Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (Cell-mediated Immunity) potx

Mục tiêu„ Hiểu được các thí nghiệm và quan sát dẫn đến hiểu biết về một loại đáp ứng miễn dịch đặc hiệu do các tế bào đảm trách „ Nắm được hai hình thức đáp ứng miễn dịch qua trung gian

Đáp ứng miễn dịch

qua trung gian tế bào

(Cell-mediated Immunity)

TS Lê Văn Đông

Bộ môn miễn dịch học - Học viện quân y

Bài giảng sau đại học, Năm học 2005-2006

HỌC VIỆN QUÂN Y - BỘ MÔN MIỄN DỊCH HỌC

Mục tiêu

„ Hiểu được các thí nghiệm và quan sát dẫn đến

hiểu biết về một loại đáp ứng miễn dịch đặc hiệu do các tế bào đảm trách

„ Nắm được hai hình thức đáp ứng miễn dịch

qua trung gian tế bào và vai trò của chúng trong chống VSV nội bào

„ Biết cách đánh giá phản ứng tuberculin khảo

sát khả năng tạo đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

Mở đầu

„ Sau khi KN thâm nhập vào cơ thể

… Các tế bào lympho B nhận ra KN sẽ phản ứng đặchiệu bằng cách sinh ra các tế bào plasma sản xuấtkháng thể đặc hiệu

… Ngoài ra các tế bào lympho T cũng nhận dạng KN vàcũng có các phản ứng đặc hiệu với các QĐKN

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

Mục tiêu tấn công của các loại đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

„ Miễn dịch dịch thể chống lại các vi sinh vật

ngoại bào và các độc tố của chúng

„ Miễn dịch qua trung gian tế bào chống lại các

vi sinh vật sống bên trong tế bào của túc chủ (VSV nội bào)

ĐƯMD khi nhiễm vi khuẩn lao

„ Tiêm BK vào cơ thể đã nhiễm BK trước đó mà không

chết Sau vài ngày tại nơi tiêm xưng, loét, loét khu trú,

cơ thể không bị lao toàn thân và thoát chết Lấy ĐTB

làm tiêu bản, nhuộm và soi: ĐTB nuốt nhiều BK, nếu lấy ĐTB và phá vỡ màng để BK thoát ra thì thấy BK khôngmọc trong môi trường nuôi (BK không còn sống)

Chuột bị lao toàn thân, chết; ĐTB nuốt

BK nhưng không giết được BK

BK Chuột chưa nhiễm BK

Chuột đã nhiễm BK

và sống sót

Chuột không bị lao toàn thân, thoát chết; ĐTB nuốt nhiều BK

và giết được BK

Thí nghiệm Koch

Thí nghiệm Landsteiner-Chase

„ Lấy huyết thanh của chuột đã nhiễm BK truyền tĩnh

mạch cho chuột chưa nhiễm BK trước đó (gây miễn dịchthụ động) Sau đó tiêm BK, cơ thể này vẫn bị lao toànthân và thường chết

„ Lấy bạch cầu (phần lớn là lympho) của chuột đã nhiễm

BK truyền tĩnh mạch cho chuột chưa nhiễm BK trước đó(gây miễn dịch vay mượn) Sau đó tiêm BK, cơ thể nàykhông bị lao toàn thân và thường thoát chết

Thí nghiệm của Landsteiner-Chase

Chuột bị lao toàn thân, thường chết

Chuột không bị lao toàn thân, thoát chết

Miễn dịch thụ động

Miễn dịch vay mượn

Ghi nhớ

ƒ Khi bị nhiễm BK, cơ thể sinh ra kháng thể đặc hiệu chống

BK, nhưng kháng thể không có tác dụng để bảo vệ cơ thểthoát khỏi bệnh lao khi bị nhiễm lại BK Chính những tếbào lympho đặc hiệu với BK mới có tác dụng bảo vệ cơ thểthoát khỏi bệnh lao khi bị nhiễm lại BK

ƒ Sở dĩ như vậy là vì BK thuộc loại vi khuẩn ký sinh bêntrong tế bào, trong khi kháng thể chỉ lưu hành trong máu Phải có một cơ chế khác do các tế bào lympho đặc hiệuvới BK tạo ra thì BK mới bị giết

ƒ Sau này người ta biết rằng các tế bào lympho đặc hiệunhư vậy thuộc loại tế bào lympho T và ĐƯMD như vậyđược gọi là ĐƯMD qua trung gian tế bào

Thí nghiệm Lurie

„ Lấy ĐTB từ thỏ chưa nhiễm BK, trộn với BK để ĐTB nuốt BK Sau đó tiêm ĐTB đã nuốt BK vào hốc mắt thỏchưa nhiễm lao Kết quả là thỏ bị lao toàn thân và chết Như vậy, ĐTB của cơ thể chưa nhiễm lao chỉ có khảnăng nuốt BK mà chưa có khả năng giết BK

„ Nhưng nếu ĐTB từ thỏ đã nhiễm BK (nhưng không bịchết), trộn với BK để ĐTB nuốt BK Sau đó tiêm ĐTB đãnuốt BK vào hốc mắt thỏ chưa nhiễm lao Kết quả là thỏkhông bị lao toàn thân và không chết Như vậy, ĐTB của

cơ thể đã nhiễm lao không những có khả năng nuốt BK

mà còn có khả năng giết BK

Thỏ không bị lao toàn thân

ĐTB nuốt BK

Thí nghiệm Lurie

Cái gì đã làm cho ĐTB của cơ thể đã nhiễm BK vừa nuốt vừa giết BK, trong khi ĐTB của cơ thể chưa nhiễm BK chỉ nuốt mà không giết được BK?

Kết luận chung từ ba thí nghiệm

ƒ Khi bị nhiễm BK, cơ thể vừa sản xuất kháng thể đặc hiệuchống BK vừa tạo ra các tế bào lympho đặc hiệu với BK

ƒ Kháng thể không có khả năng giúp cơ thể thoát khỏi chếtkhi nhiễm lại BK (vì BK ký sinh bên trong tế bào nên chúng

né tránh được tác dụng của kháng thể)

ƒ Chỉ có hoạt động của các tế bào lympho (sau này chứngminh là tế bào lympho T) đặc hiệu với BK phối hợp với ĐTB đã làm cho cơ thể thoát chết khi nhiễm lại BK

Như vậy khi phản ứng với các QĐKN, cơ thể ngoài việc tạo

ra các kháng thể đặc hiệu còn có khả năng sản xuất ra các

tế bào T đặc hiệu với các QĐKN Đáp ứng miễn dịch đặchiệu do tế bào T phụ trách được gọi là đáp ứng miễn dịchqua trung gian tế bào

Hai kiểu đáp ứng miễn dịch qua

trung gian tế bào

„ Kiểu 1 do tế bào TCD4+ thực hiện tác động lên chức năng nuốt và giết của ĐTB thông qua các lymphokine (kiểu quá mẫn muộn)

„ Kiểu 2 do tế bào TCD8+ thực hiện giết trực tiếp các tế bào đích (kiểu gây độc trực tiếp)

Kiểu 1: Kiểu quá mẫn muộn

Hai kiểu đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

Kiểu 2: Kiểu gây độc trực tiếp

Abbas A K and Lichtman A H Basic Immunology 2nd Ed © Saunders 2004

Kiểu 1: do tế bào TCD4+ thực hiện phối hợp với ĐTB (kiểu quá mẫn muộn)

„ Tế bào TCD4+ có khả năng nhận dạng các QĐKN ngoạilai thông qua hiện tượng giới thiệu kháng nguyên bởi tếbào trình diện KN như ĐTB

„ CD4 đóng vai trò thụ thể nhận dạng phân tử MHC lớp II trên bề mặt tế bào trình diện KN Để nhận dạng QĐKN ngoại lai, tế bào TCD4+ có thụ thể riêng (gọi là thụ thểcủa tế bào T dành cho KN) Hai thụ thể này phải đồngthời nhận diện phối tử của nó (phân tử MHC lớp II vàpeptide KN) Hiện tượng này được gọi là nhận dạngkép)

ĐẠI THỰC BÀO CD4

Thụ thể của

tế bào T dành cho KN

„ Sau khi nhận dạng được QĐKN, trên bề mặt tế bàoTCD4+ xuất hiện nhiều thụ thể để tiếp nhận Interleukin 2 (IL-2) do chính các tế bào TCD4+ tiết ra (hoạt động tự tiết)

„ Khi đã có đủ hai kích thích: một là sự nhận dạng QĐKN, hai là kích thích của IL-2, tế bào TCD4+ sẽ được hoạt hoá

và trở thành các tế bào TH1 tiết ra các cytokine có tácdụng chiêu mộ và hoạt hoá các ĐTB

„ Dưới tác dụng của các cytokine do tế bào TH1 tiết ra, các ĐTB di chuyển đến nơi có tương tác giữa tế bào TCD4+

và KN, chúng được hoạt hoá bởi IFN-γ làm cho ĐTB không những nuốt nhiều mà còn phân huỷ hay tiêu diệt(giết) được các VSV hoặc tế bào nhiễm VSV mà chúng ănvào Các cytokine (yếu tố MIF, hay IL-4) còn kìm chân ĐTB tại chỗ không cho ĐTB đã nuốt kháng nguyên di tản

đi nơi khác có tác dụng khư trú ổ nhiễm trùng

Abbas A K and Lichtman A H Basic Immunology 2nd Ed © Saunders 2004

„ Khi ĐTB được hoạt hoá để tiêu diệt VSV chúng cần giảiphóng nhiều enzyme của lysosome để tiêu diệt VSV Vìquá nhiều enzyme được giải phóng nên cũng gây tổnthương cho mô lân cận Vì vậy hiện tượng này được gọi

là quá mẫn (diễn ra đột ngột và mạnh)

„ Quá trình hoạt hoá tế bào TCD4+, chiêu mộ các ĐTB đếnchỗ có KN, hoạt hoá ĐTB cần có một khoảng thời gian từ48-72 giờ nên hiện tượng này được gọi là quá mẫn muộn(phân biệt với quá mẫn tức khắc diễn ra sau vài phút đếnvài giờ do tác động của KT và di nguyên trên bề mặt tếbào mast và BC ái kiềm)

„ Quần thể tế bào TH1 tham gia vào quá trình này còn đượcgọi là các tế bào T quá mẫn muộn (TDTH, viết tắt của chữdelayed-type hypersensitivity)

GHI CHÚ

Mối tương quan qua lại giữa tế bào TCD4 + và ĐTB

Abbas A K and Lichtman A H Basic Immunology 2nd Ed © Saunders 2004

IL-2

Kiểu 2: do tế bào TCD8+ thực hiện giết trực tiếp tế bào đích (kiểu gây độc trực tiếp)

„ Tế bào T CD8+ có khả năng nhận dạng các QĐKN nộitại thông qua hiện tượng giới thiệu kháng nguyên bởi tếbào đã nhiễm virus hoặc ung thư hoá

„ CD8 đóng vai trò thụ thể nhận dạng phân tử MHC lớp I trên bề mặt tế bào nhiễm virus hoặc tế bào ung thư Đểnhận dạng QĐKN nội tại, tế bào TCD8+ có thụ thể riênggọi là thụ thể dành cho KN Thụ thể này sẽ gắn vàopeptide KN do phân tử MHC lớp I trình diện (hiện tượngnhận dạng kép)

TẾ BÀO NHIỄM VIRUS

TẾ BÀO UNG THƯ

Phân tử MHC lớp I

α3 α

β CD8

Thụ thể của

tế bào T dành cho KN

„ Sau khi nhận dạng được KN, trên bề mặt tế bào TCD8+

xuất hiện nhiều thụ thể để tiếp nhận Interleukin 2 (IL-2) do các tế bào T hỗ trợ tiết ra

„ Khi đã có đủ hai kích thích: một là sự nhận dạng KN, hai làkích thích của IL-2, tế bào TCD8+ trở nên hoạt hoá và biệthoá thành tế bào lympho T gây độc có khả năng trực tiếpgiết tế bào khác

„ Tế bào T gây độc sẽ tìm kiếm, tiếp cận tế bào đích (tế bàonhiễm virus hoặc tế bào ung thư) rồi giải phóng các thànhphần có trong các hạt trong bào tương của mình về phía tếbào đích Các thành phần này gồm có perforin có tác dụngtạo ra lỗ thủng trên màng tế bào đích và granzyme có tácdụng chui sang tế bào đích, tác động lên bộ gene di truyềncủa tế bào này làn đứt gẫy AND đẩy tế bào đích vào chutrình chết tế bào theo chương trình (apoptosis)

Lympho T gây độc tìm kiếm tế bào đích,

nhận dạng tế bào đích bởi sự có mặt của

KN lạ, tạo liên hợp tế bào

Hoạt hoá tế bào, các hạt chứa chất độc

tập trung về phía tế bào đích

Giải phóng các chất độc về

phía tế bào đích

Lympho T gây độc tách khỏi tế bào đích;

các chất độc phát huy tác dụng: perforin

tạo lỗ thủng, granzyme chui sang phá huỷ

AND của tế bào đích, tế bào đích chết

Abbas A K and Lichtman A H Basic Immunology 2nd Ed © Saunders 2004

Janeway et al Immunobiology 6th Ed ©Garland Science 2005 Basic Immunology 2nd Ed © Saunders 2004

Vai trò của ĐƯMD QTGTB:

có vai trò quan trọng trong

„ Các bệnh do vi sinh vật ký sinh bên trong tế bào

… Kiểu do tế bào TCD4 phối hợp với ĐTB có vai tròquan trọng trong các bệnh do vi khuẩn ký sinh bên

trong tế bào (M tuberculosis, M leprea, Listeria, … ):

các vi khuẩn này do ký sinh trong tế bào nên có thể

né tránh tác dụng của kháng thể và kháng sinh ĐTB sau khi đã được hoạt hoá bởi IFN-γ có tác dụng chínhtrong việc tiêu diệt các vi khuẩn này

… Kiểu do tế bào TCD8 có vai trò quan trọng trong cácbệnh do virus (Cần lưu ý: những tế bào nào trong quátrình nhiễm virus bị virus ức chế sự xuất hiện các phân

tử MHC lớp I thì sẽ bị tế bào NK tiêu diệt) Khi tiêu diệt tếbào nhiễm virus đồng thời tế bào TCD8 và tế bào NK cũng tiêu diệt tế bào cơ thể (tế bào đã nhiễm) Nếu nhiều

tế bào cùng bị nhiễm thì việc tiêu diệt cũng gây ra tổnthương nghiêm trọng cho cơ thể Ví dụ viêm gan mạntính thể hoạt động

Abbas A K and Lichtman A H Basic Immunology 2nd Ed © Saunders 2004

Đối tượng tấn công của ĐƯMDQTGTB

là các vi sinh vật nội bào

Sự phối hợp giữa hai kiểu đáp ứng miễn dịch

qua trung gian tế bào để tiêu diệt VSV

Abbas A K and Lichtman A H Basic Immunology 2nd Ed © Saunders 2004

Vai trò của ĐƯMD QTGTB (tiếp)

„ Phản ứng thải loại mô ghép: có vai trò của cả hai kiểu

Các BC “lữ khách” di chuyển từ mô ghép đến hạch lympho khu vực gây hoạt hoá các tế bào TH đáp ứng lại các kháng nguyên MHC lớp II trên bề mặt các

BC “lữ khách” Các tế bào TH hoạt hoá sẽ tạo ra các tế bào TDTH và/hoặc các lympho T gây độc là các tế bào tham gia vào quá trình thải ghép

Kuby Immunology 5 th Ed ©Freeman and Company 2003

Phản ứng tuberculin

„ Cách làm: dùng tuberculin (kháng nguyên được coi làđặc hiệu cho BK) tiêm 5-10 đơn vị vào trong da mặttrước cánh tay Đọc kết quả sau 72 giờ Nếu phần cứngnổi lên tại nơi tiêm có đường kính trên 5 mm thì đượcxem như phản ứng có kết quả dương tính

„ Ý nghĩa: Phản ứng được dùng để đánh giá xem cơ thể

đã có ĐƯMDQTGTB chống BK hay chưa?

… Nếu dương tính nghĩa là đã có ĐƯMDQTGTB chống BK, như vậy là tốt vì cơ thể đã có cơ chế chống BK nếu tái nhiễm

… Nếu âm tính nghĩa là cơ thể chưa có ĐƯMDQTGTB chống BK, như vậy là không tốt vì cơ thể chưa có cơ chế bảo vệ nếu bị nhiễm BK.

Phản ứng tuberculin

„ Tuy vậy khi phản ứng dương tính mạnh thì nó còn gợi ý rằng có thể đang có BK hoạt động trong cơ thể Nhưngtuyệt nhiên phản ứng tuberculin không có giá trị chẩnđoán lao

„ Phản ứng chỉ có giá trị khi tiêm đúng liều tuberculin

(5-10 đơn vị quốc tế) Nếu tiêm một liều lớn hơn thì sẽ thấyphản ứng xảy ra sớm hơn (48 giờ), sưng to, loét Phảnứng này không phản ánh ĐƯMDQTGTB chống BK mà

đó là kết quả của phản ứng do phức hợp miễn dịch gây

ra, nó phản ánh sự có mặt của kháng thể chống BK

Abbas A K and Lichtman A H Basic Immunology 2nd Ed © Saunders 2004

Câu hỏi ôn tập

1 Mô tả các thí nghiệm của Koch, Landsteiner – Chase và Lurie về

đáp ứng miễn dịch trong bệnh lao? Nêu ý nghĩa của từng thí nghiệm và kết luận chung về đáp ứng miễn dịch trong bệnh lao trên thực nghiệm.

2 Nêu vai trò bảo vệ cơ thể của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế

bào, với mỗi vai trò nêu một ví dụ minh hoạ.

3 Trình bày nguyên lý, cách tiến hành và đánh giá kết quả test

tuberculin.

Xin cảm ơn

Tài liệu tham khảo chính

1 Sách giáo khoa ”Miễn dịch học cơ bản”, Học viện quân y

2 Vũ Triệu An, Claude Homberg: ”Miễn dịch học”, NXB y học, Hà nội – 2002

3 Abbas A K and Lichtman A H Basic Immunology 2 nd Ed © Saunders 2004

4 Janeway et al Immunobiology 6 th Ed ©Garland Science 2005