luận án tiến sĩ đánh giá đáp ứng điều trị trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy người lớn theo phân nhóm nguy cơ

Bånh không đãng nhÃt vß di truyßn, vßi sự tích lũy các thay đåi di truyßn trong tÁ bào gác t¿o máu và / hoặc các tÁ bào đầu dòng, gây ra các rái lo¿n vß tăng tr°ãng và biåt hóa cāa các t

Đ¾I HâC Y D¯þC THÀNH PHà Hâ CHÍ MINH

-úûúû -

THÀNH PHà Hâ CHÍ MINH, NM 2023

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ĄNG ĐIÀU TRà

TRÊN BÆNH NHÂN B¾CH CÄU CÂP DÒNG TĂY NG¯àI LÞN THEO PHÂN NHÓM NGUY C¡

LUÊN ÁN TI¾N S) Y HâC

Đ¾I HâC Y D¯þC THÀNH PHà Hâ CHÍ MINH

-úûúû -

THÀNH PHà Hâ CHÍ MINH, NM 2023 L¾I THà THANH THÀO

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ĄNG ĐIÀU TRà

TRÊN BÆNH NHÂN B¾CH CÄU CÂP DÒNG TĂY NG¯àI LÞN THEO PHÂN NHÓM NGUY C¡

NGÀNH: NèI KHOA MÃ Sà: 9720107

LUÊN ÁN TI¾N S) Y HâC

NG¯àI H¯ÞNG DÈN KHOA HâC:

1 PGS TS BS NGUYÄN TR¯àNG S¡N 2 PGS TS BS PHAN THà XINH

LàI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cău do chính tôi thực hiån Các sá liåu, kÁt quÁ trình bày trong luÁn án là hoàn toàn trung thực và ch°a từng đ°ợc công bá trong bÃt kÿ công trình nghiên cău nào tr°ßc đây

Tác giÁ luÁn án

L¾I THà THANH THÀO

MĀC LĀC

LàI CAM ĐOAN

DANH MĀC CHĂ VI¾T TÌT VÀ THUÊT NGĂ ANH-VIÆT i

DANH MĀC BÀNG iii

DANH MĀC HÌNH vi

DANH MĀC BIÂU Đâ vii

DANH MĀC S¡ Đâ viii

Đ¾T VÂN ĐÀ 1

MĀC TIÊU NGHIÊN CĄU 3

CH¯¡NG 1: TäNG QUAN 4

1.1 Đánh nghĩa b¿ch cầu cÃp dòng tāy 4

1.2 Các yÁu tá nguy c¢ cāa b¿ch cầu cÃp dòng tāy 4

1.3 Sinh lý bånh b¿ch cầu cÃp dòng tāy 5

1.4 Đặc điám bÃt th°áng nhiãm sÃc thá và đét biÁn gen cāa b¿ch cầu cÃp dòng tāy 7 1.5 Đặc điám lâm sàng b¿ch cầu cÃp dòng tāy 15

1.6 Đặc điám cÁn lâm sàng b¿ch cầu cÃp dòng tāy 17

1.7 Chẩn đoán b¿ch cầu cÃp dòng tāy 18

1.8 Tiên l°ợng b¿ch cầu cÃp dòng tāy 21

1.9 Đißu trá b¿ch cầu cÃp dòng tāy 22

1.10 Tình hình nghiên cău trên thÁ gißi và trong n°ßc 28

CH¯¡NG 2: ĐàI T¯þNG VÀ PH¯¡NG PHÁP NGHIÊN CĄU 33

2.1 ThiÁt kÁ nghiên cău 33

2.2 Đái t°ợng nghiên cău 33

2.3 Thái gian và đáa điám thực hiån nghiên cău 33

2.4 Cỡ m¿u nghiên cău 33

2.5 Xác đánh các biÁn sá, chß sá đéc lÁp và phÿ thuéc 35

2.6 Ph°¢ng pháp và công cÿ đo l°áng, thu thÁp sá liåu 42

2.7 Quy trình nghiên cău 43

2.8 Ph°¢ng pháp phân tích dữ liåu 48

2.9 Đ¿o đăc trong nghiên cău 49

CH¯¡NG 3: K¾T QUÀ NGHIÊN CĄU 50

3.1 Đặc điám lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy c¢ theo ELN 2017 51 3.2 Đánh giá đáp ăng đißu trá sau hóa trá tÃn công, hoàn tÃt hóa trá tăng c°áng, ghép tÁ bào gác, sau đißu trá 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy c¢ 59 3.3 Mái liên quan cāa đặc điám lâm sàng – sinh học, đặc điám liên quan đißu trá và xác suÃt sáng còn theo phân nhóm nguy c¢ 71

CH¯¡NG 4: BÀN LUÊN 82

4.1 Đặc điám lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy c¢ theo ELN 2017 82 4.2 Đánh giá đáp ăng đißu trá sau hóa trá tÃn công, hoàn tÃt hóa trá tăng c°áng, ghép tÁ bào gác, thái điám sau đißu trá 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy c¢ 91 4.3 Mái liên quan cāa đặc điám lâm sàng – sinh học, đặc điám liên quan đißu trá và xác suÃt sáng còn theo phân nhóm nguy c¢ 103

K¾T LUÊN 114 KI¾N NGHà 116 DANH MĀC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG Bà CĂA TÁC GIÀ

TÀI LIÆU THAM KHÀO

PHĀ LĀC 1: PHIÀU THU THÀP Sà LIäU

PHĀ LĀC 2: PHIÀU CHÂP THUÀN CĀA HèI ĐâNG Đ¾O DĂC

PHĀ LĀC 3: BÀNG THÔNG TIN CHO NG¯àI THAM GIA NGHIÊN CĂU PHĀ LĀC 4: PH¯¡NG PHÁP XÉT NGHIäM NHIâM SÂC THà Đâ, KĀ

PHĀ LĀC 5: ĐèC TÍNH HÓA TRà LIäU THEO CTCAE

PHĀ LĀC 6: DANH SÁCH BäNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CĂU

DANH MĀC CHĂ VI¾T TÌT VÀ THUÊT NGĂ ANH-VIÆT

TÊN VI¾T TÌT TÊN TI¾NG ANH TÊN TI¾NG VIÆT

AML Acute myeloid leukemia B¿ch cầu cÃp dòng tāy

ASXL1 Additional sex combs-like 1

Criteria for Adverse Events

Tiêu chuẩn các thuÁt ngữ phå biÁn cho các biÁn cá có h¿i

EBMT The European Society for Blood and Marrow

Châu Âu

FAB French – American – British Pháp – Mā – Anh

hybridization Lai t¿i chç phát huÿnh quang FLT3 Fms-like tyrosine kinase 3

GVHD Graft versus host disease Bånh mÁnh ghép cháng kí chā

TÊN VI¾T TÌT TÊN TI¾NG ANH TÊN TI¾NG VIÆT

HiDAC High Dose Cytarabine Hóa trá cytarabin lißu cao

ITDs Internal tandem duplications LAIPS Leukemic-associated

immunophenotypes

Kiáu hình miãn dách liên quan bånh b¿ch cầu

MRD Minimal residual disease Bånh tãn l°u tái thiáu

Cancer Network

M¿ng l°ßi đãng thuÁn ung

th° quác gia Hoa Kÿ

RFS Relapse-free survival Thái gian sáng không tái phát

WHO World Health Organization Tå chăc y tÁ thÁ gißi

DANH MĀC BÀNG

BÁng 1.1 DÃu Ãn miãn dách trong phân lo¿i b¿ch cầu cÃp dòng tāy theo FAB 18

BÁng 1.2 Phân lo¿i BCCDT theo FAB dựa trên hình thái học 19

BÁng 1.3 Phân nhóm nguy c¢ BCCDT theo NCCN 22

BÁng 2.1 Tß lå lui bånh hoàn toàn sau hóa trá tÃn công theo phân nhóm nguy c¢ (ELN 2017) cāa các nghiên cău 34

BÁng 2.2 Đặc điám lâm sàng lúc nhÁp viån 35

BÁng 2.3 Đặc điám cÁn lâm sàng lúc nhÁp viån 36

BÁng 2.4 Ph°¢ng pháp đißu trá 38

BÁng 2.5 Đánh giá đáp ăng đißu trá sau đißu trá tÃn công theo International Working Group 39

BÁng 2.6 Các đặc điám liên quan hóa trá và đéc tính hóa trá tÃn công 40

BÁng 2.7 Các chß sá liên quan kÁt cÿc BN theo International Working Group 41

BÁng 2.8 Phân nhóm nguy c¢ theo ELN 2017 45

BÁng 2.9 Phác đã đißu trá BCCDT ng°ái lßn ã bånh viån Truyßn máu HuyÁt học 46

BÁng 2.10 Phác đã đißu trá BCCDT ng°ái lßn ã bånh viån Chợ R¿y 47

BÁng 3.1 Đặc điám vß dách tã học, triåu chăng lâm sàng và bånh đãng mÃc 51

BÁng 3.2 Đặc điám huyÁt đã ã thái điám chẩn đoán bånh 52

BÁng 3.3 Phân nhóm FAB và đặc điám sinh học ã thái điám chẩn đoán bånh 53

BÁng 3.4 Phân nhóm nguy c¢ dựa vào bÃt th°áng NST 54

BÁng 3.5 Các bÃt th°áng NST đi kèm t(8;21) 55

BÁng 3.6 Các bÃt th°áng NST đi kèm inv(16) 55

BÁng 3.7 Các bÃt th°áng NST phăc t¿p 56

BÁng 3.8 Đặc điám các đét biÁn gen 57

BÁng 3.9 Phân nhóm nguy c¢ theo ELN 2017 58

BÁng 3.10 Đặc điám giai đo¿n hóa trá tÃn công 61

BÁng 3.11 Măc đé đáp ăng sau hóa trá tÃn công và céng dãn 2 đợt hóa trá tÃn công 62

BÁng 3.12 BiÁn chăng liên quan đÁn hóa trá tÃn công 63

BÁng 3.13 Đặc điám vi khuẩn, vi nÃm và sử dÿng kháng sinh, kháng nÃm 64

BÁng 3.14 Đặc điám quá trình ghép TBG 65

BÁng 3.15 Măc đé đáp ăng đißu trá sau hoàn tÃt hóa trá tăng c°áng, ghép TBG sau 1 năm, 3 năm và 5 năm đißu trá 66

BÁng 3.16 Đặc điám tái phát bånh 67

BÁng 3.17 Thái điám tử vong 68

BÁng 3.18 Mái liên quan cāa măc đé đáp ăng đißu trá theo phân nhóm nguy c¢

BÁng 3.25 Mô hình hãi quy logistic LBHT sau hóa trá tÃn công vßi các yÁu tá 78 BÁng 3.26 Mô hình hãi quy Cox cāa các yÁu tá Ánh h°ãng lên RFS 79 BÁng 3.27 Mô hình hãi quy Cox cāa các yÁu tá Ánh h°ãng lên EFS 80 BÁng 3.28 Mô hình hãi quy Cox cāa các yÁu tá Ánh h°ãng lên OS 81 BÁng 4.1 Tß lå BN theo phân nhóm nguy c¢ (ELN 2017) cāa các nghiên cău 89 BÁng 4.2 Đặc điám BN ghép TBG cāa các nghiên cău 97 BÁng 4.3 OS 5 năm theo phân nhóm nguy c¢ (ELN 2017) cāa các nghiên cău 108

DANH MĀC HÌNH

Hình 1.1 Hình Ánh nguyên tāy bào theo phân lo¿i FAB 20 Hình 1.2 Các ph°¢ng pháp đißu trá 23

DANH MĀC BIÂU Đâ

Biáu đã 3.1 Xác suÃt sáng còn cāa BN trong nghiên cău 73 Biáu đã 3.2 Mái liên quan cāa xác suÃt sáng không tái phát theo phân nhóm nguy c¢ (ELN 2017) 74

Biáu đã 3.3 Mái liên quan cāa xác suÃt sáng không biÁn cá theo phân nhóm nguy c¢ (ELN 2017) 75

Biáu đã 3.4 Mái liên quan cāa xác suÃt sáng không biÁn cá vßi măc đé đáp ăng sau hóa trá tÃn công 76

Biáu đã 3.5 Mái liên quan cāa xác suÃt sáng toàn bé theo phân nhóm nguy c¢ (ELN 2017) 76

Biáu đã 3.6 Mái liên quan giữa xác suÃt sáng toàn bé vßi măc đé đáp ăng sau hóa trá tÃn công 77

DANH MĀC S¡ Đâ

S¢ đã 2.1 L°u đã nghiên cău 43 S¢ đã 3.1 Tóm tÃt kÁt quÁ nghiên cău 50 S¢ đã 3.2 KÁt quÁ đißu trá BN trong nghiên cău 60

Đ¾T VÂN ĐÀ

B¿ch cầu cÃp dòng tāy (BCCDT) là bånh lý ác tính, đ¢n dòng cāa các tÁ bào t¿o máu đầu dòng cāa hå tháng dòng tāy Bånh không đãng nhÃt vß di truyßn, vßi sự tích lũy các thay đåi di truyßn trong tÁ bào gác t¿o máu và / hoặc các tÁ bào đầu dòng, gây ra các rái lo¿n vß tăng tr°ãng và biåt hóa cāa các tÁ bào tißn thân t¿o máu thuéc dòng tāy, d¿n đÁn kÁt cÿc lâm sàng khác nhau Đây là thá bånh th°áng gặp nhÃt trong các thá b¿ch cầu cÃp ã ng°ái lßn, chiÁm tß lå 1,3% trong tång sá các bånh ác tính Tß lå mÃc bånh hàng năm là 3,9 trên 100.000 ng°ái và tăng dần theo tuåi Tuåi trung bình khi chẩn đoán khoÁng 69 tuåi.1

Viåc phân nhóm nguy c¢ dựa vào bÃt th°áng nhiãm sÃc thá (NST) và đét biÁn gen (ĐBG) theo M¿ng l°ßi bånh b¿ch cầu Châu Âu (ELN: European Leukemia Net) hay M¿ng l°ßi đãng thuÁn ung th° quác gia Hoa Kÿ (NCCN: National Comprehensive Cancer Network) giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn ph°¢ng pháp đißu trá thích hợp, mang l¿i hiåu quÁ đißu trá tát nhÃt KhoÁng 40 – 50% bånh nhân (BN) BCCDT không có bÃt th°áng NST vßi ph°¢ng pháp nhuém băng chuẩn,2nhóm này có tiên l°ợng không đãng nhÃt và cần tiÁn hành khÁo sát thêm các ĐBG nhằm giúp phân nhóm nguy c¢

chính xác h¢n Đét biÁn CEBPA (2 allen) hoặc NPM1 (không xuÃt hiån đãng thái vßi FLT3-ITD) trên BN có NST đã bình th°áng giúp xác đánh BN thuéc nhóm nguy c¢ chuẩn3,4; ng°ợc l¿i, BN có đét biÁn FLT3-ITD, ASXL1, RUNX1 hoặc TP53 thuéc

nhóm nguy c¢ xÃu, có tß lå lui bånh hoàn toàn (LBHT) thÃp h¢n, kÁt cÿc xÃu h¢n vßi thái gian sáng không tái phát (RFS: Relapse-free survival), thái gian sáng không biÁn cá (EFS: Event-free survival) và thái gian sáng toàn bé (OS: Overall survival) ngÃn h¢n so vßi BN không có đét biÁn.5-8

Trên thÁ gißi, đã có các nghiên cău tiÁn hành khÁo sát phân nhóm nguy c¢ dựa vào bÃt th°áng NST và ĐBG theo ELN 2017; đãng thái, đánh giá đáp ăng đißu trá và kÁt cÿc BN theo phân nhóm nguy c¢ cāa Y Harada9(NhÁt BÁn, 2018), T Herold10(Đăc, 2020), A Bataller11(Tây Ban Nha, 2022), K Albuquerque12(Brazil, 2022) và Lo M-Y13 (Đài Loan, 2022) Tß lå trung bình cāa nhóm nguy c¢ chuẩn, trung gian và xÃu đ°ợc ghi nhÁn lần l°ợt là 38 – 55%, 26 – 42% và 16 – 36% Nghiên cău cāa A

Bataller11 ghi nhÁn tß lå đ¿t LBHT sau tÃn công cāa 3 nhóm nguy c¢ lần l°ợt là 90%, 80% và 71% Nghiên cău cāa T Herold10 ghi nhÁn OS 5 năm cāa 3 nhóm nguy c¢ lần l°ợt là 54%, 30,6% và 12,2% (p < 0,0001)

â Viåt Nam, mét sá nghiên cău khÁo sát các bÃt th°áng NST và ĐBG cũng nh° đánh giá hiåu quÁ đißu trá cāa BN BCCDT ã trẻ em và ng°ái lßn Nghiên cău cāa Phan Thá Xinh và cs.14 (2012) khÁo sát đặc điám bÃt th°áng NST đã ghi nhÁn tß lå NST ã nhóm nguy c¢ chuẩn, trung gian và xÃu lần l°ợt là 25%, 63,6% và 11,4% Nghiên cău cāa Châu Thúy Hà15 (2016) đã kÁt luÁn các đét biÁn NPM1, CEBPA, FLT3-ITD, FLT3-TKD có thá xuÃt hiån riêng lẻ hoặc đãng thái trên BN BCCDT có

NST bình th°áng Tß lå đét biÁn ASXL1 và RUNX1 đ°ợc Trần Thá Kißu Oanh16 (2020) ghi nhÁn khá thÃp (7,9%) Nghiên cău cāa Huÿnh Văn M¿n17 (2003) ghi nhÁn tß lå đ¿t LBHT sau hóa trá tÃn công là 83,9% và tß lå tử vong là 6,5% trên BN BCCDT từ 6 – 48 tuåi Năm 2022, Nguyãn Quác NhÁt18báo cáo tß lå đáp ăng tång thá là 32,5%, 17,5% BN LBHT, 5% BN lui bånh mét phần (LBMP), 10% BN cÁi thiån vß huyÁt học trên BN BCCDT từ 61 - 75 tuåi

Tuy nhiên, ch°a có công trình nghiên cău nào thực hiån viåc đánh giá đáp ăng đißu trá BN BCCDT ng°ái lßn theo phân nhóm nguy c¢ dựa vào bÃt th°áng NST và ĐBG (ELN 2017), cũng nh° theo dõi đißu trá trong thái gian dài t¿i Viåt Nam Do đó, chúng tôi thực hiån đß tài <Đánh giá đáp ăng đißu trá trên BN BCCDT ng°ái lßn theo phân nhóm nguy c¢= vßi 2 câu hßi nghiên cău nh° sau:

1 Tß lå cāa các nhóm nguy c¢ theo bÃt th°áng NST và ĐBG (ELN 2017) trên BN BCCDT ng°ái lßn ã Viåt Nam là bao nhiêu?

2 Măc đé đáp ăng đißu trá cāa BN BCCDT ng°ái lßn dựa trên phân nhóm nguy c¢ theo bÃt th°áng NST và ĐBG (ELN 2017) nh° thÁ nào?

MĀC TIÊU NGHIÊN CĄU

1 KhÁo sát đặc điám lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy c¢ theo ELN 2017 2 Đánh giá đáp ăng đißu trá sau hóa trá tÃn công, hoàn tÃt hóa trá tăng c°áng, ghép

TBG và sau đißu trá 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy c¢

3 Phân tích mái liên quan cāa đặc điám lâm sàng – sinh học, đặc điám liên quan đißu trá và xác suÃt sáng còn theo phân nhóm nguy c¢

CH¯¡NG 1: TäNG QUAN

1.1 Đánh ngh*a b¿ch cÅu cÃp dòng tăy

BCCDT là bånh lý ác tính, đ¢n dòng cāa hå t¿o máu, đặc tr°ng bãi: (1) sự tăng sinh rÃt m¿nh nh°ng không biåt hóa hoặc biåt hóa bÃt th°áng cāa các tÁ bào non dòng tāy, (2) sự tích tÿ cāa các tÁ bào non bÃt th°áng, chā yÁu ã tāy x°¢ng và các c¢ quan ngoài tāy và (3) sự t¿o máu không hiåu quÁ.19

Bånh không đãng nhÃt vß mặt di truyßn, vßi sự tích lũy các thay đåi di truyßn trong tÁ bào gác t¿o máu và/hoặc các tÁ bào đầu dòng; thông qua các ĐBG và bÃt th°áng NST, gây ra các rái lo¿n vß tăng tr°ãng và biåt hóa cāa các tÁ bào tißn thân t¿o máu thuéc hå tháng dòng tāy Sự không đãng nhÃt này thá hiån qua kÁt cÿc lâm sàng khác nhau giữa các BN BCCDT

1.2 Các y¿u tá nguy c¢ căa b¿ch cÅu cÃp dòng tăy 1.2.1 Y¿u tá di truyÁn

 Héi chăng Down: Tß lå mÃc bånh b¿ch cầu cÃp là 19% ã giai đo¿n s¢ sinh  Héi chăng Shwachman-Diamond: Tß lå mÃc lo¿n sinh tāy và BCCDT là 19% khi

20 tuåi và 36% khi 30 tuåi

 Lo¿n sừng di truyßn: Nguy c¢ BCCDT là 195/1

1.2.2 Các bÇnh lý tăy x°¢ng khác

 Bånh đa hãng cầu: Tß lå chuyán BCCDT là khoÁng 1,3%  Tăng tiáu cầu tiên phát: Tß lå chuyán BCCDT khoÁng 5,1%

 X¢ tāy: Tß lå chuyán BCCDT trong vòng 10 năm đầu từ 8 đÁn 23%

 Lo¿n sinh tāy: Tß lå chuyán BCCDT < 10%, tăng lên 65,4% ã nhóm nguy c¢ cao

1.2.3 Y¿u tá môi tr°áng

 Hút thuác lá: Nguy c¢ t°¢ng đái trung bình khoÁng 1,6

 Thuác trừ sâu/thuác diåt cß: Nguy c¢ t°¢ng đái trung bình khoÁng 1,55  TiÁp xúc vßi benzen: Liên quan giữa lißu tiÁp xúc vßi sự phát trián BCCDT

1.2.4 Thuác hóa trá

 Tác nhân alkyl hóa: melphalan, cyclophosphamide, nitrogen mustard Nguy c¢ t°¢ng đái cho BCCDT thă phát v°ợt quá 300

 Anthracyclines và Anthracenediones: daunorubicin, doxorubicin và mitoxantrone Nguy c¢ t°¢ng đái cho BCCDT thă phát là 2,7

1.3 Sinh lý bÇnh b¿ch cÅu cÃp dòng tăy

Đặc tr°ng cāa BCCDT là mét bånh không đãng nhÃt vß mặt di truyßn, vßi sự tích lũy các thay đåi di truyßn trong tÁ bào gác t¿o máu và/hoặc các tÁ bào đầu dòng BCCDT có thá phát trián sau những biÁn đåi tißn ác tính trong tāy (BCCDT thă phát), sau hóa trá/x¿ trá (BCCDT liên quan đÁn đißu trá) hoặc không có căn nguyên rõ ràng tr°ßc đó (BCCDT mßi chẩn đoán)

Sinh bånh học cāa BCCDT rÃt phăc t¿p bao gãm nhißu yÁu tá néi, ngo¿i sinh và ch°a đ°ợc hiáu mét cách t°áng tÁn Các yÁu tá nh° ph¢i nhiãm đéc chÃt, phóng x¿ đã đ°ợc chăng minh có mái liên hå chặt ch¿ vßi BCCDT

Các bånh lý néi khoa, huyÁt học m¿n tính vßi những rái lo¿n trong c¢ chÁ đißu hòa tăng tr°ãng tÁ bào hay những bÃt th°áng bẩm sinh liên quan đÁn bÃt th°áng bé gen cũng đã đ°ợc chăng minh là những yÁu tá nguy c¢ khãi đầu cho sự phát trián cāa BCCDT â ng°ái già, sự suy giÁm chăc năng cāa các phân tử trong vai trò kiám soát, duy trì ån đánh bé gen đã đ°ợc ghi nhÁn bằng thực nghiåm vßi phát hiån vß nhißu lo¿i đét biÁn đặc tr°ng trong b¿ch cầu cÃp Tuy những giÁ thiÁt này đã nghiên cău và mô tÁ, nh°ng c¢ chÁ cÿ thá, chính xác cāa các yÁu tá này trong BCCDT v¿n ch°a đ°ợc làm sáng tß

1.3.1 T¿ bào gác bÇnh b¿ch cÅu

BCCDT là hÁu quÁ cāa mét chuçi các đét biÁn sinh d°ỡng cāa tÁ bào gác t¿o máu nguyên thāy hoặc đôi khi là những tÁ bào đã đ°ợc biåt hóa h¢n Đa sá các bằng chăng thuyÁt phÿc chß ra rằng phần lßn BCCDT phát trián từ mét hoặc hai dòng tÁ bào mang CD34+ là: tÁ bào đa năng tißn thân dòng tāy- multipotential myeloid progenitor (CD34+CD38–CD45RA+CD90–) hoặc tÁ bào tißn thân dòng h¿t, đ¢n nhân- granulocyte-monocyte progenitor (CD34+CD38+CD45RA+CD110+) CÁ hai quần

thá tÁ bào này t°¢ng ăng vßi các tÁ bào tißn thân t¿o máu bình th°áng và không đóng vai trò trong t¿o tÁ bào lympho Phát hiån này đã đ°ợc xác nhÁn bằng phân tích biáu hiån hàng lo¿t gen Trong đa sá các tr°áng hợp, TBG BCCDT phát sinh từ đét biÁn sinh d°ỡng ã mét trong những quần thá tÁ bào này

1.3.2 T¿ bào gác tiÁn bÇnh b¿ch cÅu

Mét sá bằng chăng thực nghiåm cho thÃy mét sá tr°áng hợp BCCDT có thá phát sinh từ sự tích lũy cāa những thay đåi di truyßn gen và ngo¿i gen cāa tÁ bào gác đa năng Phân tích tÁ bào đ¢n đéc nhÁn thÃy sự phát trián đ¢n dòng sau nhißu đét biÁn xÁy ra trong tÁ bào gác t¿o máu cāa mét sá BN BCCDT Những tÁ bào gác này đ°ợc đặt tên là tÁ bào gác preleukemia, từ đó nêu ra giÁ thuyÁt BCCDT tiÁn trián từ các tÁ bào mang đét biÁn đã biÁt Đây có thá đ°ợc xem là nguyên nhân gây ra tái phát sau đißu trá vì các tÁ bào này v¿n còn tãn t¿i Ví dÿ, nÁu các tÁ bào gác preleukemia này là các tÁ bào gác có đét biÁn DNMT3A (DNA methyltransferase 3A), TET2 (ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 2), IDH1 [Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 1], IDH2 [Isocitrate dehydrogenase (NADP(+)) 2] thì những tÁ bào gác preleukemia này có thá đ°ợc tìm thÃy trong tāy x°¢ng cāa BN đã đ¿t lui bånh sau đißu trá

1.3.3 Vai trò căa telomeres

Bånh nhân BCCDT vßi nhißu bÃt th°áng NST luôn có đặc tr°ng telomeres ngÃn Viåc cÃt ngÃn telomeres liên quan đÁn tuåi có thá có vai trò quan trọng trong kém ån đánh bé NST trong sinh bånh học BCCDT TÁ bào ung th° th°áng có sự cÃt ngÃn đa d¿ng vß chißu dài cāa telomeres nh°ng trong giai đo¿n lui bånh, sự cÃt ngÃn này trong các tÁ bào máu th°áng đ°ợc cÁi thiån

1.3.4 Đ÷t bi¿n sinh d°£ng

Đét biÁn sinh d°ỡng do hÁu quÁ cāa chuyán vá NST hiån diån ã phần lßn BN BCCDT Các chuyán vá này d¿n đÁn sự tái sÃp xÁp trong những vwng quan trọng cāa các gen tißn sinh ung Chuyán vá cāa hai gen th°áng không ngăn cÁn quá trình phiên mã và dách mã do đó các chuyán vá v¿n t¿o ra protein Tuy nhiên các protein này là những protein bÃt th°áng vß cÃu trúc do đó gây bÃt th°áng trong d¿n truyßn tín truyßn

hiåu tÁ bào, gây mÃt đißu hòa quá trình tăng sinh, biåt hóa và giúp tÁ bào thoát khßi apoptosis, từ đó d¿n đÁn chuyán d¿ng ác tính Các gen th°áng bá đét biÁn trong BCCDT là yÁu tá gÃn lõi (CBF: Core binding factor), RAR-α, HOX, MLL và mét sá

gen khác Tuy nhiên những đét biÁn s¢ khãi này không đā đá gây ra BCCDT Các

đét biÁn ho¿t hóa thêm vào sau này, ví dÿ, FLT3 và KIT hoặc N-RAS và K-RAS là

những đißu kiån đā đá tăng sinh những tÁ bào ác tính Các ĐBG tißn sinh ung khác có thá gặp trong BCCDT gãm FES, FOS, GATA-1, JUN B, MPL, MYC, p53, PU.1, RB, WT1, WNT, NPM1, CEBPA và các gen khác Nhìn chung, có 7 phân nhóm gen có liên quan đÁn sinh bånh học BCCDT: (1) chuyán vá tác nhân phiên mã; (2) nucleophosmin ăc chÁ khái u; (3) nhóm liên quan đÁn methyl hóa DNA; (4) đißu chßnh tín hiåu, chromatin; (5) kiám soát phiên mã; (6) phăc hợp gÃn kÁt và (7) phăc hợp cÃt (sliceosome) Những đét biÁn này t°¢ng tác vßi các đét biÁn mÃt chăc năng khác cāa các yÁu tá phiên mã đá t¿o ra b¿ch cầu cÃp vßi những đặc điám bÃt th°áng vß tăng sinh, chÁt theo chu trình, biåt hóa và tr°ãng thành Các tÁ bào gác hoặc các tÁ bào tißn thân bá đét biÁn có khÁ năng tăng sinh và duy trì khÁ năng biåt hóa nên nhißu kiáu hình cāa chuyán d¿ng b¿ch cầu cÃp có thá xÁy ra

1.4 Đ¿c điÃm bÃt th°áng nhiÅm sÍc thà và đ÷t bi¿n gen căa b¿ch cÅu cÃp dòng tăy

Các biÁn đåi di truyßn là c¢ chÁ nßn tÁng đá phát trián BCCDT Các tiÁn bé vß công nghå di truyßn đã và đang giúp phát hiån thêm nhißu đét biÁn, đóng góp vào sự hiáu biÁt vß c¢ chÁ gây bånh cũng nh° đißu trá và tiên l°ợng BCCDT

1.4.1 Các tái sÍp x¿p NST th°áng g¿p

BÃt th°áng di truyßn là sinh bånh học c¢ bÁn cāa BCCDT, đ°ợc quan sát thÃy ã 50 – 60% các tr°áng hợp BCCDT mßi chẩn đoán, 70 – 80% các tr°áng hợp BCCDT thă phát và đ°ợc xem là mét yÁu tá tiên l°ợng đéc lÁp.Mét sá phân nhóm BCCDT nh° b¿ch cầu cÃp tißn tāy bào có đặc điám bÃt th°áng NST riêng biåt và có kÁt cÿc lâm sàng t°¢ng đái đãng đßu trong khi các phân nhóm BCCDT khác nh° BCCDT có

đét biÁn nhóm CBF l¿i có tiên l°ợng rÃt thay đåi.20 Trong sá 40 – 50% BN không có

bÃt th°áng NST, biáu hiån lâm sàng và sinh bånh học cāa nhóm BN này rÃt đa d¿ng và bá tác đéng bãi mét sá c¢ chÁ phân tử

1.4.1.1 CBF

RUNX1 và CBFβ d¿ng không đét biÁn t¿o thành phăc hợp CBF đißu hòa quá trình

t¿o máu bình th°áng YÁu tá kÁt dính lõi bao gãm mét tiáu đ¢n vá alpha và tiáu đ¢n vá beta Có 3 tiáu đ¢n vá alpha (RUNX1-3) và mét tiáu đ¢n vá beta (CBFβ) đ°ợc xác

đánh cho đÁn nay Tiáu đ¢n vá alpha liên kÁt vßi trình tự DNA và tiáu đ¢n vá beta ån đánh sự t°¢ng tác giữa tiáu đ¢n vá alpha và DNA nh°ng không t°¢ng tác vßi DNA Sự tham gia cāa tiáu đ¢n vá beta CBFβ giúp gia tăng 40 lần ái lực vßi DNA cāa RUNX1 Do đó, cÁ hai tiáu đ¢n vá đßu cần thiÁt cho hiåu quÁ phiên mã tái đa đá t¿o ra các sÁn phẩm đặc hiåu nh° protein tyrosine kinase đặc hiåu tÁ bào lympho, thÿ thá GM-CSF, interleukin-3 và myeloperoxidase

â BN b¿ch cầu cÃp có CBF, viåc gây đét biÁn thă hai là cần thiÁt đá hình thành

b¿ch cầu cÃp dòng tāy Các đét biÁn thă hai th°áng đ°ợc phát hiån là NPM1, c-KIT và FLT3.21 Khi c-KIT đ°ợc gÃn vßi ligand ã d¿ng dimer hóa thì t¿o ra sự phosphoryl hóa các protein và ho¿t hóa con đ°áng truyßn tín hiåu liên quan tßi sự tăng sinh, biåt

hóa, di trú và tãn t¿i cāa các TBG t¿o máu Gen c-KIT đánh vá trên NST 4q12 trÁi dài

89 kb, gãm có 21 exon, trong đó exon 9 có 2 d¿ng đãng phân khác nhau bãi 12 nucleotide t¿o ra 2 lo¿i protein khác nhau có 976 aa và 972 aa Nhißu vá trí đét biÁn khác nhau cāa Kit đã đ°ợc ghi nhÁn trong các lo¿i ung th° khác nhau, phÁn ánh tác đéng cāa từng đét biÁn trên các con đ°áng tín hiåu khác nhau Mét sá vá trí dã xÁy ra đét biÁn (hot spot) trong gen Kit gây nên biÁn đåi trong cÃu trúc cāa các domain Đét biÁn t¿i các domain, chẳng h¿n nh° vwng cÁn màng (juxtamembranes) néi bào và ngo¿i bào, nằm ã exon 8, 9, 11, 12 và exon 17, t°¢ng ăng vßi vòng kích ho¿t trong vwng kinase, phá vỡ các c¢ chÁ tự ăc chÁ cāa Kit Tầm quan trọng cāa hai domain này đ°ợc phÁn ánh trong vai trò cāa chúng trong cÃu trúc và chăc năng cāa Kit Kiáu đét biÁn th°áng gặp trong BCCDT là đét biÁn thêm hoặc mÃt đo¿n t¿i exon 8 d¿n tßi mÃt amino acid aspartic t¿i codon 419, đét biÁn cKIT-ITD t¿i exon 11, 12 hoặc đét

biÁn điám làm thay đåi cÃu trúc trong vwng tyrosin kinase (exon 17) Trong đó, phå biÁn nhÃt là kiáu đét biÁn D816V và ít phå biÁn h¢n là D816Y, D816H, D816F và

D816I hoặc đét biÁn điám t¿i mét sá codon khác nh° 821, 822 và 823 Phăc hợp đét biÁn cKIT-ITD t¿i exon 11, 12 đ°ợc xác đánh khoÁng 7% trong BCCDT trẻ em

Những dữ liåu vß ý nghĩa tiên l°ợng cāa đét biÁn c-KIT trong BCCDTcó đét biÁn

yÁu tá gÃn lõi ngày càng nhißu, tuy nhiên v¿n không có sự đãng thuÁn hoàn toàn

ELN 2017 đã lo¿i bß khÁo sát đét biÁn c-KIT ra khßi bilan chẩn đoán và không đß

cÁp đÁn đét biÁn này trong phân nhóm nguy c¢ dựa trên bÃt th°áng NST và ĐBG M¿ng l°ßi đãng thuÁn ung th° quác gia Hoa Kÿ (NCCN: National Comprehensive Cancer Network) v¿n giữ quan điám đ°a đét biÁn c-KIT vào phân nhóm nguy c¢ cho

đÁn guideline năm 2018.22 Nh°ng đÁn guideline năm 2019, NCCN chuyán sang áp dÿng phân nhóm nguy c¢ theo ELN 2017

1.4.1.2 PML-RARA

B¿ch cầu cÃp tißn tāy bào hay BCCDT thá M3 đặc tr°ng bãi chuyán vá t(15;17)(q24;q21) t¿o tå hợp gen PML-RARA Gen RARA nằm trên NST 17q21 cháu

trách nhiåm mã hóa mét thÿ thá thuéc siêu họa thÿ thá hormone nhân (nuclear hormone receptor superfamily), kích ho¿t phiên mã khi có sự hiån diån cāa phái tử nh° retinoic acid (RA) đá cÁm ăng nhißu gen đích liên quan đÁn quá trình biåt hóa Protein RARA t¿o thành d¿ng bÃt cặp không t°¢ng đãng (heterodimer) vßi protein RXRA (retinoic X receptor) đá hình thành nhân tá ho¿t hóa phiên mã gÃn vßi RARE (retinoic acid response elements) Ho¿t hóa phiên mã thì cần thiÁt cho sự biåt hóa cāa tÁ bào tißn tāy bào Khi không có các phái tử, phăc hợp bÃt cặp không t°¢ng đãng RAR-RXR t¿o ra sự ăc chÁ phiên mã thông qua viåc tái t¿o chromatin bằng các chiêu mé các chÃt đãng ăc chÁ phiên mã bao gãm histone deacetylases (HDACs) và các histone methyltransferases Khi có sự hiån diån cāa phái tử, các phăc hợp đãng ăc chÁ tách rái khßi RAR-RXR, lo¿i bß sự ăc chÁ và sự ho¿t hóa phiên mã đ°ợc tái khãi đéng

Gen PML nằm trên NST 15q24 cháu trách nhiåm mã hóa h¢n 20 đãng phân khác nhau Protein ăc chÁ khái u PML thì cần thiÁt cho viåc t¿o thành cÃu trúc nhân gọi là PML-nuclear body (PML-NB) liên quan đÁn viåc cô lÁp và giÁi phóng các protein, dung hòa các biÁn đåi sau dách mã và thúc đẩy các sự kiån trong nhân đáp ăng vßi

các stress khác nhau cāa tÁ bào PML đißu hòa các con đ°áng truyßn tín hiåu liên

quan đÁn phiên mã chÃt ăc chÁ chu trình tÁ bào gãm p27Kip và pro-apoptotic factor Bim, phw hợp vßi chăc năng ăc chÁ khái u cāa PML

1.4.1.3. BCCDT liên quan gen MLL

Tái sÃp xÁp NST t¿i 11q23 ã các BN bånh b¿ch cầu có liên quan đÁn gen Mixed

Lineage Leukemia (MLL) Gen MLL có tác dÿng sinh bånh b¿ch cầu chß khi t¿o tå hợp vßi phå réng các gen đái tác, bao gãm AF4, AF9, ELN, AF10 và ELL Các tå hợp MLL nhÃm mÿc tiêu vào chromatin khi MEN1 và LEDGF gÃn vào vwng đầu tÁn

N cāa MLL và ã đó các tå hợp MLL ho¿t hóa gen HoxA9, HoxA10 – là các gen th°áng đ°ợc đißu hòa tăng lên trong bånh lý b¿ch cầu liên quan đÁn MLL Vì vÁy,

nhißu tå hợp MLL có khÁ năng giÁm đißu hòa phiên mã các gen đích cāa chúng bằng

cách can thiåp vào sự kiám soát phiên mã, làm mÃt đißu hòa gen d¿n đÁn bånh Các tå hợp MLL gặp ã trên 70% bånh nhi s¢ sinh mÃc b¿ch cầu cÃp lympho và khoÁng 30 – 50% các bé s¢ sinh mÃc BCCDT; các chuyán vá MLL cũng gặp ã bånh b¿ch cầu trẻ

em lßn tuåi h¢n và ng°ái lßn, chiÁm khoÁng 10% các tr°áng hợp Nhìn chung, khoÁng 10% tr°áng hợp b¿ch cầu cÃp có mang chuyán vá MLL Các BN này có tiên

l°ợng xÃu và đ°ợc đißu trá theo phác đã nhóm nguy c¢ cao, tuy nhiên, đißu này có thá thay đåi theo gen đái tác chuyán vá

1.4.2 Đ÷t bi¿n căa các gen chuyên biÇt

Rái lo¿n di truyßn chính là trọng tâm trong nghiên cău sinh bånh học cāa BCCDT BCCDT đ°ợc cho là phát sinh từ ít nhÃt hai sự kiån di truyßn kÁt hợp nhau Các bÃt th°áng lo¿i I d¿n đÁn sự gia tăng, không kiám soát đ°ợc và/hoặc sự sáng sót cāa tÁ bào b¿ch cầu và th°áng là các đét biÁn kích ho¿t cāa các gen liên quan đÁn con đ°áng truyßn tín hiåu, chẳng h¿n nh° FLT3, KIT, N-RAS, K-RAS và PTPN11 Các bÃt

th°áng lo¿i II làm suy giÁm khÁ năng biåt hóa và chā yÁu là do sai låch di truyßn trong các yÁu tá phiên mã t¿o máu, ví dÿ do chuyán vá đặc tr°ng BCCDT

t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q21), tái sÃp xÁp 11q23, NPM1 và CEBPA Hầu hÁt

các đét biÁn riêng lẻ không đā đá gây nên BCCDT Khi xuÃt hiån cwng nhau trên mét tÁ bào, chúng phái hợp gây bånh.19,23

1.4.2.1 FLT3

FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) là 1 thành viên cāa họ thÿ thá tyrosine kinase nhóm III – liên quan đÁn quá trình t¿o máu, biáu hiån ã khoÁng 90% blast dòng tāy cāa các BN BCCDT Gen FLT3 nằm ã NST 13q12 mã hóa 993 acid amin, có cÃu

trúc bao gãm: vwng ngo¿i bào giáng Immunoglobulin (Immunoglobulin – like extracellular domain), vwng xuyên màng (Transmembrane domain), vwng cÁn màng (JMD: Juxtamembrane domain) và cầu Tyrosine kinase 2 thwy (gãm Kinase 1 và 2).24

Đét biÁn FLT3 xÁy ra ã 1/3 sá BN BCCDT.24 Nhân đo¿n bÁo tãn khung đọc từ 3 đÁn lßn h¢n 400 base pair (bp), còn gọi là nhân đo¿n néi t¿i (ITDs), là đét biÁn th°áng gặp nhÃt, xÁy ra khoÁng 30% các tr°áng hợp BCCDT mßi chẩn đoán ã ng°ái lßn.25

CÁ đét biÁn FLT3-ITD và FLT3-TKD đßu hay gặp ã BN BCCDT có NST đã bình

th°áng (30 – 39%, 6 – 14%), cÁ những tr°áng hợp bÃt th°áng nh° t(15;17)/PML-RARα (30 – 39%, 8 – 9%) và ít liên quan tßi CBF (5 – 8%, 4 – 14%).24

a) FLT3-ITD

Tr°ßc đây, ng°ái ta cho rằng FLT3-ITD đ°ợc gißi h¿n chèn đo¿n ã vwng cÁn màng Tuy nhiên, gần đây, FLT3-ITD còn đ°ợc tìm thÃy ã TKD1 (khoÁng 28 – 31%) Các

đét biÁn này làm thay đåi cÃu trúc protein thă phát, làm gián đo¿n chăc năng tự ăc chÁ cāa vwng cÁn màng.24Đo¿n chèn này t¿o thành d¿ng FLT3 tự ăc chÁ <rò rß=, cho phép FLT3 chuyán đåi từ d¿ng bÃt ho¿t thành d¿ng ho¿t hóa mà không cần có phái

tử xúc tác

Nhißu nghiên cău đã chß ra tiên l°ợng xÃu cāa nhóm BCCDT có FLT3-ITD, d¿n

đÁn thái gian lui bånh ngÃn h¢n và kÁt quÁ sáng còn thÃp h¢n khi so sánh vßi nhóm wild-type FLT3 Tuy nhiên, gần đây, ng°ái ta nhÁn thÃy biáu hiån cāa FLT3-ITD

không giáng nhau giữa các BN mang đét biÁn Nói cách khác, đặc điám lâm sàng, sinh học, tiên l°ợng và dự hÁu cāa các BN BCCDT có đét biÁn FLT3-ITD phÿ thuéc

vào sự khác biåt vß măc đé biáu hiån, đ°ợc xác đánh bãi tß lå allele có đét biÁn/wild-type (alletic ratio) hoặc l°ợng allele có đét biÁn/tång sá allele, cũng nh° chißu dài đo¿n đét biÁn.26Ngoài ra, tiên l°ợng ã nhóm BN mang đét biÁn FLT3-ITD có thá bá Ánh h°ãng bãi các đét biÁn khác kèm theo, chẳng h¿n nh° đét biÁn NPM1

Mái liên quan giữa tiên l°ợng bånh và l°ợng allele đét biÁn có thá giÁi thích trên c¢ sã sinh học: nhóm có l°ợng đét biÁn cao t°¢ng ăng vßi tình tr¿ng đãng hợp tử, th°áng là do quá trình mÃt cân bằng NST từ cha hoặc mẹ (UPD: Uniparental disomy), xÁy ra khi mét ng°ái nhÁn đ°ợc hai bÁn sao cāa NST hoặc mét phần cāa NST, từ mét ng°ái cha hoặc mẹ và không có bÁn sao nào từ ng°ái kia; trong khi đó, nhóm có l°ợng đét biÁn thÃp có thá do sự phát sinh các subclone nhß, xÁy ra ã những giai đo¿n sau cāa quá trình phát trián bånh b¿ch cầu Đo¿n chèn vào gen FLT3 càng dài, hay nói cách khác, sá cặp base chèn vào gen FLT3 càng nhißu thì Ánh h°ãng xÃu đÁn hiåu

quÁ đißu trá có thá giÁi thích là do nó Ánh h°ãng đÁn nhißu vwng chăc năng h¢n và

phá hāy ho¿t đéng đißu hòa quá trình tự ăc chÁ cāa gen FLT3 chuẩn h¢n

b) FLT3-TKD

Đây là các đét biÁn thay thÁ, chèn hay mÃt trong ã vwng đißu hòa FLT3, thúc đẩy

nó thành d¿ng ho¿t hóa Vá trí đét biÁn th°áng nhÃt ã amino acid D835 và I836 trong quai ho¿t hóa cāa TKD2 Cũng có thá đét biÁn ã vwng JM và TKD1 nh°ng hiÁm D¿ng đét biÁn này th°áng gặp trong BCCDT dòng tāy – đ¢n nhân và BCCDT dòng

đ¢n nhân Dự hÁu cāa BN BCCDT mang đét biÁn FLT3-TKD v¿n còn nhißu tranh

cãi

1.4.2.2 NPM1

Nucleophosmin (NPM), mét lo¿i protein di chuyán nh° con thoi giữa h¿t nhân và tÁ bào chÃt, °u thÁ trong h¿t nhân NPM có thá ngăn tång hợp protein trong h¿t nhân đãng thái đißu hòa sự phái hợp và vÁn chuyán các phân tử tißn ribosome qua màng nhân Nó cũng là đích cāa các phăc hợp CDK2-cyclin E trong sự sao chép trung thá và liên quan đÁn sự đißu hòa cāa protein ARF-p53 trong con đ°áng ăc chÁ khái u

Gen NPM1 đánh vá trên NST 5q35 vßi chißu dài 25kb, gãm 12 exon Gen NPM1 có

thá đ°ợc phiên mã thành 3 d¿ng đãng phân khác nhau là NPM1, NPM1.2 và mét d¿ng

đãng phân thă 3 ch°a rõ chăc năng Trong đó, NPM1 là d¿ng phå biÁn và dài nhÃt vßi 11 exon, thiÁu exon 10, mã hóa cho protein có 294 acid amin NPM1 là mét protein di chuyán giữa nhân và bào t°¢ng, đánh vá chā yÁu trong nhân tÁ bào, có vai

trò trong sinh tång hợp ribosome, vÁn chuyán trong nhân, nhân đôi trung thá, ån đánh bé gen, sao chép DNA, đißu hòa phiên mã.27

KhoÁng 40 kiáu đét biÁn NPM1 đã đ°ợc xác đánh, tÃt cÁ đßu nằm trên exon 12 Trong đó, đét biÁn chèn thêm 4bp <TCTG= t¿i vá trí nucleotide 956 - 959 (lo¿i A) là th°áng gặp nhÃt, khoÁng 75 - 80% tr°áng hợp; đét biÁn lo¿i B và D lần l°ợt chiÁm tß lå 10% và 5%; các đét biÁn khác thì hiÁm gặp h¢n TÃt cÁ các đét biÁn gây ra sự låch khung trong vwng mã hóa đầu tÁn C cāa protein NPM1.27 Tß lå đét biÁn NPM1 trong

BCCDT là từ 20 - 28%28,29 và 45 - 60% tr°áng hợp có NST đã bình th°áng.27,29 Sự xuÃt hiån cāa đét biÁn này đ°ợc xem là mét yÁu tá tiên l°ợng tát

1.4.2.3 CEBPA

Gen CEBPA đánh vá ã NST 19q13.1, có vwng mã hóa giàu GC, chß gãm 1 exon duy nhÃt, kích th°ßc 2.631 bases Đét biÁn CEBPA gặp trong khoÁng 10 - 18%

BCCDT, th°áng gặp ã nhóm NST đã bình th°áng và mÃt 9q.30Đét biÁn CEBPA có

thá 2 allele, chiÁm 2/3 tång sá tr°áng hợp hay 1 allele trong 1/3 truáng hợp còn l¿i

â BN BCCDT có NST đã bình th°áng, đét biÁn đ¢n đéc 2 allele CEBPA mang ý

nghĩa tiên luợng tát, trong khi đét biÁn 1 allele thì không mang ý nghĩa tu¢ng tự Các

phân tích gép gần đây cho thÃy BCCDT có đét biÁn 2 allele CEBPA có OS dài h¢n đét biÁn 1 allele CEBPA (9,6 năm so vßi 1,7 năm).31,32

Đét biÁn 2 allele CEBPA th°áng là dá hợp, gãm 1 đét biÁn đầu N tÁn và 1 đét biÁn đầu C tÁn trên 2 allele khác nhau d¿n đÁn mÃt biáu hiån CEBPA, d¿ng đãng hợp hiÁm

h¢n, gãm cwng 1 lo¿i đét biÁn trên cÁ 2 allele Đét biÁn mÃt đầu N tÁn làm ngÃn

protein CEBPA vßi hiåu quÁ âm tính tréi Đét biÁn đầu C tÁn làm giÁm khÁ năng dimer hóa và gÃn kÁt DNA.31Đét biÁn 1 allele th°áng xÁy ra ã đầu N tÁn h¢n là đầu C tÁn Các đét biÁn khác cwng tãn t¿i trong BCCDT có đét biÁn 2 allele CEBPA hiÁm h¢n đét biÁn 1 allele CEBPA Đián hình là đét biÁn FLT3-ITD và đét biÁn NPM1 không hiån diån trong BCCDT có đét biÁn 2 allele CEBPA

C¢ chÁ kiám soát sao mã bÃt th°áng trong đét biÁn 2 allele CEBPA v¿n ch°a đ°ợc

giÁi thích Nerlov và céng sự đã báo cáo trên chuét có đét biÁn CEBPA đầu C tÁn có

sự tăng sinh các TBG t¿o máu dài h¿n, d¿n đÁn lan tràn các TBG tißn ung th° Còn

đét biÁn đầu N tÁn không liên quan đÁn viåc tăng sinh các TBG này, nh°ng đét biÁn này cho phép hình thành các tÁ bào tißn thân dòng tāy Do đó mà khi kÁt hợp cÁ 2 lo¿i đét biÁn này làm thúc đẩy bånh tiÁn trián

1.4.2.4 ASXL1

Gen ASXL1 (Additional sex combs-like 1) nằm trên NST 20q21 Đét biÁn ASXL1

làm giÁm sự chiêu mé và ån đánh PRC2, làm giÁm ăc chÁ trimethyl hóa H3K27 ã các

locus khác nhau Đét biÁn sinh d°ỡng ASXL1 xÁy ra ã nhißu bånh lý ác tính huyÁt

học: b¿ch cầu m¿n dòng mono, lo¿n sinh tāy, x¢ tāy nguyên phát, BCCDT (mßi chẩn

đoán và thă phát) Mặc dw vai trò chính xác cāa ASXL1 trong quá trình t¿o máu bình th°áng và sự đét biÁn ASXL1 Ánh h°ãng lên sự hình thành các bånh lý ác tính huyÁt

học v¿n còn ch°a rõ ràng nh°ng nhißu dữ liåu cho rằng ASXL1 ho¿t đéng nh° mét

tác nhân ăc chÁ khái u.33

Đét biÁn ASXL1 đ°ợc báo cáo trong 5 - 36% tr°áng hợp BCCDT mßi chẩn đoán

và th°áng liên quan đÁn tiên l°ợng xÃu Đét biÁn này th°áng xÁy ra ã ng°ái lßn tuåi

(g 60 tuåi), kèm vßi NPM1 wild-type, đét biÁn FLT3-ITD, đét biÁn CEBPA và d¿n

đÁn thái gian sáng còn kém h¢n Nghiên cău trên BN BCCDT ng°ái lßn (18 – 61 tuåi) cũng cho thÃy đét biÁn ASXL1 liên quan đÁn lßn tuåi, làm giÁm EFS và OS.33

1.4.2.5 RUNX1

Gen RUNX1 (Runt-related transcription factor 1) nằm ã NST 21q22, rÃt quan trọng trong quá trình biåt hóa quá trình t¿o máu cũng nh° quá trình hình thành TBG t¿o

máu ã mô phôi trong nghiên cău mô hình chuét RUNX1 có chăa RUD (Runt

homology domain) cháu trách nhiåm cho sự dimer hóa cāa yÁu tá gÃn lõi β (PEBP2β), yÁu tá dách mã và vá trí gÃn DNA Các đét biÁn RUNX1 t¿o thành các protein bá mÃt hoàn toàn hoặc mét phần vwng ho¿t hóa d¿ng trans RUNX1 có thá kích ho¿t hoặc ăc

chÁ sự biáu hiån cāa gen mÿc tiêu, twy thuéc vào sá l°ợng các yÁu tá dách mã t°¢ng

tác vßi nhau, sự đãng kích ho¿t hay sự đãng ăc chÁ RUNX1 đißu hóa quá trình t¿o

máu thông qua đißu hòa nhißu gen t¿o máu, bao gãm các yÁu tá tăng tr°ãng (GM-CSF, MPO, IL-3), thÿ thá bß mặt (TCRA, TCRB, thÿ thá M-CSF, FLT3), các phân

tử tín hiåu (CDKN1A, BLK, BCL2), các chÃt kích ho¿t quá trình dách mã (STAT3,

MYB) Do đó, RUNX1 rÃt cần thiÁt cho viåc đißu hòa các gen liên quan đÁn quá trình

t¿o máu

Các d¿ng đét biÁn RUNX1 đã đ°ợc phát hiån trong bånh BCCDT bao gãm: đét

biÁn néi gen, khuÁch đ¿i và chuyán đo¿n Đét biÁn RUNX1 cho thÃy th°áng đãng

xuÃt hiån vßi trisomy 21 và trisomy 13 Đét biÁn RUNX1 gặp trong 10% BN BCCDT

mßi chẩn đoán và liên quan đÁn tiên l°ợng xÃu Đét biÁn RUNX1 th°áng đi kèm vßi ASXL1, IDH2, KMT2A và EZH2.8Nghiên cău cho thÃy OS thay đåi có ý nghĩa tháng

kê twy thuéc vào lo¿i đét biÁn RUNX1: mÃt cÁ 2 allele RUNX1 wild-type thì OS là 5 tháng, có nhißu h¢n 1 đét biÁn RUNX1 thì OS là 14 tháng, chß có 1 đét biÁn RUNX1

thì OS là 22 tháng.34

1.4.2.6 TP53

Gen TP53 mã hóa protein gọi là protein ung th° p53, gÃn vßi DNA và ho¿t đéng ăc chÁ khái u Protein p53 đáp ăng vßi những stress cāa tÁ bào đá gây ra sự ngừng chu trình tÁ bào, sự chÁt theo ch°¢ng trình và sửa sai DNA Trong BCCDT, hầu hÁt

đét biÁn TP53 là những thay đåi đ¢n nucleotide, trong đó kiáu đãng hoán (transition)

chiÁm tß lå 65,9%, nhißu h¢n kiáu dá hoán (transversion) chiÁm tß lå 34,1% Đét biÁn sai nghĩa là th°áng gặp nhÃt, kÁ đÁn là các đét biÁn låch khung và vô nghĩa.35 Sự thay

đåi TP53 là yÁu tá tiên l°ợng quan trọng trong BCCDT có NST đã phăc t¿p Mét sá nghiên cău đã cho thÃy các đét biÁn TP53 rÃt th°áng gặp (75 – 78%) ã BN BCCDT

có NST đã phăc t¿p.36Các đét biÁn TP53 cũng th°áng gặp ã nhóm BCCDT có liên

quan đÁn đißu trá h¢n nhóm bånh nguyên phát.37 Gần đây, Wong và céng sự đã giÁi trình tự bé gen cāa 22 BN BCCDT liên quan đÁn đißu trá và cho thÃy tång sá các biÁn

đåi đ¢n nucleotide thá sinh d°ỡng cāa TP53 và phần trăm các kiáu dá hoán t°¢ng tự

nhau giữa nhóm BCCDT liên quan đißu trá so vßi nhóm bånh nguyên phát

1.5 Đ¿c điÃm lâm sàng b¿ch cÅu cÃp dòng tăy

Triåu chăng lâm sàng cāa BCCDT rÃt đa d¿ng, biáu hiån toàn thân vßi các măc đé khác nhau, là hÁu quÁ cāa viåc thay thÁ các tÁ bào đầu dòng t¿o máu bình th°áng bãi các tÁ bào ác tính và sự xâm lÃn cāa chúng vào các c¢ quan

1.5.1 H÷i chąng suy tăy

ThiÁu máu d¿n đÁn måt, giÁm khÁ năng ho¿t đéng thá lực, đau đầu, xanh xao ThiÁu máu nhißu măc đé từ trung bình đÁn nặng và diãn tiÁn nhanh nÁu không đißu trá đặc hiåu ThiÁu máu th°áng do giÁm sÁn xuÃt, đôi khi kèm theo xuÃt huyÁt hay dinh d°ỡng kém.19 Gần 75% BN có sá l°ợng tiáu cầu lúc chẩn đoán nhß h¢n 100 G/L BÃt th°áng đông máu gặp trong b¿ch cầu cÃp tißn tāy bào (M3) XuÃt huyÁt d°ßi da và niêm m¿c đa d¿ng: tiáu máu, tiêu máu; đôi khi kèm theo xuÃt huyÁt c¢ khßp và c¢ quan néi t¿ng, có thá xuÃt huyÁt hå thần kinh trung °¢ng.19,23 Sá l°ợng b¿ch cầu có thá cao, bình th°áng hay giÁm, twy thuéc vào sá l°ợng tÁ bào ác tính trong máu Sá l°ợng b¿ch cầu h¿t tuyåt đái th°áng giÁm d°ßi 0,5 G/L Nhiãm trwng là triåu chăng th°áng gặp nhÃt lúc mßi chẩn đoán, biáu hiån bằng sát cao liên tÿc hoặc h¿ thân nhiåt, l¿nh run Nguyên nhân do giÁm b¿ch cầu h¿t, suy giÁm miãn dách dách thá và miãn dách tÁ bào.19,23

1.5.2 Tån th°¢ng, xâm lÃn ngoài tăy x°¢ng

Biáu hiån gan to, lách to ã h¢n 50% BN BCCDT do thâm nhiãm tÁ bào ác tính; biáu hiån thâm nhiãm n°ßu răng, da, hác mÃt (lãi mÃt) ã BN BCCDT thá M4, M5 KhoÁng 5% BN xuÃt hiån tån th°¢ng thần kinh trung °¢ng lúc chẩn đoán.23

1.5.3 TriÇu chąng tÍc m¿ch do tng b¿ch cÅu

TÃc m¿ch do tăng b¿ch cầu đ°ợc đánh nghĩa khi sá l°ợng b¿ch cầu trong máu h¢n 100 G/L Nguy c¢ tÃc m¿ch gia tăng theo sá l°ợng b¿ch cầu, do tăng đé quánh máu, giÁm khÁ năng l°u thông do kích th°ßc lßn và đặc tính kÁt dính cāa b¿ch cầu BiÁn chăng này gây tử vong cao nÁu không đißu trá káp thái Các vá trí th°áng dã gây tÃc nh°: m¿ch máu não, phåi, d°¢ng vÁt.38

1.5.4 TriÇu chąng do ly giÁi t¿ bào khái u

Ly giÁi tÁ bào khái u th°áng đi kèm vßi các tr°áng hợp tăng sá l°ợng b¿ch cầu lúc chẩn đoán, b¿ch cầu lßn h¢n 50 G/L hoặc BN có gan to, lách to, h¿ch to Tình tr¿ng ly giÁi này có thá do diãn tiÁn chÁt tự nhiên cāa tÁ bào ác tính hoặc do tác dÿng cāa thuác hóa trá Biáu hiån chā yÁu là tình tr¿ng tăng acid uric máu, toan hóa áng thÁn

d¿n đÁn suy thÁn chăc năng, tăng urê máu Bên c¿nh đó, có thá có biÁn chăng giÁm calci máu, tăng phosphate và kali máu.38

1.6 Đ¿c điÃm cËn lâm sàng b¿ch cÅu cÃp dòng tăy 1.6.1 Huy¿t đã

ThiÁu máu xÁy ra ã hầu hÁt BN ThiÁu máu đẳng sÃc, đẳng bào Hãng cầu l°ßi không tăng GiÁm tiáu cầu cũng xuÃt hiån ã hầu hÁt BN ã thái điám chẩn đoán C¢ chÁ cāa giÁm tiáu cầu là do kÁt hợp cāa sự sÁn xuÃt tiáu cầu không đā và giÁm đái sáng tiáu cầu Tiáu cầu khång lã và ít h¿t vßi bÃt th°áng chăc năng có thá xÁy ra Sá l°ợng b¿ch cầu có thá tăng, giÁm hay bình th°áng ã thái điám chẩn đoán Khi sá l°ợng b¿ch cầu h¿t trung tính nhß h¢n 0,5 G/L, BN gia tăng nguy c¢ nhiãm trwng Có thá xuÃt hiån tÁ bào non ã máu ngo¿i vi

1.6.2 Xét nghiÇm tăy x°¢ng 1.6.2.1 Hình thái t¿ bào

BN đ°ợc chọc hút tÁ bào tāy x°¢ng đá làm xét nghiåm tāy đã Tāy đã là xét nghiåm tÁ bào học tāy x°¢ng th°áng quy khi nghi ngá b¿ch cầu cÃp PhÁt máu ngo¿i biên và lam tāy đ°ợc nhuém May– Grunwald– Giemsa hoặc Wright– Giemsa đá xem hình thái tÁ bào Nhuém hóa tÁ bào vßi peroxydase d°¢ng tính (g 3%) giúp đánh h°ßng BCCDT; tuy nhiên, nÁu peroxydase âm tính cũng không thá lo¿i trừ BCCDT do những tÁ bào non dòng tāy (myeloblast) ã giai đo¿n sßm (ch°a biåt hóa hoặc biåt hóa kém) hoặc tÁ bào non dòng đ¢n nhân (monoblast) âm tính vßi ph°¢ng pháp nhuém peroxydase

1.6.2.2 DÃu Ãn miÅn dách

DÃu Ãn miãn dách giúp chẩn đoán và phân lo¿i bånh BCCDT DÃu Ãn miãn dách đ°ợc xác đánh bằng ph°¢ng pháp tÁ bào dòng chÁy (flow cytometry), dựa vào măc đé tr°ãng thành và biåt hóa cāa các tÁ bào ác tính, sự khác biåt vß lo¿i và nãng đé kháng nguyên trên bß mặt và trong bào t°¢ng tÁ bào

BÁng 1.1 DÃu Ãn miÅn dách trong phân lo¿i b¿ch cÅu cÃp dòng tăy theo FAB DÃu Ãn M0/M1/M2 AML AML M3 M4/M5a/M5b AML AML M6 AML M7

(Nguồn: Lochem EG, 2004)39

1.6.3 Sinh hóa và đông máu

Acid uric và LDH th°áng tăng nhẹ hoặc vừa Rái lo¿n n°ßc và điån giÁi ít khi xÁy ra và th°áng ã măc đé nhẹ Xét nghiåm PT và aPTT hầu hÁt bình th°áng GiÁm antiplasmin, protein C và antithrombin III th°áng xÁy ra và có thá kèm theo huyÁt khái tĩnh m¿ch B¿ch cầu cÃp dòng tißn tāy bào th°áng kèm giÁm fibrinogen máu hay tăng các yÁu tá ho¿t hóa con đ°áng đông máu hay tiêu sợi huyÁt.23

1.7 ChÇn đoán b¿ch cÅu cÃp dòng tăy

Chẩn đoán xác đánh bånh BCCDT dựa vào xét nghiåm tāy đã, nhuém hóa tÁ bào, dÃu Ãn miãn dách tÁ bào, NST đã, kĩ thuÁt lai t¿i chç phát huÿnh quang (FISH: Fluorescent in situ hybridization) và các xét nghiåm ĐBG từ bånh phẩm tāy x°¢ng

1.7.1 Tiêu chuÇn chÇn đoán

Hiån nay, tiêu chuẩn chẩn đoán BCCDT theo Phân lo¿i WHO năm 200840 vß tân sinh tāy và b¿ch cầu cÃp sửa đåi đ°ợc áp dÿng réng rãi BN đ°ợc chẩn đoán BCCDT khi hiån diån đãng thái hai tiêu chuẩn sau:

 Sá l°ợng tÁ bào non trong máu và/hoặc tāy x°¢ng lßn h¢n hoặc bằng 20% Trong tr°áng hợp có các bÃt th°áng NST t(15;17), t(18;21), t(16;16), inv(16); BN có thá đ°ợc chẩn đoán BCCDT khi sá l°ợng tÁ bào non nhß h¢n 20%

 TÁ bào non đ°ợc chăng minh có nguãn gác dòng tāy khi hiån diån thá Auer, nhuém hóa tÁ bào d°¢ng tính vßi peroxidase, hoặc có sự hiån diån cāa dÃu Ãn miãn dách tÁ bào cāa dòng tāy hay dòng mono

1.7.2 Phân lo¿i

1.7.2.1 Phân lo¿i theo Pháp – Mÿ – Anh (FAB: French - American - British)

Nhóm Pháp – Mā – Anh (FAB: French - American - British) đã bÃt đầu phân lo¿i BCCDT vào năm 1976 dựa trên hình thái học tÁ bào và sau đó mã réng ra, kÁt hợp vßi xét nghiåm dÃu Ãn miãn dách

BÁng 1.2 Phân lo¿i BCCDT theo FAB dựa trên hình thái hãc

Hình 1.1 Hình Ánh nguyên tăy bào theo phân lo¿i FAB

(Nguồn: W.Ladines-Castro, 2016)41

1.7.2.2 Phân lo¿i theo WHO nm 201642

 BCCDT vßi các ĐBG:

- BCCDT vßi t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

- BCCDT vßi inv(16)(p13.1q22) hay t(16;16)(p13.1;q22); CBFβ/MYH11

- BCCDT tißn tāy bào vßi t(15;17)(q22;q12); PML/RARα

- BCCDT vßi t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A

- BCCDT vßi t(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214

- BCCDT vßi inv(3)(q21.3q26.2) hay t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM

- BCCDT dòng m¿u tiáu cầu vßi t(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL1

- BCCDT vßi BCR-ABL1 (t¿m thái)

- BCCDT vßi đét biÁn NPM1

- BCCDT vßi đét biÁn CEBPA

- BCCDT vßi đét biÁn RUNX1 (t¿m thái)

 BCCDT có liên quan đÁn lo¿n sÁn tāy

 Bånh lý ác tính dòng tāy thă phát sau đißu trá

 BCCDT không xác đánh khác (NOS – not otherwise specified): - Biåt hoá tái thiáu (AML with minimal differentiation)

- Không tr°ãng thành (AML without maturation) - Tr°ãng thành (AML with maturation)

- Dòng tuÿ – đ¢n nhân (Acute myelomonocytic leukemia) - Dòng đ¢n nhân (Acute monoblastic/monocytic leukemia) - Dòng hãng cầu (Pure erythroid leukemia)

- Dòng m¿u tiáu cầu (Acute megakaryoblastic leukemia) - Dòng ái kißm (Acute basophilic leukemia)

- Kèm x¢ tuÿ (Acute panmyelosis with myelofibrosis)  Sarcom dòng tāy

 Tăng sinh tāy liên quan đÁn héi chăng Down:

- BÃt th°áng t¿o tÁ bào dòng tāy thoáng qua (Transient abnormal myelopoiesis) - BCCDT kÁt hợp vßi héi chăng Down

 Ung th° cāa tÁ bào plasmocytoid dendritic

 B¿ch cầu cÃp không rõ dòng (Acute leukemias of ambiguous lineage)

1.8 Tiên l°ÿng b¿ch cÅu cÃp dòng tăy

Tiên l°ợng cāa BN BCCDT phÿ thuéc vào nhißu yÁu tá: lâm sàng – sinh học, phân nhóm nguy c¢ dựa trên bÃt th°áng NST và ĐBG Các yÁu tá lâm sàng bao gãm: tuåi, ECOG, bånh mßi chẩn đoán hay thă phát, nhiãm trwng, tißn căn hoá trá liåu, sá l°ợng b¿ch cầu, LDH máu, xâm lÃn ngoài tuÿ, xâm lÃn thần kinh trung °¢ng, đáp ăng giÁm b¿ch cầu sau hóa trá YÁu tá sinh học bao gãm: hình thái tÁ bào, dÃu Ãn miãn dách tÁ bào Phân nhóm nguy c¢ dựa trên bÃt th°áng NST và ĐBG theo các h°ßng d¿n chẩn đoán và đißu trá BCCDT trên thÁ gißi nh° ELN hay NCCN Từ năm 2010 đÁn nay, h°ßng d¿n chẩn đoán và đißu trá cāa ELN đã đß ra và cÁp nhÁt phân nhóm nguy c¢ BCCDT kÁt hợp dữ liåu NST và ĐBG.43H°ßng d¿n chẩn đoán và đißu trá theo NCCN v¿n giữ quan điám đ°a đét biÁn c-KIT vào phân nhóm nguy c¢ cho đÁn Ãn bÁn năm 2018.22Nh°ng đÁn Ãn bÁn năm 2019, NCCN chuyán sang áp dÿng phân nhóm nguy c¢ theo ELN 2017

BÁng 1.3 Phân nhóm nguy c¢ BCCDT theo NCCN

 Đét biÁn NPM1 có kèm FLT3-ITDhigh†

 Wild-type NPM1 không kèm vßi FLT3-ITD hoặc kèm

 -5 hoặc del(5q); -7; -17/abn(17p)

 Bé nhiãm sÃc thá phăc t¿p§ hoặc monosomy ll

 Wild-type NPM1 có kèm FLT3-ITDhigh†

 Đét biÁn RUNX1 ¶

 Đét biÁn ASXL1 ¶

 Đét biÁn TP53 #

† thĀp: tỉ lệ allel thĀp (< 0,5); cao: tỉ lệ allel cao (≥ 0,5)

‡ t(9;11)(p21.3;q23.3) được ưu tiên khi đi kèm các đ⌀t biĀn bĀt lợi hiĀm khác

§ 3 hoặc nhit(16;16); t(9;11); t(v;11)(v;q23.3); t(6;9); inv(3;3), t(3;3); BCR-ABL

ll hiện diện 1 monosomy (trư뀀 NST X hoặc Y) đi kèm với kt nhĀt m⌀t monosomy khác hoặc bĀt thường cĀu trwc NST khác (ngo愃⌀i trư뀀 yĀu tĀ CBF)

¶ Không nên sư뀉 d甃⌀ng như lc m⌀t yĀu tĀ tiên lượng bĀt lợi hơn khi đi kèm với các bĀt thường thu⌀c nhom tiên lượng tĀt

# TP53 thường đi kèm với BCCDT co b⌀ karyotype phư뀁c t愃⌀p hoặc monosomy

<Nguồn: NCCN Guidelines (2021)=44

1.9 ĐiÁu trá b¿ch cÅu cÃp dòng tăy

Đißu trá BCCDT nhằm hai mÿc đích chính: (1) phá hāy tÁ bào ác tính mét cách nhanh nhÃt và ngăn chặn hình thành dòng tÁ bào kháng thuác, (2) nâng đỡ BN trong

thái gian giÁm các dòng tÁ bào máu cho đÁn khi tāy x°¢ng đ¿t lui bånh và sÁn xuÃt l¿i các tÁ bào máu bình th°áng Hóa trá liåu có thá giúp BN đ¿t lui bånh và kéo dài thái gian sáng còn ã BN đáp ăng chuẩn vßi thuác hóa trá NÁu không đ°ợc đißu trá, BN th°áng tử vong trong 2 đÁn 3 tháng Ph°¢ng pháp đißu trá BCCDT bao gãm: hóa trá liåu, ghép TBG đãng loài, nâng đỡ (truyßn máu, kháng sinh); mét sá ít tr°áng hợp có thá kÁt hợp thêm x¿ trá, ph¿u thuÁt khi BN có tån th°¢ng xâm lÃn khu trú ngoài tāy x°¢ng nh° u hác mÃt, u não Phác đã đißu trá BCCDT bao gãm quá trình hóa trá tÃn công nhằm đ¿t lui bånh, tiÁp theo là giai đo¿n hóa trá tăng c°áng hoặc ghép TBG

Hình 1.2 Các ph°¢ng pháp điÁu trá

ChiÁn l°ợc đißu trá cá thá hóa phÿ thuéc vào nhißu yÁu tá nh°: tuåi, thá tr¿ng, bånh đãng mÃc, tißn căn có đißu trá bånh lý ác tính tr°ßc đây (BCCDT thă phát sau héi chăng lo¿n sinh tāy, hoặc bånh ác tính các c¢ quan khác) Hiån nay, viåc lựa chọn ph°¢ng pháp đißu trá đ°ợc áp dÿng trong thực hành lâm sàng chā yÁu dựa theo phân nhóm nguy c¢ cāa các h°ßng d¿n chẩn đoán và đißu trá BCCDT nh° ELN hay NCCN, vßi các phiên bÁn cÁp nhÁt mßi nhÃt

1.9.1 Hóa trá chuÇn

Ngo¿i trừ b¿ch cầu cÃp tißn tāy bào có phác đã đißu trá riêng biåt (dựa trên phác đã kÁt hợp vßi ATRA hoặc ATO), các thá BCCDT còn l¿i đ°ợc đißu trá theo phác đã có cytarabine và anthracycline Các nghiên cău cāa Nhóm hợp tác nghiên cău Ung th° và bånh b¿ch cầu Hoa Kÿ (CALGB: Cancer and Leukemia Group B) đã thiÁt lÁp

nên phác đã hóa trá tÃn công chuẩn hiån nay là phác đã 7 – 3 vßi cytarabine và athracycline Cytarabine 100 – 200 mg/m2/ngày trong 7 ngày kÁt hợp vßi daunorubicin 60 – 90 mg/m2/ngày trong 3 ngày hoặc idarubicin 12 mg/m2/ngày trong 3 ngày hoặc mitoxantrone 10 – 12 mg/m2/ngày trong 3 ngày Dữ liåu từ các nghiên cău ng¿u nhiên có đái chăng cho thÃy cytarabine truyßn tĩnh m¿ch liên tÿc mang l¿i hiåu quÁ cao nhÃt; không có hiåu quÁ h¢n khi dwng aracytine lißu 200 mg/m2/ngày so vßi 100 mg/m2/ngày Phác đã 7 – 3 hiåu quÁ h¢n phác đã 5 – 2 Daunorubicin ít đéc tính h¢n adriamycine; khi lißu daunorubicin nhß h¢n 45 mg/m2/ngày thì hiåu quÁ hóa trá giÁm đáng ká

Lui bånh đ°ợc đánh nghĩa là lo¿i bß các quần thá tÁ bào b¿ch cầu ác tính trong tāy và phÿc hãi huyÁt học Vßi phác đã chuẩn 7 – 3, tß lå LBHT đ¿t 60 – 80% ã BN < 60 tuåi và 40 – 60% ã BN g 60 tuåi.23 Tß lå LBHT tăng khoÁng 10 – 15% sau đợt tÃn công thă hai.45Sau khi đ¿t lui bånh, BN nên tiÁp tÿc đ°ợc đißu trá tăng c°áng đá kéo dài tình tr¿ng lui bånh càng lâu càng tát Ph°¢ng pháp đißu trá tăng c°áng bao gãm hóa trá cytarabine lißu cao, ghép TBG hoặc hóa trá c°áng đé thÃp Ngày nay, viåc chọn lựa chiÁn l°ợc đißu trá phÿ thuéc chā yÁu vào thá tr¿ng và phân nhóm nguy c¢ dựa trên bÃt th°áng NST và ĐBG theo các h°ßng d¿n chẩn đoán và đißu trá BCCDT trên thÁ gißi nh° ELN hay NCCN Thá tr¿ng cāa BN đ°ợc đánh giá thông qua tình tr¿ng ho¿t đéng dựa vào chß sá ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) hoặc chß sá KPS (Karnofsky performance status)

NÁu tái phát xÁy ra, lựa chọn đißu trá có thá bao gãm các phác đã hóa trá khác nhau hoặc ghép TBG đãng loài.46Đái vßi BN lßn tuåi (> 60 tuåi), thá tr¿ng kém; đißu trá theo phác đã chuẩn có thá không phÁi là sự lựa chọn thích hợp Những BN này nên đ°ợc đißu trá giÁm c°áng đé hoặc chăm sóc giÁm nhẹ Đãng thái, đißu trá nâng đỡ tích cực giúp nâng cao hiåu quÁ đißu trá ã tÃt cÁ BN nhá kiám soát tát các biÁn chăng liên quan đÁn bånh hoặc hóa trá (héi chăng ly giÁi u, nhiãm trwng, xuÃt huyÁt)

1.9.2 Các thuác mßi 1.9.2.1 Venetoclax

Các phác đã phái hợp vßi venetoclax giúp cÁi thiån kÁt quÁ đißu trá, bao gãm cÁ tß lå LBHT và OS ã những BN lßn tuåi không thích hợp viåc hóa trá c°áng đé m¿nh do thá tr¿ng hoặc bånh đi kèm Đißu này d¿n đÁn viåc sử dÿng nhanh chóng và réng rãi các phác đã kÁt hợp vßi venetoclax Các kÁt hợp dựa trên venetoclax khác đang đ°ợc nghiên cău nhằm cÁi thiån tß lå LBHT trong các chß đánh đißu trá nh° hóa trá tÃn công hay hóa trá khi tái phát/ kháng trá; kÁt hợp vßi hóa trá lißu cao, đißu trá duy trì (sau ghép TBG hoặc không ghép TBG).47

1.9.2.2. Ąc ch¿ FLT3

Đét biÁn trong FLT3 là biÁn đåi di truyßn phå biÁn nhÃt trong BCCDT, đ°ợc xác đánh ã khoÁng mét phần ba sá BN mßi đ°ợc chẩn đoán Đét biÁn FLT3 (FLT3-ITD)

có liên quan đÁn viåc tăng tái phát và tß lå sáng toàn bé kém h¢n Nhißu chÃt ăc chÁ

phân tử nhß đái vßi tín hiåu FLT3 đã đ°ợc xác đánh, hai trong sá đó (midostaurin và

gilteritinib) hiån đã đ°ợc phê duyåt ã Hoa Kÿ, và nhißu chÃt khác trong sá đó đang đ°ợc thử nghiåm lâm sàng Mặc dw có những tiÁn bé đáng ká, viåc đß kháng vßi các chÃt ăc chÁ FLT3 thông qua các đét biÁn FLT3 thă cÃp, đißu hòa các con đ°áng song

song và tín hiåu ngo¿i bào v¿n là mét thách thăc đang diãn ra Các chiÁn l°ợc đißu trá mßi đá khÃc phÿc tình tr¿ng kháng thuác, bao gãm kÁt hợp các chÃt ăc chÁ FLT3

vßi các chÃt cháng b¿ch cầu khác, phát trián các chÃt ăc chÁ FLT3 mßi và liåu pháp

miãn dách h°ßng FLT3 đang đ°ợc phát trián lâm sàng tích cực

1.9.2.3 Gemtuzumab ozogamicin

Kháng nguyên CD33 đ°ợc biáu hiån trên khoÁng 90% tÁ bào non BCCDT và là mÿc tiêu tiêu diåt qua trung gian kháng thá Gemtuzumab ozogamicin là mét kháng thá đ¢n dòng tái tå hợp thuéc phân lßp IgG4, kháng CD33 đ°ợc gÃn kÁt vßi phần gây đéc tÁ bào và nhanh chóng gây chÁt TB theo ch°¢ng trình.48

1.9.3 Ghép TBG

Cho đÁn thái điám hiån t¿i, ghép TBG đãng loài sau lần LBHT đầu tiên v¿n là ph°¢ng pháp đißu trá sau lui bånh tát nhÃt Viåc thực hiån bilan tr°ßc ghép káp thái nhằm không làm Ánh h°ãng đÁn hiåu quÁ cāa ghép TBG Do đó, chß đánh ghép TBG đ°ợc xem xét ngay sau khi chẩn đoán bånh Hiån nay, chß đánh ghép TBG theo hầu hÁt các h°ßng d¿n chẩn đoán và đißu trá trên thÁ gißi nh° NCCN, ELN th°áng dựa vào phân nhóm nguy c¢ theo bÃt th°áng NST và ĐBG Viåc xem xét BN có thích hợp đá thực hiån ghép TBG dựa vào các yÁu tá: thá tr¿ng, bånh kèm theo, BCCDT mßi chẩn đoán hay thă phát, sự đãng thuÁn cāa BN và nguãn cho TBG.49

 BN BCCDT trẻ tuåi (< 60 hay 65 tuåi) thuéc nhóm tiên l°ợng chuẩn đ¿t LBHT lần đầu tiên đ°ợc đß nghá tiÁp tÿc hoá trá tăng c°áng vßi các phác đã dựa vào cytarabine lißu cao, có hoặc không có tự ghép có thá đ°ợc °u tiên h¢n.50,51 Nguy c¢ tái phát t°¢ng đái thÃp (10 - 35%) so vßi nguy c¢ tử vong do ghép.50 Những BN này nên tiÁn hành ghép ã lần LBHT thă 2 nÁu đ¿t đ°ợc LBHT sau tái phát Tuy nhiên, ã những BN trên 60 tuåi có OS ngÃn thì nên đ°ợc ghép sßm Tuy nhiên, BN nhóm tiên l°ợng chuẩn vßi bånh tãn l°u tái thiáu (MRD: minimal residual disease) d°¢ng tính có thá nhÁn đ°ợc lợi ích từ tự ghép TBG, đặc biåt là những BN có nguy c¢ tử vong liên quan đißu trá thÃp.49

BN BCCDT thuéc nhóm tiên l°ợng xÃu đ¿t LBHT lần đầu th°áng đ°ợc chß đánh ghép TBG đãng loài, đặc biåt nÁu có ng°ái cho cwng huyÁt tháng phw hợp HLA BN nhóm nguy c¢ cao có khÁ năng tái phát cao (70 - 90%) nên ghép TBG đãng loài đá cÁi thiån thái gian sáng còn.51Trì hoãn đÁn LBHT lần thă 2 là mét bÃt lợi vì hiåu quÁ ghép TBG ã LBHT lần thă 2 kém h¢n LBHT lần đầu Các điám tiên l°ợng nh° HCT-CI và EBMT giúp quyÁt đánh viåc ghép có thích hợp cho BN không.50

Tuy nhiên, v¿n ch°a có sự đãng thuÁn vß h°ßng đißu trá tiÁp theo đái vßi BN BCCDT thuéc nhóm tiên l°ợng trung gian sau đ¿t LBHT lần đầu, nhißu nhà nghiên cău cho rằng ghép TBG đãng loài, hoá trá tăng c°áng hay tự ghép có hiåu quÁ đißu trá t°¢ng tự nhau.50

BN tái phát nên đ°ợc ghép TBG đãng loài Tß lå sáng còn sau ghép TBG diåt tāy cho BCCDT đ¿t LBHT lần 2 khoÁng 40 - 50% Tuy nhiên, thái gian lui bånh lần 2 và OS th°áng không kéo dài và đ°ợc tiên l°ợng bãi thái gian lui bånh lần đầu, đặc

điám NST lúc chẩn đoán, tuåi lúc tái phát, ghép TBG tr°ßc đó và đét biÁn FLT3-ITD

Ghép TBG đãng loài đã giúp cÁi thiån OS khi BN không đ¿t đ°ợc LBHT sau 1 đợt hóa trá tÃn công [HR 0,58 (0,46 – 0,74), p = 0,00001] cũng nh° sau 2 đợt hóa trá tÃn công [HR 0,55 (0,41 – 0,74), p = 0,0001] Nghiên cău sử dÿng tiêu chí <không đ¿t LBHT sau 1 đợt hóa trá tÃn công= cho phép xác đánh sßm những BN có đáp ăng rÃt kém sau 1 đợt hóa trá tÃn công và đ°a ra mét đánh nghĩa mßi vß BCCDT kháng trá nguyên phát Nghiên cău chăng minh rằng ghép TBG đãng loài là ph°¢ng thăc đißu trá hiåu quÁ ã những BN này, nên đ°ợc tiÁn hành càng sßm càng tát.52,53 Ngoài ra, hoá trá liåu từng đợt kÁt hợp phác đã đißu kiån hoá giÁm c°áng đé có thá giúp kéo dài sáng còn sau ghép TBG ã BN không đ¿t đ°ợc LBHT sau hóa trá tÃn công

Ngoài các biÁn chăng đe dọa tính m¿ng có thá xÁy ra nh° bånh mÁnh ghép cháng ký chā (GVHD: Graft versus host disease) và nhiãm trwng c¢ héi, lợi ích sáng còn cāa ghép TBG đãng loài bá Ánh h°ãng bãi tß lå tái phát bånh cao Do đó, cần có các chiÁn l°ợc đá duy trì sự lui bånh và ngăn ngừa tái phát sau ghép TBG đãng loài Những can thiåp sau ghép TBG đãng loài nhằm mÿc đích cāng cá tác dÿng cāa mô ghép cháng bånh b¿ch cầu và/hoặc lo¿i bß MRD dai dẳng, đặc biåt là vßi sự hiån diån ngày càng nhißu cāa các kā thuÁt nh¿y cÁm h¢n đá phát hiån bÃt kÿ bånh tãn l°u còn sót l¿i Tuy nhiên, các liåu pháp duy trì này có thá là đißu trá quá măc cho những BN vßi bånh nguy c¢ trung bình, khiÁn họ tiÁp tÿc bá nhiãm đéc lâu dài và Ánh h°ãng đÁn chÃt l°ợng cuéc sáng, do đó cần thiÁt phÁi lựa chọn BN phw hợp cũng nh° theo dõi MRD nghiêm ngặt và liên tÿc Các nç lực khác đang tÁp trung vào viåc sử dÿng các nguãn TBG thay thÁ, cho phép ghép TBG đãng loài ã những BN không có ng°ái cho TBG là anh chá em ruét hoặc không phw hợp HLA hoàn toàn Đãng thái, viåc sử dÿng phác đã không diåt tāy hay giÁm c°áng đé có thá là mét giÁi pháp trong ghép TBG đãng loài ã BN không cho phép các phác đã đißu kiån hoá đā lißu