McDermott dùng từ “tự viêm” –“autoinflammatory” vào cuối thế kỷ 20 để tả nhóm bệnh do rối loạn gen gây ra các đợt sốt và viêm mãn tính bất thường theo chu kỳĐỊNH NGHĨAJulia Zinngrebe et
Trang 2NỘI DUNG
2 Inflammasome
Trang 3HỆ MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN HỆ MIỄN DỊCH THÍCH ỨNG
Michael F McDermott dùng từ “tự viêm” –
“autoinflammatory” vào cuối thế kỷ 20 để tả nhóm
bệnh do rối loạn gen gây ra các đợt sốt và viêm mãn tính bất thường theo chu kỳ
ĐỊNH NGHĨA
Julia Zinngrebe et al., EMBO reports, 2013
▪ Trong bệnh tự viêm, hệ miễn dịch tự nhiên đóng vai trò chính
▪ Trong bệnh tự miễn, hệ miễn dịch thích ứng đóng vai trò chính
Trang 4Inflammasome hoạt hóa giúp kết nối giữa hệ miễn dịch tự nhiên và hệ miễn dịch thích ứng.
▪ Phức hợp các protein của hệ miễn
dịch tự nhiên, hoạt hóa cysteine
proteasecaspase-1 (enzyme
▪ Vận hành IL-1β và IL-18 → vai trò biệt hóa Th thành Th1 hay Th17
INFLAMMASOME
Ceren Ciraci et al., Physiology and Pathology of Immunology, 2009
Trang 5Thomas Scrambler et al., British Society for Immunology, 2012
Đơn gen Đa gen
Hỗn hợp
Phổ bệnh tự viêm/ tự miễn và cơ chế miễn dịch
TRAPS: TNF receptor associated periodic syndrome, FCAS: Familial cold autoinflammatory syndrome, HIDS:
Hyperimmunoglobulinemia D syndrome, IPEX: immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome.
Trang 6Bệnh tự viêm liên quan gen điều hòa hoạt động của IL-1
Bệnh tự viêm có thể liên quan kiểm soát sản xuất IL-1ᵦ
Bệnh tự viêm do gen không liên quan tới
IL -1
Trang 7Rối loạn qua trung gian IL-1β
▪ Hội chứng tăng immunoglobulin D (HIDS): đột biến gen tổng hợpmevalonate kinase (MVK) :sốt, hạch cổ, hồng ban/ lòng bàn chân, tay.IgD↑ không phải là tiêu chuẩn đặc hiệu.
▪ Hội chứng liên quan thụ thể yếu tố hoại tử u chu kỳ (TRAPS): phátban/một chi, đau cơ , viêm kết mạc, phù nề quanh hốc mắt.
▪ Hôichứng liên quan cryopyrin chu kỳ (CAPS): 3kiểu hình
✓ Hội chứng tự viêm liên quan nhiệt độ lạnh thể gia đình(FCAS): sốt <24h, đau khớp, mề đay/ thay đổi nhiệt độ
✓ Hội chứng Muckle Wells (MWS) : sốt, mề đay, viêm màng não
vô trùng
✓ Rối loạn viêm da hệ thống khởi phát từ sơ sinh (NOMID): sốt,
mề đay/ sau sinh, viêm màng não vô trùng → phù gai, teo dâythần kinh thị
▪ Rối loạn tự viêm liên quan NLRP12 (cóbiểu hiện lâm sàng CAPSvà cóđột biến NLRP khác NLRP3):
▪ Thiếu chất đối kháng thụ thể IL1 (DIRA)
▪ Hội chứng viêm khớp, viêm da hoại tử, mụn trứng cá chu kỳ(PAPA)
▪ Hội chứng Blau ( u hạt, viêm khớp và viêm màng bồ đào)
Donato Rigante et al., Elsevier, 2014
Trang 8Hội chứngĐặc điểm lâm sàngThời gian đợt viêmKiểu di truyềnGen Điều trị Nguycơ thoái
Di truyền trộiNLRP3Ức chế IL1+
ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ BỆNH TỰ VIÊM ĐƠN GEN
Trang 9CYTOKIN VIÊM IL-1β
▪ Là cytokin cảm ứng, thường không biểu hiện ở tế bào hay mô bình thường.
▪ Nhanh chóng sản xuất trong tế bào khi thụ thể nhận dạng mẫu (PRRs) bị hoạt hóa do tác nhân gây bệnh hay yếu tố phóng thích
Trang 10De Mooij et al., Blood, 2017
HỌ CYTOKIN IL1
Kiểm soát được/ điều hòa được/ viêm cấp tính
Bảo vệ đáp ứng miễn dịchGiới hạn mô tổn thươngCân bằng nội mô trong mô
Không kiểm soát được/ không điều hòa được/ viêm mạn tính
Đáp ứng miễn dịch có hại Cân bằng nội mô trong mô
Tổn thương mô quá mức
Đáp ứng viêm được kiểm soát
kiểm soát nhiễm trùngBảo tồn và sữa chữa mô
Miễn dịch kháng ung thưTạo máu
Không kiểm soát được đáp ứng viêm → sốtBiến chứng liên quan nhiễm trùng → nhiễm trùng huyết
Tổn thương môUng thư
Kiệt sản tủy
Trang 11Charles A Dinarello J Exp Med 2005;201:1355-1359
BIẾN CHỨNG HỆ THỐNG CỦA IL-1β
Trang 12▪ Tăng các phản ứng viêm: protein C phản ứng (CRP), tốc độ
máu lắng (VS) và amyloid A huyết thanh (SAA) trong đợt viêm
cấp tính và bình thường giữa các đợt
▪ Cận lâm sàng không đặc hiệu: thiếu máu, tăng bạch cầu và tăng tiểu cầu
▪ Giải phẫu bệnh: sang thương da trong bệnh tự viêm cho hình ảnh thâm nhiễm tế bào viêm, bạch cầu đa nhân trung tính .
▪ Giải trình tự gen: giúp chẩn đoán xác đinh. 30% - 40% bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn phân loại bệnh tự viêm nhưng không tìm thấy đột biến gen phù hợp.
CẬN LÂM SÀNG
Trang 13ĐIỀU TRỊ
Trang 14http://saidsupport.org/how-to-use-the-comparison-chart-of-systemic-autoinflammatory-diseases-diagnostic-chart/
Trang 15Sequence variants of MEFV gene (NM_000243.2) The 10 exons on chromosome 16p13.3 are shown, with the sequence variant usual names MEFV encodes a 781 amino acid (86kDa) protein (pyrin or marenostrin) In FMF, pyrin function is
dysregulated with abnormal transcription of intranuclear peptides involvedin inflammation
▪ MEFV mã hóa protein gồm 781 amino acid (pyrin hay marenostrin): đóng vai trò chính trong hệ miễn
tương neutrophils, eosinophils, tế bào đuôi gai, tế bào đơn nhân trưởng thành, nguyên bào sợi thanh dịch và hoạt dịch…
▪ Đột biến thay đổi pyrin → mất điều hòa inflammasome → mất điều hòa sản xuất IL-1β → tăng tiết cytokin gây viêm.
SỐT ĐỊA TRUNG HẢI
FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER (FMF)
Trang 16MRCP revision, 2011
Trang 17Tiêu chuẩn chính Tiêu chuẩn phụ
Sốt tái diễn kem theo viêm thanh mạc (viêm phúc mạc, viêm màng hoạt dịch hay viêm màng phổi)
Nhiều đợt sốt tái đi tái lại Thoái hóa tinh bột của thể amyloid A mà không có bệnh trước đó Hồng ban dạng sẩn
Chẩn đoán khi có: 2 chínhhoặc 1 chính và 2 phụ Chẩn đoán có thể: 1 chính và 1 phụ.
Trang 18ĐIỀU TRỊ FMF
Trang 19Ức chế IL-1
ĐIỀU TRỊ FMF
Eldad Ben-Chetrit et al., The Lancet, 1998
Trang 20•Chúruộtmất sớm không rõ lý do lúc 8 tháng tuổi.•Anh trai 2tuổi khoẻ
Cá nhân
•PARA 2002 Cânnặng lúc sinh: 2800gr.
•Thânnhiệt luôn luôn 37ᵒ3 đến 37ᵒ8không kèmnhiễm trùng•Sẹo BCG (+), không có phản ứng sau chích ngừa
•Pháttriển bình thường
KHÁM LÂM SÀNG
Cânnặng: 10kg, Chiều cao: 70 cm
Da xanhnhẹ, khôngxuất huyết
Khôngbất thường đầu mặt, cơ xương khớp.
Phổi: ran ẩm.
Gan lách không to
2 tháng tuổi9 tháng tuổi
Trang 21➢ Cấy máu: âm tính
➢ Soi cấy đàm: Pneumocystis jirovecni)
➢ Bilan lao: âm tính
CẬN LÂM SÀNG LẦN ĐẦU NHẬP VIỆN
Nội soi: viêmnắp thanh môn
MRI: Dãn nhẹ não thất trên lều
CT scan: không thấy tuyến ức
Trang 22Tủy đồ: mật độ tế bào trung bình, ba dòng phát triển tương đối bình
thường, hiện diện vài macrophage đang thực bào → Tủy đồ có hiệntượng thực bào máu
EBV DNA negative
EBV IgG (<10 u/mL)34.7 ↑
EBV IgM negative
Giải trình tự gen : PRF1 (-), STX11 (-), STXBP2 (-), UNC13D (-)Fish: không phát hiện mất 22q11.2
Nhiễm sắc thể đồ: bình thường
CẬN LÂM SÀNG TIẾP THEO
Trang 23Temperature ©Basic Temperature ( C)
Ceftrixone→ Cefipim + Azi+ IVIG
Trang 24Không có tuyến ức/ tuyến ức lạc chỗ Không có vùng chuyển hóa bất thường ngoại trừ xoang mũi sau (P)
Giải trình tự gen thế hệ mới (WES)
Đột biến gen MEFV: đồng hợp tử c.442G>C,
Trang 25SAA (serum amyloid A)
Urine test ERY (+) → (++)
Siêu âm bụng: thận to, bệnh thận nội khoa độ II (hình ảnh ổn định hơn so với trước đây)
Sau 6 tháng
TPTNT: ERY (++)
Đái tháo nhạt do nguyên nhân tại thận
Trang 26BÀN LUẬN
• BN có 1 tiêu chuẩn chính (sốt tái diễn) và 1 tiêu chuẩn phụ (hồng ban) (Tel Hashomer ) + đột biến
gen +tăng các phản ứng viêm (VS, SAA) và về bình thường khi bớt sốt → phù hợp với FMF.
• 5 đột biến FMF: 4 đột biến/ exon 10: M680I, M694V, M694I, and V726A và 1 đột biến/exon 2: E148Q
(đột biến tìm thấy trên bệnh nhân)
• Đột biến đồng hợp tử M694V thường liên quan biểu hiện lâm sàng sớm, nặng, nhiều biến chứng, đột biến E148Q thường liên quan biểu hiện nhẹ
• Mặc dù bệnh nhân mang đột biến E148Q thường liên quan kiểu hình nhẹ nhưng bệnh nhân được bắt đầu điều trị colchicine muộn ( đã có thiếu máu, thay đổi cấu trúc chủ mô thận) + Liều điều trị thấp
→ Kémđáp ứng với colchicine, phù hợp các báo cáo của Goldfinger, Mimouni và Sri.
Trang 27LƯU Ý
Trong bệnh tự viêm, hệ miễn dịch tự nhiên thường tự phản ứng không có nguyên nhân Phản ứng sơ khởi của
hệ miễn dịch tự nhiên là SỐT
KẾT LUẬN
Trang 281 Galeazzi M, et al Autoinflammatory syndromes Clinical and Experimental Rheumatology 2006; 24 (40): 79 - 85.
2 Doria A, et al Autoinflammation and autoimmunity: Bridging the divide Autoimmunity Reviews 2012; 12 (1): 22 - 30.
3 Wang et al., Familial Mediterranean Fever: From Pathogenesis to Treatment, Journal of genetic syndromes and gene therapy 2014; 5:5
4 Latz E et al The inflammasomes: Mechanisms of activation and function Current Opinion in