CÁC THUỐC CHỐNG UNG THƯ NHÓM ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE

CÁC THUỐC CHỐNG UNG THƯ NHÓM ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE Tiểu luận Hóa trị liệu Nhóm 11 – CH25: Nguyễn Phi Toàn - 2011057 Lê Nguyễn Anh Thư - 2011056 Trần Thị Hải Yến - 2011069 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tường Vy Hà Nội, 2021 1 I HISTON DEACETYLASE Hoạt động của enzym HDAC và HAT [1] [1] Blackbum C., Barrett C., Chin J., et al (2013), “Potent histone deacetylase inhibitors derived from 4-(aminomethyl)-N-hydroxybenzamide with high selectivity for the HDAC6 isoform”, Journal of Medicinal Chemistry, 56, pp 7201-7211 I HISTON DEACETYLASE Mối liên quan giữa ung thư và hoạt động bất thường của HDAC HDAC xúc tác deacetyl hóa histon quá mức Þ Nhiễm sắc thể đóng xoắn, nhiều gen không kết nối được với các yếu tố phiên mã và không được phiên mã Þ Giới hạn hoặc bất hoạt các gen ức chế ung thư như p53 Þ Tăng sinh tế bào không kiểm soát và phát sinh các khối u Do đó, nhiều nghiên cứu đã chứng minh: “Sự gia tăng của HDAC có ảnh hưởng tới phiên mã và dịch mã gây ung thư” II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC Tác động lên cơ chế gây đột Làm ngừng sự Thay đổi biểu hiện gen biến và sửa chữa ADN phát triển tế bào ROS Liên quan đến CH2OH HDAC ROS và con đường oxy hóa - O khử thay thế Làm giảm chuyển Ức chế hình thành OhHóa glucose mạch máu nuôi khối u OH OH OH Chống di căn HDACi Thúc đẩy sự chết Cản trở quá trình tế bào theo phân bào chương trình 4 II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC Cơ chế phân tử hoạt hóa Apoptosis của HDACi II PHÂN LOẠI CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC II CẤU TRÚC CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC - Các nhóm thế giàu electron ở nhóm nhận diện bề mặt đều góp phần làm tăng hoạt tính - Cầu nối 5-6 C thì hoạt tính của chúng đạt được là tối ưu - Cầu nối có vòng thơm cho ái lực mạnh hơn II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC Chất ức chế HDAC đầu tiên Trichostatin A - TSA (1990) Virinostat (2006) Thuốc đầu tiên được FDA phê duyệt cho chỉ định u lympho da tế bào T II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC Belinostat (2014) Panobinostat (2015) 9 II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC Romidepsin (2009) Thuốc duy nhất không thuộc nhóm acid hydroxamic II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC NHÓM HỢP CHẤT PHA LÂM SÀNG NĂM ĐƯỢC FDA CHẤP THUẬN LOẠI UNG THƯ Acid carboxylic I, II Ung thư đại tràng Butyrat Acid hydroxamic AN-9 (tiền thuốc) I, II Tạng đặc, NSCLC III Ung thư vùng cổ, ung thư buồng Các amino benzamid AN-9 (tiền thuốc) trứng Peptid vòng I Tạng đặc, AML/MDS Acid valproic 2006 CTCL Phenyl butyrat 2014 PTCL Vorinostat I Ung thư máu (SAHA) 2015 U đa tủy, CTCL Belinostat (PXD101) III NVP-LAQ824 Pabinostat (LBH-589) Givinostat II AML, ALL, MDS (ITF-2357) Ung thư tiền liệt tuyến SB-939 II Tạng đặc, ung thư máu Tạng đặc, ung thư máu CRA 024781 I U lympho Hodgkin, ung thư phổi, ung thư vú JNJ-16241199 I Tạng đặc, NSCLC, tế bào thận, tuỵ Etinostat II U lympho Hodgkin, u lympho nang, (SNDX-275, MDS MS-275) CI-994 I, II Mocetinostat II (MGCD-0103) Depsipeptid (Romidepsin, 2009 CTCL FK228) II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC 1 Virinostat (2006) CHỈ ĐỊNH: U lympho tế bào T ở da ở cả giai đoạn tiến triển, mãn tính và tái phát CHỐNG CHỈ ĐỊNH: Suy gan nặng TÁC DỤNG KMM: Tiêu chảy, mệt mỏi, buồn nôn, giảm tiểu cầu, chán ăn, rối loạn thị giác TƯƠNG TÁC THUỐC: Thuốc chống đông dẫn xuất coumarin THẬN TRỌNG: thuyên tắc ĐM phổi, huyết khối tinh mạch sâu, giảm tiểu cầu và thiếu máu, rối loạn tiêu hóa, suy gan nhẹ và trung binh, tăng đường huyết LIỀU DÙNG: - Liều 400 mg/ngày - Có thể giảm xuống 300 mg/ngày nếu bệnh nhân không dung nạp - Hoặc giảm xuống 300 mg/ngày với 5 ngày/1 tuần DẠNG BÀO CHẾ: viên nang 100 mg II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC 2 Belinostat (2014) CHỈ ĐỊNH: U lympho tế bào T ngoại biên, tái phát CHỐNG CHỈ ĐỊNH: Không có TÁC DỤNG KMM: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, thiếu máu TƯƠNG TÁC THUỐC: Không có THẬN TRỌNG: Giảm tiểu cầu, bạch cầu, nhiễm trùng, nhiễm độc gan, hội chứng ly giải khối u, nhiễm độc phôi thai LIỀU DÙNG: - Liều 1000 mg/m2 truyển trong 30 phút, 1 lần trong các ngày từ 1-5 trong chu kỳ 21 ngày - Lặp lại chu kỳ đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tinh không thể chấp nhận được DẠNG BÀO CHẾ: Thuốc tiêm bột 500 mg II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC 3 Panobinostat (2015) CHỈ ĐỊNH: Kết hợp với bortezomib và dexamethasone, được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân đa u tủy CHỐNG CHỈ ĐỊNH: Không có TÁC DỤNG KMM: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, phù ngoại biên, thiếu máu, giảm Na, K, phosphat máu TƯƠNG TÁC THUỐC: Chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP3A4, chất nền nhạy cảm với CYP2D6, thuốc chống loạn nhịp và thuốc kéo dài khoảng QT THẬN TRỌNG: Xuất huyết, nhiễm độc gan, nhiễm độc phôi thai LIỀU DÙNG: - Liều 20mg/lần, 3lần/tuần, ngày 1, 3, 5, 8, 10, 12 của tuần 1 và 2 trong chu kỳ 21 ngày của 8 chu kỳ DẠNG BÀO CHẾ: Viên nang 10 mg, 15 mg và 20 mg II CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC 4 Romidepsin (2009) CHỈ ĐỊNH: U lympho tế bào T CHỐNG CHỈ ĐỊNH: Không có TÁC DỤNG KMM: Buồn nôn, nôn, mệt mỏi, nhiềm trùng, chán ăn, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu TƯƠNG TÁC THUỐC: Dẫn chất coumarin, chất ức chế CYP3A4, chất cảm ứng CYP3A4 THẬN TRỌNG: Kéo dài khoảng QT, đảm bảo K, Mg binh thường trước khi điều trị, giảm bạch cầu, tiểu cầu LIỀU DÙNG: - Liều 14 mg/m2 tiêm tĩnh mạch trong 4h vào ngày 1, 8, 15 của chu kỳ 28 ngày - Lặp lại chu kỳ nếu bệnh nhân có tiến triển và dung nạp được thuốc - Ngừng điều trị hoặc giảm liều xuống 10mg/m2 nếu xuất hiện ADR DẠNG BÀO CHẾ: thuốc tiêm 10 mg III KẾT LUẬN - HDAC là mục tiêu phân tử hấp dẫn cho nghiên cứu phát triển thuốc điều trị ung thư và cũng cho thấy đây là một hướng điều trị mới cho một số bệnh ung thư - Nhóm chất ức chế HDAC đã và đang được sử dụng để điều trị ung thư và khả năng kháng ung thư của chúng thông qua nhiều cơ chế CẢM ƠN CÔ VÀ CÁC ANH CHỊ ĐÃ CHÚ Ý LẮNG NGHE 17