùng bệnh lưu hành Các báo cáo đã mở rộng vùng dịch lưu hành tới các vùng của bán lục địa Ấn Độ, nam Trung Quốc, Hong Kong, Đài Loan, các đảo khác nhau ở Thái Bình Dương và Ấn Độ Dương, những phần của châu Mỹ Các trường hợp bệnh lẻ tẻ cũng được báo cáo ở Nigeria, Gambia, Kenya, và Uganda, nhưng phạm vi bệnh ở châu Phi vẫn còn chưa được xác định chắc chắn

Phạm vi melioidosis ở châu Mỹ đang còn được làm rõ Hai trường hợp đã được báo cáo ở Hoa Kỳ mà người ta cho rằng bệnh nhân đã từng bị nhiễm ở Honduras Melioidosis nặng ở Puerto Rico đã từng được mô tả ở một bệnh nhân mắc bệnh u hạt mạn tính và ở một bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường, cả hai bệnh nhân trên bị mắc bệnh vào mùa mưa Các trường hợp melioidosis lẻ tẻ đã từng được báo cáo ở Ecuador, Guadeloupe, và Aruba, và sự xuất hiện melioidosis ở Brazil là một ví dụ về việc phát hiện bệnh tăng lên trong các khu vực ở đó bệnh đã được quan tâm chú ý và việc sử dụng các test chẩn đoán Aruba đã là khu vực của một vụ dịch ở cừu, dê và lợn trong những năm của thập kỷ 1950 và có thể đã là nơi đối với một bệnh nhiễm mắc phải ở một đứa trẻ đã bị xơ hóa nang mà được trình bày mới đây mắc melioidosis ở

Massachusetts Những ổ sinh thái đặc biệt này của B pseudomallei dường như thay đổi trong số những nơi ở đó melioidosis đang lưu hành, nhưng dữ liệu mới đây mà B pseudomallei đang

quần cư và đang bùng phát ở những phần gốc rễ và phần không gian của các bải cỏ bản địa và được nhập khẩu ở bắc Úc cung cấp nhận thức về dịch tễ học và tiềm năng phân tán toàn cầu của bệnh

Hình 1 Phân bố đi ̣a lý của bê ̣nh melioidosis

Bệnh Melioidosis được Pons và Advier mô tả lần đầu tiên tại Việt Nam vào năm 1925 ở một phụ nữ trẻ tuổi sống ở ngoại thành Sài Gòn (nay là Thành phố Hồ Chí Minh) Bệnh nhân tử vong trong bệnh cảnh nhiễm khuẩn huyết và đã phân lập được trực khuẩn Whitmore trong máu

Các chủng vi khuẩn B pseudomallei được mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Vaucel tại Hà Nội và

được Chambon (Viện Paster Saigon xác nhận) Trong thời gian chiến tranh, số lượng lớn lính

Pháp và sau đó là lính Mỹ đã tiếp xúc với môi trường có B pseudomallei và đã được theo dõi cả

trên lâm sàng và xét nghiệm Đa số các ca bệnh đã được ghi nhận từ thập kỷ 40 đến thập kỷ 70 Có ít nhất 100 trường hợp đã được ghi nhận là Melioidosis trong số lính Pháp đóng quân tại Việt Nam trong khoảng thời gian từ 1948 đến 1954; cho đến năm 1973, có 343 trường hợp đã được ghi nhận bởi Moore Các trường hợp bệnh cũng được ghi nhận từ những người lính đã từng phục vụ tại Việt Nam, những người Việt Nam di cư hoặc khách du lịch từ Việt Nam Nghiên cứu của

Christopher M Parry và cộng sự cho thấy tỷ lệ phân lập được B pseudomallei trong các mẫu cấy máu từ 1992-1998 là 0,25% (9/3653 mẫu máu), và không phân lập được các chủng B pseudomallei gây bệnh trong môi trường đất và nước quanh Thành phố Hồ Chí Minh Một báo

cáo ở miền Bắc Việt Nam cho thấy, trong khoảng thời gian từ 1997 – 2005 có 54 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là Melioidosis với kết quả cấy máu hoặc các dịch cơ thể dương tính với B pseudomallei, các bệnh nhân đến 18 tỉnh thành quanh Hà Nội Theo một báo cáo tại BV Chợ Rẫy năm 2006, hàng năm tại BV này nhận điều trị khoảng 20 trườ ng hợp bệnh melioidosis Mô ̣t báo cáo khác tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới thành phố Hồ Chí Minh năm 2013 cho thấy có khoảng từ 10 đến 15 trườ ng hợp melioidosis mỗi năm Báo cáo gần đây của bệnh viện Nhiệt Đới Trung Ương từ năm 2014-2016 cho thấy có tổng cô ̣ng 23 trường hợp mắc melioidosis có xét nghiê ̣m dương tính Tại bệnh viện Nhi Trung Ương từ năm 2011-2016 có tổng cộng 19 trường hơ ̣p nhiễm melioidosis dương tính Tại bệnh viện Trung Ương Huế năm 2016 ghi nhâ ̣n 5 trường

hơ ̣p dương tính với B pseudomallei Viê ̣n Pasteur Hồ Chí Minh ghi nhâ ̣n trong năm 2014 trên

239 mẫu máu của bê ̣nh nhân nghi thương hàn có 1 mẫu (0,4%) nuôi cấy dương tính với vi khuẩn

B pseudomallei Năm 2016 Viện Pasteur cũng ghi nhâ ̣n trong 60 mẫu đàm/máu của bệnh nhân

viêm phổi có 3 mẫu (5%) nuôi cấy dương tính với vi khuẩn B pseudomallei

Bảng 1 Số ca mắc melioidosis ghi nhâ ̣n ta ̣i bê ̣nh viê ̣n Nhiê ̣t Đới TW, Nhi TW và TW Huế

STT Năm Bê ̣nh viê ̣n Nhiê ̣t đới Trung Ương

Bê ̣nh viê ̣n Nhi Trung Ương

Bê ̣nh viê ̣n Trung Ương Huế Số

mắc Số tử

vong

Số xét nghiệm dương tính

Số mắc

Số tử vong

Số xét nghiệm dương tính

Bảng 2 Phân bố khu vực các ca bê ̣nh melioidosis ta ̣i khu vực phía Bắc từ 2014-2016

Đông Bắc (Bắc Giang, Phú Thọ, Vĩnh Phúc, Quảng Ninh, Hà Nội, Ninh Bình)

1.4 Yếu tố nguy cơ củ a bê ̣nh Melioidosis

Melioidosis là bệnh chủ yếu theo mùa; 75% - 81% trường hợp xảy ra suốt mùa mưa Báo cáo của bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới TW cho thấy bệnh xảy ra phổ biến trong giai đoạn mùa thu

Bảng 3 Phân bố ca bê ̣nh khu vực phía Bắc trong giai đoa ̣n 2014-2016

insullin có thể trực tiếp ảnh hưởng đến vi khuẩn B Pseudomallei Nam giới có tỷ lệ mắc

melioidosis cao hơn nữ giới Nguyên nhân bệnh ưu thế ở nam có lẽ do nam giới thường tiếp xúc với môi trườ ng đất, nước nhiều hơn nữ nên nguy cơ phơi nhiễm với B pseudomallei nhiều hơn

2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh melioidosis

Nhiễm B pseudomallei có biểu hiện lâm sàng rất phong phú Có thể là một nhiễm khuẩn

toàn thân nặng, bùng phát cấp tính hoặc là một nhiễm khuẩn mạn tính Trong một nghiên cứu mô tả 540 bệnh nhân ở vùng nhiệt đới Australia trên một thời kỳ 20 năm, có hình thái lâm sàng hay gặp là viêm phổi (51% bệnh nhân), tiếp đến là nhiễm khuẩn tiết niệu (14%), nhiễm khuẩn da (13%), nhiễm khuẩn máu không có ổ nhiễm khu trú (11%), viêm khớp nhiễm khuẩn hoặc viêm xương tủy (4%) và liên quan đến thần kinh (3%) Số còn lại 4% bệnh nhân không có bằng chứng nhiễm khuẩn khu trú Hơn một nửa số bệnh nhân có biểu hiện nhiễm khuẩn huyết, và 20% trong

số đó có biểu hiện sốc nhiễm khuẩn Các áp xe cơ quan nội tạng và các ổ nhiễm thứ phát hay gặp ở phổi, khớp

Một biểu hiện khác biệt đáng lưu ý giữa các bệnh nhân ở Australia và các bệnh nhân ở Đông nam Á là viêm tuyến mang tai sinh mủ, một bệnh cảnh gặp ở 40% trường hợp nhiễm Melioidosis ở trẻ em Thái Lan và Cambodia nhưng lại cực kỳ hiếm ở Australia Tại Australia, biểu hiện Melioidosis ở tiền liệt tuyến gặp ở 20% bệnh nhân nam giới và Melioidosis thần kinh với biểu hiện viêm thân não, thường có mặt liệt thần kinh sọ (đặc biệt là dây VII), hoặc biểu hiện viêm tủy với biểu hiện yếu thần kinh vận động ngoại vi

Melioidosis tái phát xảy ra chừng 1/16 bệnh nhân, thường là năm đầu tiên sau lần biểu hiện lâm sàng lần đầu Khoảng 1/4 trường hợp bệnh tái lại là do tái nhiễm, với số còn lại là do tái phát từ một ổ nhiễm tồn tại dai dẳng Tỷ lệ tử vong do melioidosis gần 40% ở vùng đông bắc Thái Lan (35% ở trẻ em) và 14% ở Úc

Hình2 Các biểu hiện lâm sàng sau khi nhiễm B pseudomallei Phần A biểu thị melioidosis da ở

một bệnh nhân khỏe mạnh Phần B biểu thị các áp xe ở phổi trên X quang lồng ngực của một bệnh nhân viêm phổi do melioidosis cấp tính Phần C biểu thị hình ảnh phổi tương ứng với quét CT Phần D biểu thị các biểu hiện da ở một trường hợp tử vong do melioidosis lan tỏa Phần E biểu thị áp xe lách trên quét CT bụng Phần F biểu thị mủ được hút ở một bệnh nhân áp xe tiền liệt tuyến và quanh tuyến tiền liệt, và phần G biểu thị các áp xe trên một quét CT của một bệnh nhân

3 Chẩn đoá n bê ̣nh melioidosis

Chẩn đoán melioidosis dựa vào các yếu tố dịch tễ và lâm sàng trước khi có kết quả định

danh vi khuẩn B pseudomallei từ các mẫu bệnh phẩm là một vấn đề khó bởi lâm sàng rất đa

dạng và phong phú Tác giả Nguyễn Quang Tuấn cho rằng chẩn đoán lâm sàng đúng melioidosis ban đầu rất khó và trong nghiên cứu của tác giả chỉ có 8,8% trường hợp được chẩn đoán melioidosis trướ c khi có kết quả định danh vi khuẩn Ở Malaysia, trong một nghiên cứu của Yee báo cáo không có trườ ng hợp nào đươ ̣c chẩn đoán trước khi có kết quả vi sinh

Bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm sẽ hướng đến chẩn đoán melioidosis khi bệnh nhân có các yếu tố dịch tễ và lâm sàng sau:

 Cơ địa ĐTĐ kèm theo một hay nhiều yếu tố sau: sốt kéo dài; áp xe tạng, nhất là gan và/hoặc lách; viêm phổi lan tỏa; sang thương da dạng mụn mủ, áp xe hay viêm mô tế bào; nhiễm trùng huyết +/- sốc nhiễm trùng kèm với tổn thương nhiều tạng;

 Dịch tễ: tiếp xúc với đất, nướ c, bụi;

 Tiền căn: nhiễm B pseudomallei điều trị không đầy đủ;

 Vi sinh: soi nhuộm Gram bệnh phẩm thấy trực trùng Gram âm và đi ều trị không đáp ứng với kháng sinh thông thường như Ceftriaxone, Amikacin, Oxacillin,

Bệnh nhân càng có nhiều yếu tố trên càng được nghĩ đến melioidosis trước tiên Tuy nhiên, không có yếu tố nào là đặc hiệu cho melioidosis, vì vậy vấn đề chẩn đoán sớm tùy thuộc hoàn toàn vào sự hiểu biết về melioidosis, kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng Nhiều tác giả trong vùng dịch tễ lưu hành cao bệnh melioidosis cũng cho rằng melioidosis là bệnh lý thật sự khó chẩn đoán lâm sàng bởi vì bệnh cảnh lâm sàng quá đa dạng và sự hiểu biết càng nhiều về bệnh lý này của bác sĩ sẽ càng giúp chẩn đoán sớm và cứu sống được nhiều bệnh nhân melioidosis Vấn đề chẩn đoán sớm bệnh lý này ở Việt Nam chắc chắn sẽ khó khăn hơn nữa vì bệnh đươ ̣c xem là khá hiếm

Phân lập được vi khuẩn từ máu hoặc các dịch của cơ thể hoặc xác định được sự hiện diện của kháng nguyên hoặc kháng thể trong máu hoặc dịch của cơ thể được xem là xét nghiê ̣m xác đi ̣nh chính cho bê ̣nh melioidosis Có nhiều các test dùng để các định kháng nguyên, kháng thể như các test ELISA, phản ứng khuếch đại chuỗi gen (PCR)

4 Điều trị bê ̣nh melioidosis

Điều trị Melioidosis là rất khó khăn do vi khuẩn B pseudomallei kháng với hầu hết các

kháng sinh thông thường như penicillin, ampicillin, kháng sinh cephalosporin thế hệ 1 và 2, gentamicin, tobramycin, streptomycin, polymyxin Các kháng sinh mới hơn như ertapenem, tigecycline và moxifloxacin tác dụng hạn chế trên invitro với các chủng B pseudomallei, và nồng độ ức chế tối thiểu của doripenem là tương tự meropenem Điều trị Melioidosis gồm 2 pha, pha cấp tính (điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch) với mục đích ngăn tình trạng nhiễm khuẩn nặng để cứu sống bệnh nhân và pha củng cố (kháng sinh uống) với mục đích tiêu diệt các vi khuẩn còn sót lại, làm giảm thấp nhất nguy cơ tái phát bệnh

Bảng 2 Thời gian các pha điều trị bệnh Melioidosis

Kháng sinh dùng trong pha cấp tính là Ceftazidime 50mg/kg(tối đa 2g) truyền tĩnh mạch mỗi 6-8 giờ hoặc Meronem 25mg/kg (tối đa 1g) truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ Trong pha củng cố, kháng sinh được dùng là Trimethoprim-sulfamethoxazole uống mỗi 12 giờ hoặc Doxycycline uống mỗi 12 giờ hoặc Amoxicillin/acid-clavulanic uỗng mỗi 8 giờ Thời gian điều trị trong mỗi pha phụ thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng

Bảng 3 Điều trị melioidosis.*

Điều trị pha cấp tính*

Ceftazidime 50 mg/kg (lên đến 2 g), 3 – 4 lần/ngày Meropenem 25 mg/kg (lên đến 1 g), 3 lần/ngày Imipenem 25 mg/kg (lên đến 1 g), 4 lần/ngày

Điều trị pha củng cố**

> 60 kg 2 x 160 mg TMP - 800 mg SMX(viên 960 mg), mỗi 12 giờ/lần

40 – 60 kg 3 x 80 mg TMP - 400 mg SMX(viên 480 mg), mỗi 12 giờ/lần

< 40 kg, người lớn

1 x 160 mg TMP - 800 mg SMX(viên 960mg) hoặc

2 x 80 mg TMP - 400 mg SMX(viên 480mg), mỗi 12 giờ/lần

< 40 kg, trẻ em 8 mg TMP/kg - 40 mg SMX/kg, mỗi 12 giờ

: Điều trị pha cấp tính dùng một trong những thuốc được liệt kê bằng đường tĩnh mạch trong một thời kỳ 10 - 14 ngày Bốn hoặc trên 4 tuần điều trị đường tĩnh mạch có thể cần thiết cho các trường hợp bệnh nặng (ví dụ, những người tiếp tục sốc nhiễm khuẩn, các ổ áp xe định vị các nơi sâu hoặc cơ quan, bệnh phổi lan tỏa, viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm xương tủy, hoặc melioidosis thần kinh) Bên cạnh TMP - SMX có sẵn với tỷ số liều thuốc cố định là 1 phần TMP với 5 phần SMX, tại liều 8 mg TMP và 40 mg SMX đối với mỗi kg cân nặng cơ thể (lên đến 320 mg TMP và 1.600 mg SMX) mỗi 12 giờ phải được cân nhắc cho bệnh nhân bị mắc melioidosis thần kinh, tuyến tiền liệt, xương, hoặc khớp Một sự chuyển qua dùng meropenem được chỉ định nếu tình trạng lâm sàng xấu đi khi dùng ceftazidime (ví dụ, xuất hiện suy cơ quan), nếu một ổ nhiễm mới xuất hiện trong quá trình điều trị, hoặc cấy máu lại có kết quả (+) sau 7 ngày

: Điều trị pha củ ng cố bằng thuốc đường uống được yêu cầu trong thời gian 3 – 6 tháng Nếu vi khuẩn đề kháng với TMP - SMX hoặc bệnh nhân không thể chịu đựng các tác dụng ngoại ý trong việc đáp ứng với thuốc, chọn lựa thuốc thứ 2 là amoxicillin - clavunate và doxicilline Liều

amoxicilline - clavunate được khuyến cáo 20 mg amoxicillin và 5 mg clavunate mỗi kg cân nặng được dùng bằng đường uống, 3 lần/ngày

5 Phòng ngừa bệnh melioidosis

Melioidosis là một bệnh có thể có tiềm năng phòng ngừa, nhưng chưa có cơ sở bằng chứng để phát triển các hướng dẫn phòng ngừa Mặc dầu người ta khuyến cáo rằng người mắc chứng xơ hóa nang được cảnh báo về việc đi du lịch đến các vùng ở đó melioidosis đang lưu hành, nói chung người ta không có lời khuyên đối với các du khách, cho dù số lượng trường hợp bệnh đã tăng lên đối với các du khách, nhiều người trong số họ mắc bệnh đái tháo đường Người ta khuyên những người có nhiều yếu tố nguy cơ chẳng hạn như đái tháo đường hoặc trị liệu bằng

thuốc ức chế miễn dịch nên ở nhà suốt thời kỳ mưa gió nặng, lúc đó bụi có thể mang B pseudomallei Chưa có bằng chứng để hỗ trợ cho việc bệnh lây từ người sang người qua đường

hô hấp Hiện nay chưa có vaccine melioidosis, nhưng đây là một lãnh vực nghiên cứu tích cực trên các mô hình động vật liên quan đến việc sử dụng vaccine dự tuyển sống giảm độc lực, tiểu đơn vị, DNA trên căn bản plasmid, và vaccine dự tuyển vi khuẩn đã bị diệt hoàn toàn Chưa có vaccine dự tuyển đã từng được kết hợp với tính sinh miễn dịch làm vô khuẩn Các khuyến cáo

đối với dự phòng sau phơi nhiễm sau phơi nhiễm ở phòng thí nghiệm do bất cẩn đối với B pseudomallei hoặc trong biến cố tai nạn giải phóng B pseudomallei Melioidosis đã từng được

báo cáo sau ghép thận và việc phát hiện đang tăng lên ở các bệnh nhân tiếp nhận thuốc điều trị ức chế miễn dịch, đặc biệt glucocorticoids liều cao Việc tiếp cận với điều trị bệnh nhân bị ức chế miễn dịch là khi bắt đầu trị liệu ức chế miễn dịch và không triệu chứng nhưng có bằng chứng phơi nhiễm về huyết thanh