Bệnh tự viêm autoinflammatory disease

McDermott dùng từ “tự viêm” –“autoinflammatory” vào cuối thế kỷ 20 để tả nhóm bệnh do rối loạn gen gây ra các đợt sốt và viêm mãn tính bất thường theo chu kỳĐỊNH NGHĨAJulia Zinngrebe et

NỘI DUNG

2 Inflammasome

HỆ MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN

HỆ MIỄN DỊCH THÍCH ỨNG

Michael F McDermott dùng từ “tự viêm” –

“autoinflammatory” vào cuối thế kỷ 20 để tả nhóm

bệnh do rối loạn gen gây ra các đợt sốt và viêm

mãn tính bất thường theo chu kỳ

ĐỊNH NGHĨA

Julia Zinngrebe et al., EMBO reports, 2013

▪ Trong bệnh tự viêm, hệ miễn dịch

tự nhiên đóng vai trò chính

▪ Trong bệnh tự miễn, hệ miễn dịch

thích ứng đóng vai trò chính

Inflammasome hoạt hóa giúp kết nối giữa hệ miễn

dịch tự nhiên và hệ miễn dịch thích ứng

▪ Phức hợp các protein của hệ miễn

dịch tự nhiên, hoạt hóa cysteine

protease caspase-1 (enzyme

Thomas Scrambler et al., British Society for Immunology, 2012

Đơn gen

Đa gen

Hỗn hợp

Phổ bệnh tự viêm/ tự miễn và cơ chế miễn dịch

TRAPS: TNF receptor associated periodic syndrome, FCAS: Familial cold autoinflammatory syndrome, HIDS:

Hyperimmunoglobulinemia D syndrome, IPEX: immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome

Bệnh tự viêm liên quan gen điều hòahoạt động của IL-1

Bệnh tự viêm có thể liên quan kiểm soátsản xuất IL-1ᵦ

Bệnh tự viêm do gen không liên quan tới

IL -1

Rối loạn qua trung gian IL-1β

▪ Hội chứng tăng immunoglobulin D (HIDS): đột biến gen tổng hợp mevalonate kinase (MVK) : sốt, hạch cổ, hồng ban/ lòng bàn chân, tay IgD ↑ không phải là tiêu chuẩn đặc hiệu.

▪ Hội chứng liên quan thụ thể yếu tố hoại tử u chu kỳ (TRAPS): phát ban/ một chi, đau cơ , viêm kết mạc, phù nề quanh hốc mắt.

▪ Hôi chứng liên quan cryopyrin chu kỳ (CAPS): 3 kiểu hình

✓ Hội chứng tự viêm liên quan nhiệt độ lạnh thể gia đình (FCAS): sốt <24h, đau khớp, mề đay/ thay đổi nhiệt độ

✓ Hội chứng Muckle Wells (MWS) : sốt, mề đay, viêm màng não

vô trùng

✓ Rối loạn viêm da hệ thống khởi phát từ sơ sinh (NOMID): sốt,

mề đay/ sau sinh, viêm màng não vô trùng → phù gai, teo dây thần kinh thị

▪ R ối loạn tự viêm liên quan NLRP12 (có biểu hiện lâm sàng CAPS

và có đột biến NLRP khác NLRP3):

▪ T hiếu chất đối kháng thụ thể IL1 (DIRA)

▪ Hội chứng viêm khớp, viêm da hoại tử, mụn trứng cá chu kỳ (PAPA)

▪ Hội chứng Blau ( u hạt, viêm khớp và viêm màng bồ đào)

Donato Rigante et al., Elsevier, 2014

Hội chứng Đặc điểm lâm sàng Thời gian đợt viêm Kiểu di truyền Gen Điều trị Nguy cơ thoái

hóa bột

FMF

Viêm thanh mạc Viêm khớp Ban

<72 giờ Di truyền lặn MEFV Colchicine

Ức chế IL-1 +++

HIDS

Hạch cổ Ban Viêm khớp Đau đầu Khởi phát sau chích ngừa

3 - 5 ngày Di truyền lặn MVK

Prednisone Etanercept

7 - 10 ngày Di truyền trội TNFRS1A

Prednisone Etanercept

5 -7 ngày Di truyền trội NLRP3 Ức chế IL-1 ++

-NOMID

Mề đay Viêm khớp Đau đầu Mất thính lực Phù gai thị Thay đổi xương

Liên tục

Di truyền trội NLRP3 Ức chế IL1 +

ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ BỆNH TỰ VIÊM ĐƠN GEN

CYTOKIN VIÊM IL-1β

▪ Là cytokin cảm ứng, thườngkhông biểu hiện ở tế bào hay môbình thường

▪ Nhanh chóng sản xuất trong tếbào khi thụ thể nhận dạng mẫu(PRRs) bị hoạt hóa do tác nhângây bệnh hay yếu tố phóng thích

từ mô tổn thương

▪ Inflammasome cần để chuyểnpro-caspase-1 thành caspase-1hoạt hóa → phân tách và phóng

thích IL-1 β trưởng thành.

HỌ CYTOKIN IL1

De Mooij et al., Blood, 2017

HỌ CYTOKIN IL1

Kiểm soát được/ điều hòa được/ viêm

cấp tính

Bảo vệ đáp ứng miễn dịch

Giới hạn mô tổn thương

Cân bằng nội mô trong mô

Không kiểm soát được/ không điều hòa được/ viêm mạn tính

Đáp ứng miễn dịch có hại Cân bằng nội

mô trong mô Tổn thương mô quá mức

Đáp ứng viêm được kiểm soát

kiểm soát nhiễm trùng Bảo tồn và sữa chữa mô

Miễn dịch kháng ung thư

Tạo máu

Không kiểm soát được đáp ứng viêm → sốt

Biến chứng liên quan nhiễm trùng → nhiễm trùng huyết

Tổn thương mô Ung thư

Kiệt sản tủy

Charles A Dinarello J Exp Med 2005;201:1355-1359

BIẾN CHỨNG HỆ THỐNG CỦA IL-1β

▪ Tăng các phản ứng viêm: protein C phản ứng (CRP), tốc độ

máu lắng (VS) và amyloid A huyết thanh (SAA) trong đợt viêm

CẬN LÂM SÀNG

ĐIỀU TRỊ

http://saidsupport.org/how-to-use-the-comparison-chart-of-systemic-autoinflammatory-diseases-diagnostic-chart/

Sequence variants of MEFV gene (NM_000243.2) The 10 exons on chromosome 16p13.3 are shown, with the sequence

variant usual names MEFV encodes a 781 amino acid (86kDa) protein (pyrin or marenostrin) In FMF, pyrin function is

dysregulated with abnormal transcription of intranuclear peptides involvedin inflammation

▪ MEFV mã hóa protein gồm 781amino acid (pyrin hay marenostrin):đóng vai trò chính trong hệ miễn

tương neutrophils, eosinophils, tếbào đuôi gai, tế bào đơn nhântrưởng thành, nguyên bào sợi thanhdịch và hoạt dịch…

▪ Đột biến thay đổi pyrin → mất điềuhòa inflammasome → mất điều hòasản xuất IL-1β → tăng tiết cytokingây viêm

SỐT ĐỊA TRUNG HẢI FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER (FMF)

MRCP revision, 2011

Tiêu chuẩn chính Tiêu chuẩn phụ

Sốt tái diễn kem theo viêm thanh mạc (viêm phúc mạc, viêm màng

hoạt dịch hay viêm màng phổi)

Nhiều đợt sốt tái đi tái lại

Thoái hóa tinh bột của thể amyloid A mà không có bệnh trước đó Hồng ban dạng sẩn

Chẩn đoán khi có: 2 chính hoặc 1 chính và 2 phụ

Chẩn đoán có thể: 1 chính và 1 phụ.

ĐIỀU TRỊ FMF

Ức chế IL-1

ĐIỀU TRỊ FMF

Eldad Ben-Chetrit et al., The Lancet, 1998

• Chú ruột mất sớm không rõ lý do lúc 8 tháng tuổi.

• Anh trai 2 tuổi khoẻ

Cá nhân

• PARA 2002 Cân nặng lúc sinh: 2800gr.

• Thân nhiệt luôn luôn 37ᵒ3 đến 37ᵒ8 không kèm nhiễm trùng

• Sẹo BCG (+), không có phản ứng sau chích ngừa

• Phát triển bình thường

KHÁM LÂM SÀNG

Cân nặng: 10kg, Chiều cao: 70 cm

Da xanh nhẹ , không xuất huyết

Không bất thường đầu mặt, cơ xương khớp

Phổi: ran ẩm.

Gan lách không to

2 tháng tuổi 9 tháng tuổi

➢ Cấy máu: âm tính

➢ Soi cấy đàm: Pneumocystis jirovecni)

➢ Bilan lao: âm tính

CẬN LÂM SÀNG LẦN ĐẦU NHẬP VIỆN

Nội soi : viêmnắp thanh môn

MRI: Dãn nhẹ não thất trên lều

CT scan: không thấy tuyến ức

Tủy đồ: mật độ tế bào trung bình, ba dòng phát triển tương đối bình

thường, hiện diện vài macrophage đang thực bào → Tủy đồ có hiện tượng thực bào máu

EBV DNA negative

EBV IgG (<10 u/mL) 34.7 ↑

EBV IgM negative

Giải trình tự gen : PRF1 (-), STX11 (-), STXBP2 (-), UNC13D (-) Fish: không phát hiện mất 22q11.2

Nhiễm sắc thể đồ: bình thườngCẬN LÂM SÀNG TIẾP THEO

Temperature © Basic Temperature ( C)

Ceftrixone→ Cefipim + Azi+ IVIG

1.33

ALT (U/L) 101

LDH (U/L) 289

Không có tuyến ức/ tuyến ức lạc

chỗ Không có vùng chuyển hóa bất

thường ngoại trừ xoang mũi sau (P)

→ chọc hút → MRSA

Đáp ứng chức năng của quần thể lympho

Phytohaemagglutanin 0.5 ug/ml (244.55) 172.69 cpm Phytohaemagglutanin 0.1 ug/ml (19.96) 43.86 cpm

VS (mm) (<10) CRP(mg/L) (<1) SAA(mg/L) (<7)

22 0.05 12

SAA (serum amyloid A)

Urine test ERY (+) → (++)

Siêu âm bụng

36 36.5 37 37.5 38 38.5 39 39.5

w1 w5 w9 w13 w17 w21 w25 w29 w33 w37 w41 w45 w49 w53 w57 w72 w76 w80 w90

Nhiệt độ(C )

Temperature ©

KẾT QUẢ Sau 3 tháng

Giảm sốt

VS , SAA về bình thườngTPTNT: ERY (+)

Siêu âm bụng: thận to, bệnh thận nội khoa độ

II (hình ảnh ổn định hơn so với trước đây)

Sau 6 tháng

TPTNT: ERY (++)Đái tháo nhạt do nguyên nhân tại thận

BÀN LUẬN

• BN có 1 tiêu chuẩn chính (sốt tái diễn) và 1 tiêu chuẩn phụ (hồng ban) (Tel Hashomer ) + đột biến

gen + tăng các phản ứng viêm (VS, SAA) và về bình thường khi bớt sốt → phù hợp với FMF.

• 5 đột biến FMF: 4 đột biến/ exon 10: M680I, M694V, M694I, and V726A và 1 đột biến/exon 2: E148Q

(đột biến tìm thấy trên bệnh nhân)

• Đột biến đồng hợp tử M694V thường liên quan biểu hiện lâm sàng sớm, nặng, nhiều biến chứng, độtbiến E148Q thường liên quan biểu hiện nhẹ

• Mặc dù bệnh nhân mang đột biến E148Q thường liên quan kiểu hình nhẹ nhưng bệnh nhân được bắtđầu điều trị colchicine muộn ( đã có thiếu máu, thay đổi cấu trúc chủ mô thận) + Liều điều trị thấp

→ Kém đáp ứng với colchicine, phù hợp các báo cáo của Goldfinger, Mimouni và Sri.

LƯU Ý

Trong bệnh tự viêm, hệ miễn dịch tự nhiên thường tự phản ứng không có nguyên nhân Phản ứng sơ khởi của

hệ miễn dịch tự nhiên là SỐT

KẾT LUẬN

1 Galeazzi M, et al Autoinflammatory syndromes Clinical and Experimental Rheumatology 2006;