Phân tích liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học của sulfamid và trình bày cơ chế, liên quan cấu trúc với dược động học, dược lực học và tdkmm của co trimoxazole

Giới thiệu chủ đề:...11.1.1 Tầm quan trọng của Sulfamid và liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học của Sulfamid:...11.1.2 Tìm hiểu về Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược l

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐẠI NAM

KHOA DƯỢC

******

BÁO CÁO BÀI TẬP NHÓM

HỌC PHẦN LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC

Chủ đề:

Phân tích liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học của Sulfamid

và Trình bày cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học,

Dược lực học và TDKMM của Co - Trimoxazole

Lớp: DƯỢC 14 - 03 Nhóm 1

Nhóm trưởng: NGUYỄN NGỌC ÁNH

Hà Nội, Năm 2024

STT MSV Họ và tên Vai trò trong nhóm

MỤC LỤC

I Mở đầu: 1

1.1 Giới thiệu chủ đề: 1

1.1.1 Tầm quan trọng của Sulfamid và liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học của Sulfamid: 1

1.1.2 Tìm hiểu về Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược lực học và Tác dụng không mong muốn của Co - Trimoxazole 1

II Nội dung: 2

2.1 Đại cương về Sulfamid 2

2.1.1 Lịch sử nghiên cứu và phát triển: 2

2.1.2 Phân Loại: 4

2.2 Liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học của Sulfamid: 4

2.3 Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược lực học và Tác dụng không mong muốn của Co – Trimoxazole: 6

2.3.1 Co – Trimoxazole 6

2.3.2 Cơ chế hoạt động của Co – Trimoxazole: 6

2.3.3 Liên quan cấu trúc với Dược động học của Co – Trimoxazole: 7

2.3.4 Liên quan cấu trúc với Dược lực học của Co – Trimoxazole 9

2.3.5 Liên quan cấu trúc đến tác dụng không mong muốn của Co – Trimoxazole 9

III: Kết luận: 11

TÀI LIỆU THAM KHẢO 12

I Mở đầu:

Trong bối cảnh ngày nay, nghiên cứu về các hợp chất dược học ngày càng trở nên quan trọng, nhằm nâng cao hiểu biết về cơ sở khoa học của các loại thuốc và tối

ưu hóa điều trị Trong khuôn khổ của bài báo cáo này, chúng ta sẽ tìm hiểu về Sulfamid và Co-Trimoxazole, đặc biệt là sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng sinh học của Sulfamid, cơ chế, liên quan cấu trúc với dược động học, dược lực học và tác dụng không mong muốn của Co-Trimoxazole

1.1 Giới thiệu chủ đề:

1.1.1 Tầm quan trọng của Sulfamid và liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học của Sulfamid:

Sulfamid, một nhóm kháng sinh quan trọng, có cấu trúc hóa học đặc trưng đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế sự tổng hợp axit folic của vi khuẩn Cấu trúc này đặc biệt quan trọng vì nó tạo ra khả năng tương tác với các enzym liên quan đến quá trình tổng hợp axit folic Hiểu rõ về cấu trúc này giúp ta dễ dàng nhận biết các điểm tương tác quan trọng và thiết lập cơ sở cho phát triển các dạng thuốc mới hoặc tối ưu hóa hiệu suất của các dạng hiện tại

1.1.2 Tìm hiểu về Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược lực học và Tác dụng không mong muốn của Co - Trimoxazole

Co-Trimoxazole, một hợp chất kết hợp chứa Sulfamid và Trimethoprim, đem lại sự đa dạng trong điều trị nhiễm trùng Cơ chế hoạt động của nó, liên quan đến cấu trúc hóa học, đặt nền tảng cho sự hiểu biết về cách nó tương tác với vi khuẩn Đồng thời, quan hệ giữa cấu trúc và dược động học, dược lực học của Co-Trimoxazole mở ra những khía cạnh quan trọng, giúp xác định chính xác cách thuốc này tương tác với cơ thể

Tuy nhiên, không thể bỏ qua tác dụng không mong muốn của Co-Trimoxazole Qua đó, cơ sở kiến thức về liên quan cấu trúc sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về tác dụng phụ có thể xảy ra và cách điều chỉnh liều lượng để giảm thiểu rủi ro

2 Nhìn chung, sự kết hợp giữa phân tích cấu trúc và tác dụng sinh học của Sulfamid cùng với cơ chế, liên quan cấu trúc với dược động học, dược lực học và tác dụng không mong muốn của Co-Trimoxazole là chìa khóa để mở rộng kiến thức, cải thiện điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Tiếp theo, chúng ta sẽ tìm hiểu thêm vào từng khía cạnh này để có cái nhìn toàn diện hơn về sự tương tác giữa cấu trúc và chức năng của những hợp chất quan trọng này

II Nội dung:

2.1 Đại cương về Sulfamid

Sulfamid là danh từ chung để gọi các hợp chất hoá học có cấu tạo amid của acid sulfanilic Ví dụ:

Sulfanilamid là một loại sulfamid có cấu trúc đơn giản nhất và cũng là hợp chất quan trong nhất vì từ đó có thể tổng hợp được nhiểu loại sulfamid khác bằng cách thay thế hydro ở nhóm sulfonamid (- SO2  NH2) và hydro của nhóm amin thơm bậc nhất bởi các gốc thế (alkyl) khác nhau, sẽ được các sulfamid khác nhau

Các Sulfamid đều có công thức chung:

2.1.1 Lịch sử nghiên cứu và phát triển:

Năm 1913 một loại phẩm màu có tên Azoic Cryzoidin (Hình 1) được phát hiện

là có tác dụng diêt khuẩn in vitro Tuy nhiên, Azoic Cryzoidin quá độc khi thử nghiệm trên động vật Quá trình sàng lọc các phẩm nhuộm dể tìm kiếm các chất có hoat tính kháng khuẩn tiếp tục và đến năm 1935 là năm đánh dấu sự bắt đầu thực sự của câu chuyện về các Sulfonamid kháng khuẩn khi một phẩm nhuộm khác có tên

Protonsil (Hình 2) được phát hiện có hoạt tính kháng khuẩn khá tốt khi thử nghiệm trên động vật, đặc biệt với liên cầu và tụ cầu Sự khác nhau giữa Azoic Cryzoidin và Protonsil chỉ ở duy nhất nhóm sulfonamid Nhược điểm của Protonsil là ít tan trong nước, vì vậy sau đó Rubiazol Natri (Hình 3) được tổng hợp và phát triển

Hình 1: Azoic Cryzoidin

Hình 2 : Protonsil

Hình 3: Rubiazol Một điều làm ngạc nhiên giới khoa học thời đó là khi thử nghiệm in vitro, Protonsil không hề có tác dụng diệt khuẩn Nguyen nhân sau đó dược lý giải là Protonsil sau khi vào cơ thể mới bị chuyển hóa thành Sulfanilamid (Hình 4) dưới tác dụng của các vi khuẩn có mặt tại ruột của động vật thực nghiệm Ngay sau đó, Sulfanilamid được tổng hợp trong phòng thí nghiệm và trở thành thuốc kháng khuẩn tổng hợp đầu tiên có tác dụng trên hàng loạt vi khuẩn gây bệnh

Hình 4: Sulfanilamid

2.1.2 Phân Loại:

Có hai cách phân loại chính hay gặp:

 Theo vị trí tác dụng

 Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn chung

 Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn đuờng niệu

 Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn đuờng tiêu hóa

 Sulfonamid điều trị nhiễm khuẩn tại chỗ

 Các hợp chất cùng họ với Sulfonamid

 Theo thời gian tác dụng

 Sulfonamid tác dụng ngắn

 Sulfonamid tác dụng trung bình

 Sulfonamid tác dụng dài và rất dài

2.2 Liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học của Sulfamid:

Các sulfamid kháng khuẩn đều có gốc sulfanyl:

Có hàng trăm chất khác nhau của sulfanilamid được tổng hợp và thử nghiệm Trong đó có vài chục sulfonamid đã được đưa vào sử dụng trong lâm sàng Từ những kết quả nghiên cứu trên chúng ta đã có mối liên quan đến cấu trúc – tác dụng sinh học

rõ ràng với tác dụng kháng khuẩn đã được thiết lập như sau:

 Hai nhóm 1-amino và nhóm 4-sulfonamid phải ở vị trí para với nhau các sulfonamid mới có tác dụng kháng khuẩn

 Nhóm 1-NH, phải tự do Một trong hai hydro chỉ chấp nhận thể bởi các nhóm

có thể giải phóng in vivo (tiền thuốc)

Ví dụ: Tiền thuốc đã được sử dụng trong lâm sàng:

Hình 5:Sulfasalazin Hình 6:Succinyl Sulfathiazole

 Thay vòng benzen bằng các vòng khác mất tác dụng

 Bất cứ nhóm thế nào khác trên vòng benzen đều làm giảm hoặc mất tác dụng

 Nhóm 4-SO2NHR có thể thay bằng các nhóm đẳng cấu điện tử khác vẫn giữ được tác dụng

 N4 chấp nhận một nhóm thế Sự có mặt của một nhóm thế trên N4 làm tăng tác dụng kháng khuẩn

 Các nhóm dị vòng gắn vào N4 làm giảm giá trị pKa của các sulfonamid Các nhóm thế alkyl hoặc methoxy gắn trên dị vòng làm tăng giá trị logP của các sulfonamid, tăng tỉ lệ hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa Trong trường hợp nhóm thế là guanidin, tại pH của ruột, nhóm thế này ion hóa hoàn toàn nên sulfonamid tương ứng là sulfaguanidin không hấp thu qua đường tiêu hóa, dùng điều trị rối loạn khuẩn ruột

 Sự có mặt của hai nhóm thế trên N4 làm mất tác dụng kháng khuẩn

 Cấu tạo của gốc R1 và R2 có ảnh hưởng rất nhiều đến tác dụng của sulfamid:

 Nếu thay R1 bằng các gốc alkyl khác nhau sẽ được các sulfamid có tác dụng khác nhau như: khi thay R1, bằng gốc acetyl (COCH3) tạo được sulfamid có thêm tác dụng đặc hiệu với virus gây bênh mắt hột

 Nếu thay R1 bằng một dị vòng thì ngoài tác dụng ngăn cản tổng hợp acid folic, còn có tác dụng ức chế các men dihydrofolat synthetase và men dihydrofolat reductase chuyển hoá acid folic, như thay R1 bằng dị vòng pirimidin sẽ được Sulfadiazin tác dụng mạnh hơn Sulfathiazol

 Nếu thay R2 bằng các gốc alkyl khác nhau thì được các sulfamid không có tác dung kháng khuẩn trong thí nghiệm (in vitro) vì nhóm NH2 thơm đã bị khoá, nhưng khi uống vào cơ thể, thuốc gặp môi trường kiềm của ruột sẽ bị thuỷ phân gốc alkyl, giải phóng ra nhóm amin thơm, khi đó sulfamid mới

có tác dụng Ví du: khi thay R2 của Sulfathiazol bằng gốc phtalyl se duợc Phtalylsulfathiazol (Talazon) có tác dụng tốt trong điều trị bệnh đường ruột

2.3 Cơ chế, Liên quan cấu trúc với Dược động học, Dược lực học và Tác dụng không mong muốn của Co – Trimoxazole:

2.3.1 Co – Trimoxazole

Co - trimoxazol là một phối hợp gồm sulfamethoxazol (5 phần) và trimethoprim (1 phần) Cotrimoxazol tác dụng bằng cách ức chế liên tiếp các enzym trong chuyển hóa acid folic

Cấu trúc của Co- trimoxazole gồm có: Sulfamethoxazole - Trimethoprim

2.3.2 Cơ chế hoạt động của Co – Trimoxazole 1 :

Co - trimoxazol tác dụng bằng cách ức chế liên tiếp các enzym trong chuyển hoá acid folic Sulfamethoxazol là một sulfonamid có tác dụng kìm khuẩn bằng cách

ức chế sự tạo thành dihydrofolic acid của vi khuẩn Trimethoprim là một dẫn chất của pyrimidin có tác dụng diệt khuẩn và bằng cách ức chế enzym dihydrofolat reductase

1 Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2018 Mục Dược lý và Cơ chế tác dụng trang 465

của vi khuẩn, trimethoprim ức chế sự tạo thành acid tetrahydrofolic từ acid dihydrofolic Bằng cách ức chế tổng hợp acid tetrahydrofolic, cotrimoxazol ức chế tổng hợp thimidin của vi khuẩn Sự ức chế 2 bước liên tiếp trong chuyển hoá acid folic đã cho cotrimoxazol tác dụng có tính chất hiệp đồng kháng khuẩn Cơ chế hiệp đồng này cũng chống lại sự phát triển vi khuẩn kháng thuốc và làm cho thuốc có tác dụng ngay cả khi vi khuẩn kháng lại từng thành phần của thuốc

2.3.3 Liên quan cấu trúc với Dược động học của Co – Trimoxazole:

2.3.3.1 Sulfamethoxazol

Hình 7: Sulfamethoxazol

Hấp thu

Sulfamethoxazole được hấp thu nhanh sau khi uống và có sinh khả dụng 85-90% Tmax khoảng 1-4 giờ sau khi uống, và Cmax ở trạng thái ổn định là 57,4 – 68,0 μg/mL

Phân bố

Thể tích phân bố sulfamethoxazol sau một liều uống duy nhất được tìm thấy là

13 L Sulfamethoxazol phân bố vào đờm, dịch âm đạo, dịch tai giữa, sữa mẹ và nhau thai Sulfamethoxazole được phân bố rộng rãi vào hầu hết các mô cơ thể Sulfamethoxazol đi qua nhau thai Nói chung, tổng lượng sulfamethoxazol gắn với protein huyết thanh là 50-70%; chất chuyển hóa acetyl hóa của sulfamethoxazole liên kết với protein ở mức độ lớn hơn một chút so với thuốc không được chuyển hóa Ở bệnh nhân tăng ure máu, sự gắn kết với protein huyết thanh của sulfamethoxazol bị giảm Sulfamethoxazol có thể tích biểu kiến 10-16 lít Ở bệnh nhân tăng niệu, thể tích phân bố biểu kiến của sulfamethoxazol tăng đáng kể; sự gia tăng này một phần là do thuốc giảm gắn kết với protein huyết thanh

Chuyển hóa

Chuyển hóa sulfamethoxazol chủ yếu qua trung gian bởi enzym arylamine N-acetyltransferase (NAT), men này chịu trách nhiệm acetyl hóa sulfamethoxazol ở vị trí N4 của nó Sulfamethoxazole cũng có thể trải qua quá trình oxy hóa ở các nguyên

tử C5 và N4 của nó, nguyên tử này được xúc tác bởi CYP2C9 Quá trình glucuronid hóa nguyên tử N4, có khả năng được trung gian bởi các enzym UGT không xác định,

là một con đường chuyển hóa nhỏ bổ sung

Thải trừ

Vị trí N4 của sulfamethoxazol được gắn với isoxazol (là một dị vòng 5 cạnh có chứ 1 dị tố Oxy và 1 dị tố Nito) khiến cho pKa của Sulfamethoxazol có giá trị bằng 6.1 gần bằng với pH nước tiểu (pH = 6) Tỉ lệ ion hóa của sulfamethoxazol tại nước tiểu xấp xỉ bằng 50% (do pKa = pH) => Làm tăng độ tan của thuốc => thuốc thải trừ nhanh

Sự thải trừ xảy ra chủ yếu thông qua lọc cầu thận và bài tiết qua ống thận, với nồng độ trong nước tiểu thường cao hơn đáng kể so với nồng độ trong huyết tương Khoảng 84,5% liều uống sulfamethoxazol được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng

72 giờ, trong đó 30% là sulfamethoxazol tự do và phần còn lại là chất chuyển hóa N4-acetyl hóa Trong nước tiểu, khoảng 20% sulfamethoxazol hiện diện là thuốc không đổi, 50-70% là dẫn xuất acetyl hóa và 15-20% là chất liên hợp glucuronide

Thời gian bán thải của sulfamethoxazol ở trẻ sơ sinh trong 10 ngày đầu đời dài hơn đáng kể so với ở người lớn

Ở những người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải của sulfamethoxazol là 7-12 giờ Thời gian bán thải của sulfamethoxazol bắt đầu tăng đáng kể khi tốc độ thanh thải creatinin giảm xuống còn khoảng 30 mL/phút, và ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 10 mL/phút, thời gian bán thải là

22-50 giờ đã được báo cáo

2.3.3.2 Trimethoprim

Về mặt cấu trúc, gồm có 2 nhân thơm pyrimidin và phenyl: 2,4-diamine và 1,2,3-trimethoxybenzen được liên kết bằng cầu methylene Đây là Pyrimidine trong cấu trúc của chất kháng khuẩn

Hình 8: Trimethorim

Hấp thu

Trimethoprim được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 2-3 ngày, nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 1 – 4 giờ là 1 microgam/ml sau khi uống liều 100 mg

Phân bố

Thuốc gắn với protein huyết tương khoảng 45% Trimethoprim phân bố trong nhiều mô và các dịch gồm thận, gan, phổi, dịch phế quản, nước bọt, thủy dịch ở mắt, tuyến tiền liệt và dịch âm đạo Thuốc cũng phân bố vào dịch não tủy, đi qua hàng rào nhau thai và có trong sữa mẹ

Chuyển hóa

10–20% liều dùng được chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa oxid và hydroxyl hóa

Thải trừ

Thời gian bán thải của thuốc là 8 – 10 giờ ở người lớn và ít hơn ở trẻ em, kéo dài hơn trong suy thận và ở trẻ sơ sinh Trimethoprim đào thải chủ yếu qua thận thông qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận, chủ yếu dưới dạng không đổi Khoảng 40 – 60% liều được đào thải qua thận trong 24 giờ Trimethoprim có thể bị loại khỏi máu qua lọc máu

2.3.4 Liên quan cấu trúc với Dược lực học của Co – Trimoxazole

Sulfamethoxazol liên kết với enzyl Dihydropteroate Synthetase trong bước đầu tiên tổng hợp Folate để ngăn tổng hợp Acid Dihydropteroic Sulfamethoxazol có thể dùng qua đường uống hoặc là tiêm tĩnh mạch đều được chuyển hóa ở gan

Trimethoprim ức chế bước thứ 3 của quá trình tổng hợp Folate gây ức chế enzyl Dihydrofolate Reductase ngăn sự hình thành acid Tetrahydrofolic

=>> Sự kết hợp giữa Sulfamethoxazol và Trimethoprim để đạt hiệu quả tối đa

vì chúng có tác dụng hiệp đồng với nhau ngăn cản sự tổng hợp Folate ở 2 bước quan trọng Khi sử dụng 2 thuốc riêng thì sẽ có tác dụng kìm khuẩn sự phát triển của vi khuẩn nhưng khi 2 thuốc này kết hợp với nhau thì sẽ có tác dụng diệt khuẩn

2.3.5 Liên quan cấu trúc đến tác dụng không mong muốn của Co – Trimoxazole

 Xảy ra ở 10% người bệnh Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất xảy ra ở

10 đường tiêu hóa (5%) và các phản ứng trên da xảy ra tối thiểu ở 2% người bệnh dùng thuốc: Ngoại ban, mụn phỏng

 Các ADR thường nhẹ nhưng đôi khi xảy ra hội chứng nhiễm độc da rất nặng có thể gây chết, như hội chứng Lyell TMX/SMX không được dùng cho người bệnh đã xác định bị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ thứ phát do thiếu acid folic hoặc người bệnh bị bệnh gan nặng, có thể viêm gan nhiễm độc

 Ở thận, gây kết tủa trong nước tiểu gây viêm thận, sỏi thận

Nguyên nhân:

 Do các sản phẩm chuyển hóa dạng N1 – acetyl hóa rất ít tan trong nước, kết tủa tại bàng quang, thận và đường niệu

 Do Sulfanilamid và hầu hết các sulfonamid là các acid yếu (H gắn vào N4 còn lại linh động do hiệu ứng hút điện tử của nhóm sulfonyl) pKa của sulfanilamid xấp xỉ 10.4 nên tại nước tiểu với pH xấp xỉ 6 sulfanilamid sẽ kết tủa hoàn toàn (không tồn tại dưới dạng ion hóa) gây sỏi niệu

 Lưu ý khi sử dụng: Khi sử dụng sulfonamid kháng khuẩn cần chú ý uống với nhiều nước Trường hợp sử dụng sulfonamid kéo dài, liều cao, có thể dùng liệu pháp kiềm hóa nước tiểu bằng cách sử dụng cùng Natri hydrogencarbonat

 Biện pháp: Để giảm tác dụng phụ gây sỏi niệu, trong thiết kế cấu trúc Sulfonamid, các dị vòng đã được gắn vào N4 nhằm làm giảm giá trị pKa của các sulfonamid Các sulfonamid có giá trị pKa thấp sẽ có tỉ lệ ion hóa cao tại

pH nước tiểu, làm tăng độ tan, giảm kết tủa, giảm nguy cơ gây sỏi niệu