Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIIINghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIII
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG MINH CƯƠNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN LÂM SÀNG VÀ ẢNH HƯỞNG SỐNG THÊM CỦA GEN KRAS TRONG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG KHÔNG POLYP GIAI ĐOẠN II-III LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG MINH CƯƠNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN LÂM SÀNG VÀ ẢNH HƯỞNG SỐNG THÊM CỦA GEN KRAS TRONG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG KHÔNG POLYP GIAI ĐOẠN II-III Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Vũ Hồng Thăng 2 TS Bùi Thị Thu Hương HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Vũ Hồng Thăng - Phó trưởng Bộ môn Ung thư và TS Bùi Thị Thu Hương – Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, hai thầy cô đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận án Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Hội đồng đã cho em những nhận xét, và ý kiến đóng góp quý báu để hoàn thiện luận án này Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới: - Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội - Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội - Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội - Phòng Kế hoạch Tổng hợp của Bệnh viện K, Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện Bạch Mai - Khoa Nội 5, Bệnh viện K - Khoa Điều trị theo yêu cầu, Bệnh viện K - Khoa Ung bướu, Bệnh viện Việt Đức - Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai - Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Cuối cùng, tôi xin trân trọng cảm ơn: các bạn bè đồng nghiệp, những người thân trong gia đình đã động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án này Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng .năm 2023 Tác giả luận án Hoàng Minh Cương LỜI CAM ĐOAN Tôi là Hoàng Minh Cương, nghiên cứu sinh khóa 37, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: 1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS.TS Vũ Hồng Thăng và TS Bùi Thị Thu Hương 2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu và thông qua Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu sinh y học Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Người viết cam đoan Hoàng Minh Cương DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng việt AJCC American Joint Committee on Ủy ban liên hiệp về ung thư Cancer Hoa Kỳ ATP Adenosine Triphosphate Phân tử mang năng lượng - Năng lượng ATP BN V-raf murine sarcoma viral Bệnh nhân BRAF oncogene homolog B1 Gen BRAF Carcinoma embryonic antigen CEA Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi CI The confidence Interval Khoảng tin cậy CLVT Complete mesocolic excision Cắt lớp vi tính CME Phẫu thuật cắt đại tràng kèm toàn bộ mạc treo đại tràng ĐLC Epidermal Growth Factor tương ứng ĐTP Receptor Độ lệch chuẩn ĐTT Hazard Ratio Đại tràng phải EGFR Đại tràng trái Kirsten rat sarcoma viral Thụ thể có yếu tố tăng trưởng HR oncogene homolog biểu bì HSBA Tỉ số rủi ro KRAS Hồ sơ bệnh án Gen KRAS MAC Mucinous adenocarcinoma Ung thư biểu mô tuyến chứa nhầy MAPK Mitogen-activated protein kinase Con đường tín hiệu MAPK MBH Mô bệnh học MSI Microsatellite instability Mất ổn định vi vệ tinh MSI-H High microsatellite instability Mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao MSI-L Low microsatellite instability Mất ổn định vi vệ tinh mức độ thấp MSS Microsatellite Stable Ổn định vi vệ tinh NMAC Non Mucinous adenocarcinoma Không phải ung thư biểu mô tuyến chế nhầy NST Odds Ratio Nhiễm sắc thể OR Polymerase-Chain-Reaction Tỉ suất chênh PCR Kỹ thuật phản ứng chuỗi Positron Emission Tomography polymerase PET/CT / Computed Tomography Chụp cắt lớp phát xạ positron phosphatidylinositol-4,5- PIK3CA bisphosphate 3-kinase catalytic Gen PIK3CA subunit alpha PTEN Phosphatase and tensin homolog Gen PTEN RAS Rat sarcoma Gia đình gen RAS STKB Sống thêm không bệnh STTB Sống thêm toàn bộ SV So với TB Transforming growth factor-β Trung bình TGFββ Tumour - Node - Metastasis Gen TGFββ TGTD Tumor protein 53 Thời gian theo dõi TKNT Thần kinh nội tiết TNM World health organization Hệ thống phân giai đoạn TNM TP53 Gen TP53 UTBM Ung thư biểu mô UTĐT Ung thư đại tràng UTĐTT Ung thư đại trực tràng WHO Tổ chức Y tế thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1 TỔNG QUAN .3 1.1 Giải phẫu và mô học đại tràng 3 1.1.1 Giải phẫu đại tràng 3 1.1.2 Phôi thai học đại tràng và cấu tạo mô học thành đại tràng .4 1.1.3 Phân chia đại tràng phải - đại tràng trái 4 1.2 Chẩn đoán và điều trị ung thư đại tràng 5 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 5 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng ung thư đại tràng giai đoạn II - III 6 1.2.3 Xét nghiệm mô bệnh học 9 1.2.4 Chẩn đoán xác định .11 1.2.5 Phân loại TNM và giai đoạn ung thư đại tràng .11 1.2.6 Điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II-III .12 1.3 Một số con đường tín hiệu liên quan đến gen RAS 16 1.3.1 Con đường tín hiệu từ EGFR 16 1.3.2 Con đường tín hiệu MAPK 17 1.4 Đột biến gen KRAS trong ung thư đại tràng 18 1.5 Cơ chế bệnh sinh ung thư đại tràng liên quan đến gen KRAS .19 1.6 Một số kỹ thuật phát hiện đột biến gen KRAS 20 1.6.1 Kỹ thuật giải trình tự gen 20 1.6.2 Kỹ thuật PCR và Real-time PCR 21 1.6.3 So sánh một số phương pháp phổ biến phát hiện đột biến gen KRAS 22 1.7 Nghiên cứu gen KRAS trong ung thư đại trực tràng và một số vấn đề tồn tại cần nghiên cứu .23 1.7.1 Liên quan tới một số triệu chứng lâm sàng 23 1.7.2 Liên quan đến tuổi 25 1.7.3 Liên quan đến giới 26 1.7.4 Liên quan đến vị trí khối u 27 1.7.5 Liên quan đến thể mô bệnh học 27 1.7.6 Liên quan đến tình trạng u, di căn hạch và giai đoạn bệnh 28 1.7.7 Liên quan đến tình trạng MSI và một số yếu tố khác 29 1.7.8 Tình trạng gen KRAS với sống thêm 30 1.7.9 Tổng hợp một số nghiên cứu trong nước và quốc tế về gen KRAS trong ung thư đại trực tràng .32 1.7.10 Một số vấn đề tồn tại cần nghiên cứu 35 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Đối tượng và thời gian nghiên cứu .36 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 36 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.1.3 Thời gian tiến hành .37 2.2 Phương pháp nghiên cứu .37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .37 2.2.2 Cỡ mẫu trong nghiên cứu 37 2.3 Các bước tiến hành 37 2.3.1 Lựa chọn bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II-III được điều trị triệt căn 37 2.3.2 Theo dõi sau điều trị 44 2.3.3 Thu thập các tiêu chuẩn đánh giá 44 2.3.4 Các biến số và chỉ số nghiên cứu 45 2.4 Cách thu thập chỉ tiêu nghiên cứu .48 2.5 Xử lý số liệu 50 2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 50 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu .52 3.1.1 Phân bố theo nhóm tuổi 52 3.1.2 Triệu chứng vào viện 53 3.1.3 Triệu chứng trước phẫu thuật 53 3.1.4 Biến chứng trước phẫu thuật 54 3.1.5 Tình trạng đột biến gen KRAS và các dạng đột biến 54 3.1.6 Phương pháp phẫu thuật và phác đồ hóa trị bổ trợ .56 3.2 Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tình trạng gen KRAS 56 3.2.1 Liên quan giữa tuổi, giới với tình trạng gen KRAS 56 3.2.2 Liên quan giữa một số triệu chứng trước phẫu thuật với tình trạng gen KRAS 57 3.2.3 Liên quan giữa tình trạng mổ cấp cứu với tình trạng gen KRAS .58 3.2.4 Liên quan giữa vị trí khối u và thể mô bệnh học với tình trạng gen KRAS 58 3.2.5 Liên quan giữa giai đoạn bệnh với tình trạng gen KRAS .59 3.2.6 Phân tích hồi quy logistic đa biến 60 3.3 Sống thêm liên quan tình trạng gen KRAS 60 3.3.1 Thời gian sống thêm và liên quan của đột biến gen KRAS với thời gian sống thêm nói chung 61 3.3.2 Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo nhóm tuổi 62 3.3.3 Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo giới 64 3.3.4 Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo vị trí u 66 3.3.5 Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm trong nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến .69