Giới thiệu chủ đề:...11.1.1 Tầm quan trọng của Sulfamid và liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học của Sulfamid:...11.1.2 Tìm hiểu về Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược l
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐẠI NAM KHOA DƯỢC ****** BÁO CÁO BÀI TẬP NHÓM HỌC PHẦN LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC Chủ đề: Phân tích liên quan cấu trúc tác dụng sinh học Sulfamid Trình bày chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược lực học TDKMM Co - Trimoxazole Lớp: DƯỢC 14 - 03 Nhóm Nhóm trưởng: NGUYỄN NGỌC ÁNH Hà Nội, Năm 2024 DANH SÁCH THÀNH VIÊN NHÓM STT MSV Họ tên Vai trò nhóm 1457200004 Lê Đình Tuấn Anh Thành viên 1457200005 Lê Minh Quỳnh Anh Thành viên (Thư kí) 1457200012 Nguyễn Ngọc Ánh Nhóm Trưởng 1457200013 Nguyễn Thị Ngọc Ánh Thành viên 1457200021 Đinh Thị Ánh Dung Thành viên 1457200022 Nguyễn Thị Phương Dung Thành viên 1457200024 Vũ Thị Dung Thành viên 1457200031 Hoàng Bình Dương Thành viên MỤC LỤC I Mở đầu: 1.1 Giới thiệu chủ đề: .1 1.1.1 Tầm quan trọng Sulfamid liên quan cấu trúc tác dụng sinh học Sulfamid: 1.1.2 Tìm hiểu Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược lực học Tác dụng không mong muốn Co - Trimoxazole .1 II Nội dung: 2.1 Đại cương Sulfamid .2 2.1.1 Lịch sử nghiên cứu phát triển: .2 2.1.2 Phân Loại: 2.2 Liên quan cấu trúc tác dụng sinh học Sulfamid: .4 2.3 Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược lực học Tác dụng không mong muốn Co – Trimoxazole: 2.3.1 Co – Trimoxazole 2.3.2 Cơ chế hoạt động Co – Trimoxazole: 2.3.3 Liên quan cấu trúc với Dược động học Co – Trimoxazole: 2.3.4 Liên quan cấu trúc với Dược lực học Co – Trimoxazole 2.3.5 Liên quan cấu trúc đến tác dụng không mong muốn Co – Trimoxazole III: Kết luận: .11 TÀI LIỆU THAM KHẢO .12 I Mở đầu: Trong bối cảnh ngày nay, nghiên cứu hợp chất dược học ngày trở nên quan trọng, nhằm nâng cao hiểu biết sở khoa học loại thuốc tối ưu hóa điều trị Trong khn khổ báo cáo này, tìm hiểu Sulfamid Co-Trimoxazole, đặc biệt liên quan cấu trúc tác dụng sinh học Sulfamid, chế, liên quan cấu trúc với dược động học, dược lực học tác dụng không mong muốn Co-Trimoxazole 1.1 Giới thiệu chủ đề: 1.1.1 Tầm quan trọng Sulfamid liên quan cấu trúc tác dụng sinh học Sulfamid: Sulfamid, nhóm kháng sinh quan trọng, có cấu trúc hóa học đặc trưng đóng vai trị quan trọng việc ức chế tổng hợp axit folic vi khuẩn Cấu trúc đặc biệt quan trọng tạo khả tương tác với enzym liên quan đến trình tổng hợp axit folic Hiểu rõ cấu trúc giúp ta dễ dàng nhận biết điểm tương tác quan trọng thiết lập sở cho phát triển dạng thuốc tối ưu hóa hiệu suất dạng 1.1.2 Tìm hiểu Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược lực học Tác dụng không mong muốn Co - Trimoxazole Co-Trimoxazole, hợp chất kết hợp chứa Sulfamid Trimethoprim, đem lại đa dạng điều trị nhiễm trùng Cơ chế hoạt động nó, liên quan đến cấu trúc hóa học, đặt tảng cho hiểu biết cách tương tác với vi khuẩn Đồng thời, quan hệ cấu trúc dược động học, dược lực học Co- Trimoxazole mở khía cạnh quan trọng, giúp xác định xác cách thuốc tương tác với thể Tuy nhiên, bỏ qua tác dụng khơng mong muốn Co-Trimoxazole Qua đó, sở kiến thức liên quan cấu trúc giúp hiểu rõ tác dụng phụ xảy cách điều chỉnh liều lượng để giảm thiểu rủi ro Nhìn chung, kết hợp phân tích cấu trúc tác dụng sinh học Sulfamid với chế, liên quan cấu trúc với dược động học, dược lực học tác dụng không mong muốn Co-Trimoxazole chìa khóa để mở rộng kiến thức, cải thiện điều trị đảm bảo an tồn cho bệnh nhân Tiếp theo, tìm hiểu thêm vào khía cạnh để có nhìn tồn diện tương tác cấu trúc chức hợp chất quan trọng II Nội dung: 2.1 Đại cương Sulfamid Sulfamid danh từ chung để gọi hợp chất hố học có cấu tạo amid acid sulfanilic Ví dụ: Sulfanilamid loại sulfamid có cấu trúc đơn giản hợp chất quan từ tổng hợp nhiểu loại sulfamid khác cách thay hydro nhóm sulfonamid (- SO2 NH2) hydro nhóm amin thơm bậc gốc (alkyl) khác nhau, sulfamid khác Các Sulfamid có cơng thức chung: 2.1.1 Lịch sử nghiên cứu phát triển: Năm 1913 loại phẩm màu có tên Azoic Cryzoidin (Hình 1) phát có tác dụng diêt khuẩn in vitro Tuy nhiên, Azoic Cryzoidin độc thử nghiệm động vật Quá trình sàng lọc phẩm nhuộm dể tìm kiếm chất có hoat tính kháng khuẩn tiếp tục đến năm 1935 năm đánh dấu bắt đầu thực câu chuyện Sulfonamid kháng khuẩn phẩm nhuộm khác có tên Protonsil (Hình 2) phát có hoạt tính kháng khuẩn tốt thử nghiệm động vật, đặc biệt với liên cầu tụ cầu Sự khác Azoic Cryzoidin Protonsil nhóm sulfonamid Nhược điểm Protonsil tan nước, sau Rubiazol Natri (Hình 3) tổng hợp phát triển Hình 1: Azoic Cryzoidin Hình : Protonsil Hình 3: Rubiazol Một điều làm ngạc nhiên giới khoa học thời thử nghiệm in vitro, Protonsil khơng có tác dụng diệt khuẩn Nguyen nhân sau dược lý giải Protonsil sau vào thể bị chuyển hóa thành Sulfanilamid (Hình 4) tác dụng vi khuẩn có mặt ruột động vật thực nghiệm Ngay sau đó, Sulfanilamid tổng hợp phịng thí nghiệm trở thành thuốc kháng khuẩn tổng hợp có tác dụng hàng loạt vi khuẩn gây bệnh Hình 4: Sulfanilamid 2.1.2 Phân Loại: Có hai cách phân loại hay gặp: Theo vị trí tác dụng Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn chung Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn đuờng niệu Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn đuờng tiêu hóa Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn chỗ Các hợp chất họ với Sulfonamid Theo thời gian tác dụng Sulfonamid tác dụng ngắn Sulfonamid tác dụng trung bình Sulfonamid tác dụng dài dài 2.2 Liên quan cấu trúc tác dụng sinh học Sulfamid: Các sulfamid kháng khuẩn có gốc sulfanyl: Có hàng trăm chất khác sulfanilamid tổng hợp thử nghiệm Trong có vài chục sulfonamid đưa vào sử dụng lâm sàng Từ kết nghiên cứu có mối liên quan đến cấu trúc – tác dụng sinh học rõ ràng với tác dụng kháng khuẩn thiết lập sau: Hai nhóm 1-amino nhóm 4-sulfonamid phải vị trí para với sulfonamid có tác dụng kháng khuẩn Nhóm 1-NH, phải tự Một hai hydro chấp nhận thể nhóm giải phóng in vivo (tiền thuốc) Ví dụ: Tiền thuốc sử dụng lâm sàng: Hình 5: Sulfasalazin Hình 6: Succinyl Sulfathiazole Thay vịng benzen vịng khác tác dụng Bất nhóm khác vòng benzen làm giảm tác dụng Nhóm 4-SO2NHR thay nhóm đẳng cấu điện tử khác giữ tác dụng N4 chấp nhận nhóm Sự có mặt nhóm N4 làm tăng tác dụng kháng khuẩn Các nhóm dị vịng gắn vào N4 làm giảm giá trị pKa sulfonamid Các nhóm alkyl methoxy gắn dị vòng làm tăng giá trị logP sulfonamid, tăng tỉ lệ hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa Trong trường hợp nhóm guanidin, pH ruột, nhóm ion hóa hồn tồn nên sulfonamid tương ứng sulfaguanidin không hấp thu qua đường tiêu hóa, dùng điều trị rối loạn khuẩn ruột Sự có mặt hai nhóm N4 làm tác dụng kháng khuẩn Cấu tạo gốc R1 R2 có ảnh hưởng nhiều đến tác dụng sulfamid: Nếu thay R1 gốc alkyl khác sulfamid có tác dụng khác như: thay R1, gốc acetyl (COCH3) tạo sulfamid có thêm tác dụng đặc hiệu với virus gây bênh mắt hột Nếu thay R1 dị vịng ngồi tác dụng ngăn cản tổng hợp acid folic, cịn có tác dụng ức chế men dihydrofolat synthetase men dihydrofolat reductase chuyển hoá acid folic, thay R1 dị vòng pirimidin Sulfadiazin tác dụng mạnh Sulfathiazol Nếu thay R2 gốc alkyl khác sulfamid khơng có tác dung kháng khuẩn thí nghiệm (in vitro) nhóm NH2 thơm bị khoá, uống vào thể, thuốc gặp môi trường kiềm ruột bị thuỷ phân gốc alkyl, giải phóng nhóm amin thơm, sulfamid có tác dụng Ví du: thay R2 Sulfathiazol gốc phtalyl se duợc Phtalylsulfathiazol (Talazon) có tác dụng tốt điều trị bệnh đường ruột 2.3 Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược lực học Tác dụng không mong muốn Co – Trimoxazole: 2.3.1 Co – Trimoxazole Co - trimoxazol phối hợp gồm sulfamethoxazol (5 phần) trimethoprim (1 phần) Cotrimoxazol tác dụng cách ức chế liên tiếp enzym chuyển hóa acid folic Cấu trúc Co- trimoxazole gồm có: Sulfamethoxazole - Trimethoprim 2.3.2 Cơ chế hoạt động Co – Trimoxazole1: Co - trimoxazol tác dụng cách ức chế liên tiếp enzym chuyển hố acid folic Sulfamethoxazol sulfonamid có tác dụng kìm khuẩn cách ức chế tạo thành dihydrofolic acid vi khuẩn Trimethoprim dẫn chất pyrimidin có tác dụng diệt khuẩn cách ức chế enzym dihydrofolat reductase Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2018 Mục Dược lý Cơ chế tác dụng trang 465 vi khuẩn, trimethoprim ức chế tạo thành acid tetrahydrofolic từ acid dihydrofolic Bằng cách ức chế tổng hợp acid tetrahydrofolic, cotrimoxazol ức chế tổng hợp thimidin vi khuẩn Sự ức chế bước liên tiếp chuyển hố acid folic cho cotrimoxazol tác dụng có tính chất hiệp đồng kháng khuẩn Cơ chế hiệp đồng chống lại phát triển vi khuẩn kháng thuốc làm cho thuốc có tác dụng vi khuẩn kháng lại thành phần thuốc 2.3.3 Liên quan cấu trúc với Dược động học Co – Trimoxazole: 2.3.3.1 Sulfamethoxazol Hình 7: Sulfamethoxazol Hấp thu Sulfamethoxazole hấp thu nhanh sau uống có sinh khả dụng 85- 90% Tmax khoảng 1-4 sau uống, Cmax trạng thái ổn định 57,4 – 68,0 μg/mL Phân bố Thể tích phân bố sulfamethoxazol sau liều uống tìm thấy 13 L Sulfamethoxazol phân bố vào đờm, dịch âm đạo, dịch tai giữa, sữa mẹ thai Sulfamethoxazole phân bố rộng rãi vào hầu hết mô thể Sulfamethoxazol qua thai Nói chung, tổng lượng sulfamethoxazol gắn với protein huyết 50-70%; chất chuyển hóa acetyl hóa sulfamethoxazole liên kết với protein mức độ lớn chút so với thuốc không chuyển hóa Ở bệnh nhân tăng ure máu, gắn kết với protein huyết sulfamethoxazol bị giảm Sulfamethoxazol tích biểu kiến 10-16 lít Ở bệnh nhân tăng niệu, thể tích phân bố biểu kiến sulfamethoxazol tăng đáng kể; gia tăng phần thuốc giảm gắn kết với protein huyết Chuyển hóa Chuyển hóa sulfamethoxazol chủ yếu qua trung gian enzym arylamine N- acetyltransferase (NAT), men chịu trách nhiệm acetyl hóa sulfamethoxazol vị trí N4 Sulfamethoxazole trải qua q trình oxy hóa nguyên tử C5 N4 nó, nguyên tử xúc tác CYP2C9 Q trình glucuronid hóa ngun tử N4, có khả trung gian enzym UGT không xác định, đường chuyển hóa nhỏ bổ sung Thải trừ Vị trí N4 sulfamethoxazol gắn với isoxazol (là dị vịng cạnh có dị tố Oxy dị tố Nito) khiến cho pKa Sulfamethoxazol có giá trị 6.1 gần với pH nước tiểu (pH = 6) Tỉ lệ ion hóa sulfamethoxazol nước tiểu xấp xỉ 50% (do pKa = pH) => Làm tăng độ tan thuốc => thuốc thải trừ nhanh Sự thải trừ xảy chủ yếu thông qua lọc cầu thận tiết qua ống thận, với nồng độ nước tiểu thường cao đáng kể so với nồng độ huyết tương Khoảng 84,5% liều uống sulfamethoxazol tìm thấy nước tiểu vịng 72 giờ, 30% sulfamethoxazol tự phần lại chất chuyển hóa N4- acetyl hóa Trong nước tiểu, khoảng 20% sulfamethoxazol diện thuốc không đổi, 50-70% dẫn xuất acetyl hóa 15-20% chất liên hợp glucuronide Thời gian bán thải sulfamethoxazol trẻ sơ sinh 10 ngày đầu đời dài đáng kể so với người lớn Ở người có chức thận bình thường, thời gian bán thải sulfamethoxazol 7-12 Thời gian bán thải sulfamethoxazol bắt đầu tăng đáng kể tốc độ thải creatinin giảm xuống khoảng 30 mL/phút, bệnh nhân có độ thải creatinin 10 mL/phút, thời gian bán thải 22- 50 báo cáo 2.3.3.2 Trimethoprim Về mặt cấu trúc, gồm có nhân thơm pyrimidin phenyl: 2,4-diamine 1,2,3-trimethoxybenzen liên kết cầu methylene Đây Pyrimidine cấu trúc chất kháng khuẩn Hình 8: Trimethorim Hấp thu Trimethoprim hấp thu nhanh hồn tồn qua đường tiêu hóa, nồng độ trạng thái ổn định đạt vòng 2-3 ngày, nồng độ đỉnh máu đạt sau – microgam/ml sau uống liều 100 mg Phân bố Thuốc gắn với protein huyết tương khoảng 45% Trimethoprim phân bố nhiều mô dịch gồm thận, gan, phổi, dịch phế quản, nước bọt, thủy dịch mắt, tuyến tiền liệt dịch âm đạo Thuốc phân bố vào dịch não tủy, qua hàng rào thai có sữa mẹ Chuyển hóa 10–20% liều dùng chuyển hóa gan thành chất chuyển hóa oxid hydroxyl hóa Thải trừ Thời gian bán thải thuốc – 10 người lớn trẻ em, kéo dài suy thận trẻ sơ sinh Trimethoprim đào thải chủ yếu qua thận thông qua lọc cầu thận tiết ống thận, chủ yếu dạng không đổi Khoảng 40 – 60% liều đào thải qua thận 24 Trimethoprim bị loại khỏi máu qua lọc máu 2.3.4 Liên quan cấu trúc với Dược lực học Co – Trimoxazole Sulfamethoxazol liên kết với enzyl Dihydropteroate Synthetase bước tổng hợp Folate để ngăn tổng hợp Acid Dihydropteroic Sulfamethoxazol dùng qua đường uống tiêm tĩnh mạch chuyển hóa gan Trimethoprim ức chế bước thứ trình tổng hợp Folate gây ức chế enzyl Dihydrofolate Reductase ngăn hình thành acid Tetrahydrofolic =>> Sự kết hợp Sulfamethoxazol Trimethoprim để đạt hiệu tối đa chúng có tác dụng hiệp đồng với ngăn cản tổng hợp Folate bước quan trọng Khi sử dụng thuốc riêng có tác dụng kìm khuẩn phát triển vi khuẩn thuốc kết hợp với có tác dụng diệt khuẩn 2.3.5 Liên quan cấu trúc đến tác dụng không mong muốn Co – Trimoxazole Xảy 10% người bệnh Tác dụng không mong muốn hay gặp xảy 10 đường tiêu hóa (5%) phản ứng da xảy tối thiểu 2% người bệnh dùng thuốc: Ngoại ban, mụn Các ADR thường nhẹ xảy hội chứng nhiễm độc da nặng có thể gây chết, hội chứng Lyell TMX/SMX không dùng cho người bệnh xác định bị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ thứ phát thiếu acid folic người bệnh bị bệnh gan nặng, viêm gan nhiễm độc Ở thận, gây kết tủa nước tiểu gây viêm thận, sỏi thận Nguyên nhân: Do sản phẩm chuyển hóa dạng N1 – acetyl hóa tan nước, kết tủa bàng quang, thận đường niệu Do Sulfanilamid hầu hết sulfonamid acid yếu (H gắn vào N4 lại linh động hiệu ứng hút điện tử nhóm sulfonyl) pKa sulfanilamid xấp xỉ 10.4 nên nước tiểu với pH xấp xỉ sulfanilamid kết tủa hồn tồn (khơng tồn dạng ion hóa) gây sỏi niệu Lưu ý sử dụng: Khi sử dụng sulfonamid kháng khuẩn cần ý uống với nhiều nước Trường hợp sử dụng sulfonamid kéo dài, liều cao, dùng liệu pháp kiềm hóa nước tiểu cách sử dụng Natri hydrogencarbonat Biện pháp: Để giảm tác dụng phụ gây sỏi niệu, thiết kế cấu trúc Sulfonamid, dị vòng gắn vào N4 nhằm làm giảm giá trị pKa sulfonamid Các sulfonamid có giá trị pKa thấp có tỉ lệ ion hóa cao pH nước tiểu, làm tăng độ tan, giảm kết tủa, giảm nguy gây sỏi niệu Ví dụ: Sulfamethoxazol: 11 Vị trí N4 sulfamethoxazol gắn với isoxazol (là dị vòng cạnh có dị tố Oxy dị tố Nito) khiến cho pKa Sulfamethoxazol có giá trị 6.1 gần với pH nước tiểu (pH = 6) => Tỉ lệ ion hóa sulfamethoxazol nước tiểu xấp xỉ 50% (do pKa = pH) => Làm tăng độ tan thuốc => Giảm kết tủa, giảm nguy gây sỏi niệu III: Kết luận: Trong tiểu luận này, thực phân tích sâu sắc cấu trúc tác dụng sinh học Sulfamid Co-Trimoxazole, đồng thời đặt liên quan cấu trúc tác dụng chúng Việc nghiên cứu chế hoạt động hợp chất giúp hiểu rõ cách chúng ảnh hưởng đến vi khuẩn tác nhân gây bệnh khác Thơng qua việc phân tích liên quan cấu trúc với dược động học dược lực học, nhận thức tầm quan trọng cấu trúc hóa học việc điều chỉnh hấp thụ, phân bố, chuyển hóa thải trừ Co-Trimoxazole thể Điều có ý nghĩa lớn việc tối ưu hóa hiệu suất an tồn chất sử dụng điều trị Ngoài ra, tìm hiểu tác dụng khơng mong muốn Co- Trimoxazole, nhấn mạnh tới tầm quan trọng quản lý giám sát chặt chẽ sử dụng loại thuốc để đảm bảo an toàn hiệu điều trị bệnh Tóm lại, tiểu luận trình bày nhìn toàn diện Sulfamid Co- Trimoxazole, từ cấu trúc hóa học đến tác dụng sinh học liên quan chúng dược động học, dược lực học tác dụng không mong muốn Sự hiểu biết sâu sắc khía cạnh chìa khóa để áp dụng hiệu loại thuốc thực tế y học đảm bảo an toàn chất lượng trình điều trị 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Liên quan cấu trúc - tác dụng sinh học thuốc Tác giả: TS Trương Thanh Tùng ( Chủ biên) Liên quan cấu trúc tác dụng sinh học Tác giả: PGS TS Nguyễn Hải Nam ( Chủ biên) Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2018 Tài liệu Online ykhoaphuocan.vn vi.wikipedia.org Yduoctv.com thuocbietduoc.com.vn Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544373/ https://www.britannica.com/science/sulfonamide https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/sulfonamide 9.https://nhathuocngocanh.com/sulfamid-la-nhom-thuoc-gi-co-chet-va-phan-loaidieu- tri/#co-che-tac-dung 10.https://mysite.tuaf.edu.vn/files/users/phamthitrang@tuaf.edu.vn/LY-THUYET- HOA-DUOC -TRUONG-PHUONG -2008.pdf