Kinh Tế - Quản Lý - Y khoa - Dược - Y dược - Sinh học https:doi.org10.118316000617.0073-2016 Eur Respir Rev 2017; 26: 160073 ĐÁNH GIÁ COPD Phân tích gộp (meta-analysis) về điều trị kháng sinh dựa theo Procalcitonin trong đợt cấp bệ nh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD): Alexander G. Mathioudakis 1 , Victoria Chatzimavridou-Grigoriadou 2 , Alexandru Corlateanu 3 và Jørgen Vestbo 1 Đơn vị phối hợp: 1Khoa Nhiễm , Y học Miễn dịch và Hô h ấp, Bệnh viện Đại học Nam Manchester, Đại học Manchester, Manchester, Vương quốc Anh. 2Khoa Hô hấ p, Bệnh viện Đa khoa Nikaia St Panteleimon, Piraeus, Hy Lạp. 3Khoa Hô hấp, Đại học Y Dược “Nicolae Testemitanu”, Chisinau, Bang Moldova. Địa chỉ liên lạc: Jørgen Vestbo, Khoa Nhiễm , Y học Miễn dịch và Hô hấp, Đại học Manchester, Trung tâm Giáo dục và Nghiên cứu, Bệnh viện Đại h ọc Nam Manchester, Manchester, M23 9LT, Vương quốc Anh. E-mail: Jorgen.Vestbomanchester.ac.uk TÓM TẮT Sự khó khăn trong việc phân biệt nguyên nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD) dẫn đến tình trạng sử dụng kháng sinh quá mức. Procalcitonin huyết thanh được tạo ra khi cơ thể nhiễm vi khuẩn nhưng không được giải phóng khi nhiễm vi rút. Do đó có thể được dùng để xác định trường hợp đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) nào cần phải sử dụng kháng sinh. Trong phân tích gộp này, chúng tôi đánh giá hiệu quả trên lâm sàng của hướng dẫn điều trị dựa theo procalcitonin trong việc quyết định bắt đầ u hoặc ngưng điều trị kháng sinh ở bệnh nhân có đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD). Theo hướng dẫn đã được đăng ký trước, chúng tôi thực hiện tổng quan tài liệu và lựa chọn các nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc bán ngẫu nhiên so sánh hướng dẫn bắt đầu hoặc ngưng điều trị kháng sinh dựa theo procalcitonin với điều trị thường quy trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD). Chúng tôi dưa trên dữ liệu tại Cochrane và GRADE (Phân Độ Thẩm Định, Phát Triển và Đánh Giá các Khuyến Cáo) để đánh giá nguy cơ sai lệch, chất lượng bằng chứng và thực hiện phân tích gộp (meta -analyses). Chúng tôi đưa vào 8 nghiên cứu đánh giá 1062 bệnh nhân có đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD). Hướng dẫn dựa theo procalcitonin đã làm giảm kê đơn kháng sinh (Nguy cơ tương đối (RR) 0.56, 95 CI 0.43–0.73) và tỷ lệ s ử dụng kháng sinh (độ lệch chuẩn (MD) −3.83, 95 CI (−4.32–− 3.35)), điều này không làm ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng như tỷ lệ điều trị thất bại (RR 0.81, 0.62–1.06), thời gian nằm viện (MD −0.76, −1.95–0.43), tỷ lệ tái phát đợt cấp (RR 0.96, 0.69–1.35) hoặc tỷ lệ tử vong (RR 0.99, 0.58– 1.69). Tuy nhiên, chất lượng bằng chứng thu được là thấp hoặc trung bình, do có các hạn chế về phương pháp luận và quần thể nghiên cứu nhỏ. Hướng dẫn dựa theo procalcitonin cho thấy có hiệu quả lâm sàng; tuy nhiên, cần thực hiện nghiên c ứu khẳng định (confirmatory trials) có phương pháp luận nghiêm ngặt. Tài liệu bổ sung của bài báo này có trên trang err.ersjournals.com Ngày nhận: ngày 04 tháng 08 năm 2016 Ngày phê duyệt sau khi xem xét: ngày 26 tháng 9 năm 2016 Công bố nguồn hỗ trợ: A.G. Mathioudakis được tài trợ bởi chương trình Tài trợ phát triển Phương pháp xây dựng Hướng dẫn (Fellowship in Guidelines Methodolog y) thuộc Hội Hô Hấp Châu Âu (MTF 2015-01). Thông tin về tài trợ của bài báo này đã được gửi đến Open Funder Registry. Xung đột lợi ích: Thông tin này có thể được tìm thấy cùng với bài báo trên trang err.ersjournals.com Nguồn tài liệu: Bài báo đã đăng, bình duyệt. Bản quyền ERS 2017. Các bài báo ERR có truy cập mở và được phân phối theo các điều khoản của giấy phép Creative Commons Ghi công Phi thương mại 4.0. http:ow.lyc693304JkYB Mathioudakis AG, Chatzimavridou-Grigoriadou V, Corlateanu A, và cộng sự. Điều trị kháng sinh dựa theo procalcitonin trong đợt cấp COPD: phân tích gộ p. Eur Respir Rev 2017; 26: 160073 https:doi.org10.118316000617.0073-2016. COPD A.G. MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ https:doi.org11.118316000617.0073-2016 2 Bối cảnh Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là một căn bệnh phổ biến gây suy giảm sức khỏe. Theo dự đoán của Tổ chức Y tế Thế giới, vào năm 2030, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ tư trên toàn thế giới 1. Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD) gây tác động lên tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong, điều trị chăm sóc sức khỏe và các chi phí liên quan 2. Các nghiên cứu trước đây mô tả các thể khác nhau của đợt cấp, bao gồm đợt cấp do nhiễm vi khuẩn, vi- rút hoặc do tăng bạch cầu ái toan 3. Những phát hiện này củng cố sự hiểu biết của chúng ta về cơ chế gây đợt cấp COPD và cũng giúp chúng ta đưa ra phương pháp điều trị nội k hoa phù hợp cho từng bệnh nhân bao gồm phối hợp thuốc giãn phế quản và corticosteroid đường uống, có hoặc không có kháng sinh 4. Tuy nhiên, việc thiếu các xét nghiệm đơn giản để phân biệt các thể khác nhau của đợt cấp là một rào cản to lớn dẫn đến tình trạng vi ệc kê toa steroid đường uống và kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong phần lớn các đợt cấp, bất kể với nguyên nhân gì 5. Điều này gây ra rủi ro đáng kể ch o từng bệnh nhân mặc dù có thể tránh được, và đối với việc sử dụng kháng sinh còn gây rủi ro cho toàn xã hội 6. Procalcitonin là tiền chất của calcitonin, được phóng thích ở các mô khác nhau trong đáp ứng nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc phản ứng viêm không đặc hiệu, không đáp ứng do nhiễm vi rút, 7. Nhờ có đặc điểm này, procalcitonin là một dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn, hi ện được sử dụng để chẩn đoán phát hiện nhiễm trùng do vi khuẩn trong nhiều bối cảnh khác nhau 8– 11. Dấu ấn sinh học này sẽ rất hữu ích trong phân biệt đợt cấp COPD do vi khuẩn và đợt cấp do nguyên nhân khác. Tuy nhiên, việc sử dụng procalcitonin trong điều trị COPD còn gặp nhiều khó khăn. Nguyên nhân là các chỉ dấu viêm ban đầu đã ở mức gia tăng do tình trạng viêm mạn tính và sự xâm nhập đường thở mạn tính của vi khuẩn 12. Vì vậy cần đánh giá procalcitonin một cách cẩn trọng. Một số nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã được thực hiện để đánh giá điều trị dựa theo procalcitonin so với điều trị thường quy trong việc bắt đầu hoặc ngưng kháng sinh ở bệnh nhân có đợt cấp COPD 13, 14. Mục đích của nghiên cứu này là để xác định tất cả nghiên c ứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) có sẵn và đưa ra ước tính tổng thể về hiệu quả lâm sàng khi quyết định sử dụng kháng sinh dựa trên procalcitonin ở bệnh nhân có đợt cấp COPD. Phương pháp Tổng quan hệ thống (systematic review) và phân tích gộp (meta-analysis) này dựa trên đề cương được đăng ký trước trong hệ thống PROSPERO cho tổng quan hệ thống (www.crd.york.ac.ukPROSPEROdisplayrecord.asp?ID=CRD4 2016036938 ) 15. Báo cáo hiện tại được thực hiện theo sơ đồ PRISMA (Công cụ Báo cáo Ưu tiên cho các bài Tổng Quan Hệ Thống và Phân Tích Gộp) 16. Tiêu chí thu tuyển Nghiên cứu đủ tiêu chuẩn bao gồm nghiên cứulâm sàng ngẫu nhiên đối chứng hoặc bán đối chứng so sánh điều trị dựa theo procalcitonin so với điều trị thường quy trong việc bắt đầu hoặc ngưng sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân có đợt cấp COPD. Hơn nữa, chúng tôi đánh giá những nghiên cứutập trung vào bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới hoặc nhiễm trùng đường hô hấp nói chung. Đ ồng thời, chúng tôi phân nhóm bệnh nhân có đợt cấp COPD, miễn là mỗi nhóm có ⩾30 bệnh nhân, và thu thập đầy đủ dữ liệu về đặc điểm ban đầu và kết cục của những nhóm này. Chúng tôi chỉ chấp nhận những nghiên cứu về có đề cương quy định bắt đầu hoặc duy trì điều trị kháng sinh khi nồng độ procalcitonin huyết thanh trên ngưỡng xác định từ trước và ngưng hoặc không điều trị kháng si nh khi nồng độ procalcitonin huyết thanh thấp. Những đề cương mà bác sĩ điều trị không xét đến nồng độ procalcitonin trong quyết định điều trị sẽ là nhó m chứng. Định nghĩa đợt cấp COPD khi bệnh nhân có các triệu chứng đường hô hấp xấu đi, vượt ngưỡng thông thường hàng ngày và phải thay đổi thuốc điều trị. Chỉ các nghiên cứu về bệnh nhân có nhu cầu điều trị tại các cơ sở chăm sóc ban đầu hoặc điều trị tại phòng cấp cứu, điều trị tại khoa nội hoặc khoa hô hấp mới được chấp nhận, chúng tôi sẽ loại trừ những nghiên cứu nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện hoặc tại đơn vị chăm sóc tích cực (ICU). Hơn nữa, chúng tôi cũng sẽ loại trừ bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch hoặc đang dùng thuốc ức chế miễn dịch (ngoại trừ corticosteroid dùng trong kiểm soát COPD), nhiễm trùng mạn tính cần điều trị kháng sinh kéo dài và ung thư biểu mô tủy của tuyến giáp. Tiêu chí kết cục Tiêu chí chính của phân tích gộp này bao gồm 1) điều trị đợt cấp thất bại, được định nghĩa là triệu chứng xấu đi, không cải thiện hoặc tử vong (trong vòng 1–4 tuần) và 2) thời gian nhập viện để điều trị đợt cấp. Tiêu chí phụ bao gồm 1) chỉ định kháng sinh trong điều trị đợt cấp (bao gồm tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định kháng sinh và thời gian điều trị kháng sinh) và thời gian theo dõi dài nhất; 2) chỉ định kháng sinh đối lập với quyết định ban đầu; 3) tỷ lệ tái phát đợt cấp trong thời gian theo dõi dài nhất; 4) tỷ lệ tái nhập viện trong thời gian theo dõi dài nhất; và 5) tỷ lệ tử vong trong thời gian theo dõi dài nhất. Mục đích của phân tích gộp này là để xác định việc quyết định điều trị dựa theo procalcitonin có liên quan tới việc chỉ định kháng sinh có ý nghĩa (kết cục thứ cấp 1) hay không mà không ảnh hưởng có ý nghĩa tới bất kỳ kết cục lâm sàng quan trọng nào của đợt cấp (các kết cục còn lại). Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu Chúng tôi đánh giá có hệ thống dữ liệu điện tử của Medline, Embase và Trung tâm Đăng ký Cochrane đối với Nghiên c ứucó Đối chứng, sử dụng các từ vựng có kiểm soát phù hợp (controlled vocabulary) và các thuật ngữ tìm kiếm tự do (free search terms) để xác định các nghiên cứu đánh giá procalcitonin ở bệnh nhân mắc COPD (chi tiết về chiến lược tìm kiếm được mô tả trong phần phụ lục bổ sung trực tuyến 1). Bên cạnh đó, chúng tôi sàng lọc những nghiên cứu này là đang diễn ra hoặc đã hoàn thành dựa trên cổng tìm kiếm Nền tảng Đăng ký Nghiên cứuLâm sàng Quốc tế (ICTRP) của Tổ chức Y tế Thế giới, cũng như các cổng trực tuyến (online registries) xử lý tóm tắt của Hội Hô hấp Châu Âu và Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ, danh mục tham khảo của tất cả nghiên c ứu được đưa vào, và tất cả tổng quan hệ thống trước đây có liên quan. Chúng tôi tìm kiếm trên tất cả cơ sở dữ liệu và cổng trực tuyến (online registries) từ ngày bắt đầu đến ngày 19 tháng 7 năm 2016. Hai tác giả sàng lọc một cách độc lập về tiêu đề, cá c tóm tắt và toàn văn (nếu phù hợp) của tất cả bài báo được xác định. Bất đồng được giải quyết thông qua thảo luận hoặc giải quyết bởi nghiên cứu viên thứ ba khi cần thiết. COPD A.G. MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ https:doi.org11.118316000617.0073-2016 3 Tóm tắt dữ liệu Với mỗi bài báo đạt tiêu chí, hai tác giả trích xuất độc lập những thông tin sau: toàn bộ tài liệu tham khảo và nhận dạng nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu, tiêu chí thu tuyển, kết cục định trước, cỡ mẫu, đặc điểm dân số và chi tiết về kết cục quan tâm. Khi cần bổ sung dữ liệu bị thiếu, chúng tôi gửi yêu cầu đến tác giả của các nghiên cứu gốc qua e-mail. Nguy cơ sai lệch và chất lượng bằng chứng Nguy cơ sai lệch của mỗi nghiên cứu đưa vào được hai tác giả đánh giá một cách độc lập và những bấ t đồng được giải quyết thông qua thảo luận theo hướng dẫn của Cochrane. Đánh giá theo miền được sử dụng, bao gồm các miền sau: tạo chuỗi ngẫu nhiên, che giấu phân bố ngẫu nhiên, làm mù bệnh nhân và người thực hiện nghiên cứu, làm mù đánh giá kết cục, phân tích, sai lệch trong báo cáo kết quả và các nguồn sai lệch khác. Các phán đoán rõ ràng về nguy cơ sai lệch tổng thể được đưa ra theo hướng dẫn của Cochrane 17. Nguy cơ sai lệch được đánh giá riêng đối với các kết cục quan tâm khác nhau của nghiên cứu khi nghiên cứu viên cho là phù hợp. Chúng tôi không thể đánh giá nguy cơ sai lệch về xuất bản, vì có số lượng nghiên cứu được đưa vào thấp (50) được phát hiện bằng phân tích phân nhóm được xác định trước (xem phần sau). Tổng hợp dữ liệu Dữ liệu được tổng hợp bằng mô hình tác động cố định hoặc ngẫu nhiên có tính không đồng nhất được đánh giá bằng chỉ số I 2 với giá trị tương ứng là 75). Kết quả được thể hiện bằng nguy cơ tương đối (RR) (khoảng tin cậy 95) đối với dữ liệu lưỡng phân và bằng phân sai trung bình (MD) (khoảng tin cậy 95) đối với dữ liệu liên tục. Phân tích gộp được thực hiện bằng phần mềm Review Mana ger 5 (RevMan; http:community.cochrane.orgtools review-production-toolsrevman-5). Phân tích độ nhạy và phân nhóm Trong các phân tích khác nhau về phân nhóm và độ nhạy được xác định trước cho mọi kết cục, chúng tôi đưa vào 1) chỉ những nghiên cứu có nguy cơ sai lệch thấp; 2) chỉ những nghiên cứu tuân thủ chặt chẽ hướng dẫn điều t rị dựa theo procalcitonin; 3) chỉ những nghiên cứu sử dụng procalcitonin để quyết định bắt đầu điều trị kháng sinh; và 4) chỉ những nghiên cứu sử dụng procalcitonin để quyết định ngưng điều trị kháng sinh. Hơn nữa, để đo kết quả trong thời gian theo dõi dài nhất, chúng tôi nhóm các nghiên cứu có thời gian ⩽3 tháng so với >3 tháng. Sau cùng, trong một phân tích độ nhạy bổ sung, chúng tôi lặp lại phân tích gộp bằng mô hình ảnh hưởng cố định, mô hình ảnh hư ởng ngẫu nhiên và ngược lại. Kết quả Chi tiết của kết quả tìm kiếm và quy trình lựa chọn nghiên cứu được cung cấp trong sơ đồ PRISMA (phụ lục 2). Đặc điểm của các nghiên cứu được đưa vào Đặc điểm của các nghiên cứu đưa vào được trình bày trong phụ lục 3. Tóm lại, có tám nghiên cứu đã hoàn thành, đánh giá 1062 bệnh nhân có đợt cấp COPD và đáp ứng các tiêu chí đưa vào. Tất cả bệnh nhân đều nhân đều nhập viện hoặc nhập cấp cứu. Có năm nghiên cưu chỉ thu tuyển những bệnh nhân có đợt cấp COPD 13, 14, 19–21, còn các nghiên cứunghiên cứu khá c thu tuyển bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới nói chung, nhưng bao gồm những phân nhóm bệnh nhân có đợt cấp COPD 22– 24. Có bốn nghiên cứu có thời gian theo dõi là 6 tháng 13, 14, 20, 22, chỉ có một nghiên cứu theo dõi bệnh nhân trong thời gian nhập viện 23, còn các nghiên cứunghiên cứu khá c theo dõi từ 4 đến 6 tuần. Không có báo cáo về khác biệt có ý nghĩa của đặc điểm ban đầu của bệnh nhân trong mỗi nhánh nghiên cứu. Đề cương nghiên cứu dựa trên procalcitonin được sử dụng trong tất cả nghiên cứu được đưa vào là tương tự nhau. Kháng sinh được khuyến cáo khi nồng độ procalcitonin >0.25 μg·L−1 và không được khuyến cáo khi nồng độ procalcitonin 0.5 μg·L−1). Hơn nữa, một số nghiên cứu khuyến cáo mạnh mẽ không dùng kháng sinh khi nồng độ procalcitonin 0.5 μg·L−1 . Tất cả nghiên cứu là nhãn mở hoặc mù đơn và quyết định sau cùng về việc dùng hoặc ngưng kháng sinh phụ thuộc vào bác sĩ điều trị, trong đó bác sĩ điều trị này có thể không tuân theo đề cương nghiên cứu. Trong các nghiên cứuđược đưa vào, có ba nghiên cứusử dụng nồng độ procalcitonin để ra quyết định bắt đầu điều trị kháng sinh 13, 21, 22; có hai nghiên cứusử dụng nồng độ procalcitonin để ra quyết định ngưng điều trị kháng sinh sớm 14, 23; và có ba nghiên c ứusử dụng nồng COPD A.G. MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ https:doi.org11.118316000617.0073-2016 4 độ procalcitonin để ra quyết định bắt đầu hoặc ngưng điều trị kháng sinh 19, 20, 24. Việc tuân thủ hướng dẫn dựa theo proca lcitonin được báo cáo trong bốn nghiên cứu và cho thấy có sự khác nhau có ý nghĩa, từ 61.3 tới 98.1 19, 20, 23, 24. Trong các nghiên cứunghiên cứu, chiến lược được sử dụng ở nhóm đối chứng là tương tự nhau, ngoại trừ một nghiên c ứu. VERDURI và cộng sự 14 cho tất cả bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm chứng điều trị kháng sinh trong thời gian 10 ngày, còn trong tất cả nghiên cứu khác, bác sĩ điều trị không xét đến nồng độ procalcitonin của bệnh nhân và phải ra quyết định điều trị (hoặc không điều trị ) kháng sinh dựa trên độ nặng của tình trạng, dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng, các kết quả xét nghiệm sinh hóa và hình ảnh học. Đánh giá nguy cơ sai lệch Chi tiết đánh giá nguy cơ sai lệch được mô tả trong hình 1 và phụ lục 3 và 4. Tóm lại, nguy cơ sai lệch tổng thể được coi là cao đối với tất cả các nghiên cứu được đưa vào, chủ yếu là do sai lệch thực hiện (performance bias) và sai lệch phát hiện (detection bias), vì không có nghiên cứunào là mù đôi và việc đánh giá kết cục chỉ được làm mù trong hai nghiên cứu 13, 24. Hơn nữa, có ba nghiên c ứuđược đưa vào là nghiên cứu bán ngẫu nhiên, dẫn đến nguy cơ sai lệch chọn lựa(selection bias) cao 19, 20, 22. Sau cùng, có một nghiên cứu không tiếp cận được quần thể nghiên cứu đích do có tốc độ thu tuyển chậm 14, hai nghiên cứu không báo cáo độ mạnh của nghiên cứu (power study ) 20, 21. Sai lệch về xuất bản (publication bias) không được đánh giá, vì số lượng nghiên cứu đóng góp vào mỗi kết cục được chọn trước là tương đối nhỏ. Tạo chuỗi ngẫu nhiên (sai lệch chọn) Che giấu phân bố ngẫu nhiên (sai lệch chọn) Làm mù người tham gia và người thực hiện (sai lệch thực hiện) Làm mù đánh giá kết quả (sai lệch phát hiện) Dữ liệu kết quả không hoàn thiện (sai lệch phân tích) Lựa chọn báo cáo (sai lệch báo cáo) Nguy cơ sai lệch thấp Sai lệch khác Nguy cơ sai lệch không rõ Nguy cơ sai lệch cao Nguy cơ sai lệch HÌNH 1 Biểu đồ thể hiện nguy cơ sai lệch: đánh giá của tác giả về từng miền nguy cơ sai lệch (được thể hiện bằng phần trăm) trong tất cả nghiên cứu. Kết cục trong thời gian ngắn của tất cả nghiên cứu đưa vào có sai lệch phân tích (attrition bias) thấp. Tổng hợp dữ liệu và đánh giá chất lượng Ước tính ảnh hưởng tổng thể cho từng kết quả được trình bày trong hình 2 và phụ lục 5. Đánh giá chi tiết về chất lượng bằng c hứng được ghi trong bảng hồ sơ bằng chứng thuộc phụ lục 6. Tóm tắt kết quả được trình bày trong bảng 1. Có năm nghiên cứu đánh giá tỷ lệ điều trị thất bại đợt cấp, điều trị thất bại được định nghĩa là triệu chứng xấu đi, không cả i thiện, nhập ICU hoặc tử vong trong vòng 1–4 tuần sau khi thu tuyển 13, 14, 19, 21, 24. Điều trị thất bại được ghi nhận ở 163 trong 834 bệnh nhân được thu tuyển và không nhận thấy sự khác biệt giữa các nhóm điều trị (RR 0.81, 0.62–1.06; I 2 =0, chất lượng thấp). Chỉ có một nghiên cứu đánh giá tỷ lệ bệnh nhân cần điều trị kháng sinh sau khi có quyết định ban đầu ngược lại, nghiên cứu này dựa trên số lần quan sát rất thấp và không phát hiện khác biệt giữa các nhóm (RR 0.92, 0.21–4.12) 13. Thời gian nhập viện điều trị đợt cấp được báo cáo trong tất cả nghiên cứuđưa vào (1062 người tham gia). Thời gian nhập viện trung bình giao động từ 4,5 đến 16,06 ngày đối với nhóm điều trị theo procalcitonin và từ 5 đến 19,41 ngày đối với nhóm chứng. Nhìn chung, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm được quan sát (MD −0.76, −1.95–0.43; I 2=59, chất lượng trung bình). Sử dụng kháng sinh trong đợt cấp được đánh giá bằng tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định kháng sinh khi nhập viện (hoặc những bệnh nhân không ngừng điều trị kháng sinh sớm) và thời gian điều trị kháng sinh trung bình. Có bảy nghiên cứu báo cáo về tỷ lệ bệnh nhân điều trị kháng sinh trong toàn bộ khoảng thời gian nghiên cứu13, 14, 19, 21– 24, những bệnh nhân này là đối tượng được chỉ định kháng sinh khi nhập viện hoặc không ngưng điều trị kháng sinh sớm theo đề cương của mỗi nghiên cứu. Bảy nghiên cứunày đánh giá 984 bệnh nhân tổng cộng và chỉ ra tỷ lệ chỉ định kháng sinh giảm 44 khi điều trị theo hướng dẫn dựa trên nồng độ procalcitonin (RR 0.56, 0.43– 0.73; I 2=84, chất lượng trung COPD A.G. MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ https:doi.org11.118316000617.0073-2016 5 bình). Tính không đồng nhất được xử lý bằng cách loại bỏ những nghiên cứu bởi N ANGIA và GANDHI 21 và VERDURI và cộng sự. 14, trong các nghiên cứu này tất cả bệnh nhân trong nhóm chứng được dùng kháng sinh. Sự loại bỏ những nghiên cứu này không tác động đến ước lượng tổng thể. Có sáu nghiên cứu đánh giá Thời gian sử dụng kháng sinh (tính theo ngày) trong đợt cấp 14, 19, 21–24, với số bệnh nhân là 776 người. Thời gian sử dụng kháng sinh giảm có ý nghĩa (∼4 ngày) được ghi nhận ở nhóm can thiệp so với nhóm điều trị thường quy (MD −3.83, −4.32– −3.35; I 2=58, chất lượng trung bình). Thời gian s ử dụng kháng sinh giảm này tương ứng với giảm 43 việc sử dụng kháng sinh, cho rằng thời gian sử dụng kháng sinh trung bình ở nhóm điều trị thường quy là 6,68 ngày. Có hai nghiên cứuđánh giá thời gian sử dụn kháng sinh tổng cộng trong thời gian theo dõi dài nhất. S TOLZ và cộng sự. 13 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân được nhận kháng sinh giảm trong 6 tháng theo dõi (RR 0.76, 0.64–0.92), còn N ANGIA và GANDHI 21ghi nhận thời gian sử dụng kháng sinh tổng cộng giảm trong 6 tuần theo dõi (MD −4.92, −5.94– −3.90). Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa tỷ lệ tái phát đợt cấp và tái nhập viện trong thời gian theo dõi dài nhất giữa các nhóm điều trị. Có 3 nghiên cứu (gồm 496 bệnh nhân) ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một đợt cấp trong thời gian theo dõi (RR 0.96, 0.69– 1.35; I 2 =0, chất lượng thấp) 14, 20, 24; không có sự khác biệt giữa các nhóm. Có 3 nghiên c ứu(n=398 người tham gia) đánh giá tỷ lệ tái nhập viện trong thời gian theo dõi dài nhất và cho thấy tỷ lệ này có xu hướng tăng ở nhóm can thiệp (RR 1.45, 0.92–2.29; I 2 =0, chất lượng thấp) 14, 19, 21. Tuy nhiên, có 2 trong số các nghiên cứunày cũng đánh giá tỷ lệ tái nhập viện do đợt cấp trong thời gian theo dõi dài nhất và tỷ lệ này tương tự giữa các nhóm (RR 1.22, 0.71–2.09; I 2=0, chất lượng thấp) 14, 19. Sau cùng, không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong trong thời gian theo dõi dài nhất giữa các nhóm (RR 0.99, 0.58–1.69; I 2 =0, chất lượng trung bình) trong tất cả nghiên cứuđưa vào (1062 bệnh nhân).. Phân tích độ nhạy Tất cả nghiên cứu đưa vào được xem là có nguy cơ sai lệch cao, vì vậy chúng tôi không thể thực hiện phân tích độ nhạy bằng cá ch phân tích các nghiên cứu có nguy cơ sai lệch thấp. Tuy nhiên, nghiên cứucủa L IU và ZHANG 20 được nhận thấy có nguy cơ sai lệch cao so với các nghiên cứukhác (năm trong bảy nghiên ...
ĐÁNH GIÁ COPD Phân tích gộp (meta-analysis) điều trị kháng sinh dựa theo Procalcitonin đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD): Alexander G Mathioudakis1, Victoria Chatzimavridou-Grigoriadou2, Alexandru Corlateanu3 Jørgen Vestbo1 Đơn vị phối hợp: 1Khoa Nhiễm , Y học Miễn dịch Hô hấp, Bệnh viện Đại học Nam Manchester, Đại học Manchester, Manchester, Vương quốc Anh 2Khoa Hô hấp, Bệnh viện Đa khoa Nikaia St Panteleimon, Piraeus, Hy Lạp 3Khoa Hô hấp, Đại học Y Dược “Nicolae Testemitanu”, Chisinau, Bang Moldova Địa liên lạc: Jørgen Vestbo, Khoa Nhiễm , Y học Miễn dịch Hô hấp, Đại học Manchester, Trung tâm Giáo dục Nghiên cứu, Bệnh viện Đại học Nam Manchester, Manchester, M23 9LT, Vương quốc Anh E-mail: Jorgen.Vestbo@manchester.ac.uk http://ow.ly/c693304JkYB Mathioudakis AG, Chatzimavridou-Grigoriadou V, Corlateanu A, cộng Điều trị kháng sinh dựa theo procalcitonin đợt cấp COPD: phân tích gộp Eur Respir Rev 2017; 26: 160073 [https://doi.org/10.1183/16000617.0073-2016] TÓM TẮT Sự khó khăn việc phân biệt nguyên nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD) dẫn đến tình trạng sử dụng kháng sinh mức Procalcitonin huyết tạo thể nhiễm vi khuẩn khơng giải phóng nhiễm vi rút Do dùng để xác định trường hợp đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) cần phải sử dụng kháng sinh Trong phân tích gộp này, đánh giá hiệu lâm sàng hướng dẫn điều trị dựa theo procalcitonin việc định bắt đầu ngưng điều trị kháng sinh bệnh nhân có đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD) Theo hướng dẫn đăng ký trước, thực tổng quan tài liệu lựa chọn nghiên cứu ngẫu nhiên bán ngẫu nhiên so sánh hướng dẫn bắt đầu ngưng điều trị kháng sinh dựa theo procalcitonin với điều trị thường quy đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD) Chúng dưa liệu Cochrane GRADE (Phân Độ Thẩm Định, Phát Triển Đánh Giá Khuyến Cáo) để đánh giá nguy sai lệch, chất lượng chứng thực phân tích gộp (meta-analyses) Chúng đưa vào nghiên cứu đánh giá 1062 bệnh nhân có đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD) Hướng dẫn dựa theo procalcitonin làm giảm kê đơn kháng sinh (Nguy tương đối (RR) 0.56, 95% CI 0.43–0.73) tỷ lệ sử dụng kháng sinh (độ lệch chuẩn (MD) −3.83, 95% CI (−4.32–−3.35)), điều không làm ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng tỷ lệ điều trị thất bại (RR 0.81, 0.62–1.06), thời gian nằm viện (MD −0.76, −1.95–0.43), tỷ lệ tái phát đợt cấp (RR 0.96, 0.69–1.35) tỷ lệ tử vong (RR 0.99, 0.58– 1.69) Tuy nhiên, chất lượng chứng thu thấp trung bình, có hạn chế phương pháp luận quần thể nghiên cứu nhỏ Hướng dẫn dựa theo procalcitonin cho thấy có hiệu lâm sàng; nhiên, cần thực nghiên cứu khẳng định (confirmatory trials) có phương pháp luận nghiêm ngặt Tài liệu bổ sung báo có trang err.ersjournals.com Ngày nhận: ngày 04 tháng 08 năm 2016 | Ngày phê duyệt sau xem xét: ngày 26 tháng năm 2016 Công bố nguồn hỗ trợ: A.G Mathioudakis tài trợ chương trình Tài trợ phát triển Phương pháp xây dựng Hướng dẫn (Fellowship in Guidelines Methodology) thuộc Hội Hô Hấp Châu Âu (MTF 2015-01) Thông tin tài trợ báo gửi đến Open Funder Registry Xung đột lợi ích: Thơng tin tìm thấy với báo trang err.ersjournals.com Nguồn tài liệu: Bài báo đăng, bình duyệt Bản quyền ©ERS 2017 Các báo ERR có truy cập mở phân phối theo điều khoản giấy phép Creative Commons Ghi công Phi thương mại 4.0 https://doi.org/10.1183/16000617.0073-2016 Eur Respir Rev 2017; 26: 160073 Bối cảnh COPD | A.G MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) bệnh phổ biến gây suy giảm sức khỏe Theo dự đoán Tổ chức Y tế Thế giới, vào năm 2030, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) nguyên nhân gây tử vong đứng thứ tư toàn giới [1] Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (AECOPD) gây tác động lên tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong, điều trị chăm sóc sức khỏe chi phí liên quan [2] Các nghiên cứu trước mô tả thể khác đợt cấp, bao gồm đợt cấp nhiễm vi khuẩn, vi-rút tăng bạch cầu toan [3] Những phát củng cố hiểu biết chế gây đợt cấp COPD giúp đưa phương pháp điều trị nội khoa phù hợp cho bệnh nhân bao gồm phối hợp thuốc giãn phế quản corticosteroid đường uống, có khơng có kháng sinh [4] Tuy nhiên, việc thiếu xét nghiệm đơn giản để phân biệt thể khác đợt cấp rào cản to lớn dẫn đến tình trạng việc kê toa steroid đường uống kháng sinh sử dụng rộng rãi phần lớn đợt cấp, với nguyên nhân [5] Điều gây rủi ro đáng kể cho bệnh nhân tránh được, việc sử dụng kháng sinh gây rủi ro cho toàn xã hội [6] Procalcitonin tiền chất calcitonin, phóng thích mơ khác đáp ứng nhiễm trùng vi khuẩn phản ứng viêm không đặc hiệu, không đáp ứng nhiễm vi rút, [7] Nhờ có đặc điểm này, procalcitonin dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn, sử dụng để chẩn đoán phát nhiễm trùng vi khuẩn nhiều bối cảnh khác [8–11] Dấu ấn sinh học hữu ích phân biệt đợt cấp COPD vi khuẩn đợt cấp nguyên nhân khác Tuy nhiên, việc sử dụng procalcitonin điều trị COPD cịn gặp nhiều khó khăn Nguyên nhân dấu viêm ban đầu mức gia tăng tình trạng viêm mạn tính xâm nhập đường thở mạn tính vi khuẩn [12] Vì cần đánh giá procalcitonin cách cẩn trọng Một số nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) thực để đánh giá điều trị dựa theo procalcitonin so với điều trị thường quy việc bắt đầu ngưng kháng sinh bệnh nhân có đợt cấp COPD [13, 14] Mục đích nghiên cứu để xác định tất nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) có sẵn đưa ước tính tổng thể hiệu lâm sàng định sử dụng kháng sinh dựa procalcitonin bệnh nhân có đợt cấp COPD Phương pháp Tổng quan hệ thống (systematic review) phân tích gộp (meta-analysis) dựa đề cương đăng ký trước hệ thống PROSPERO cho tổng quan hệ thống (www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD4 2016036938) [15] Báo cáo thực theo sơ đồ PRISMA (Công cụ Báo cáo Ưu tiên cho Tổng Quan Hệ Thống Phân Tích Gộp) [16] Tiêu chí thu tuyển Nghiên cứu đủ tiêu chuẩn bao gồm nghiên cứulâm sàng ngẫu nhiên đối chứng bán đối chứng so sánh điều trị dựa theo procalcitonin so với điều trị thường quy việc bắt đầu ngưng sử dụng kháng sinh bệnh nhân có đợt cấp COPD Hơn nữa, đánh giá nghiên cứutập trung vào bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp nhiễm trùng đường hơ hấp nói chung Đồng thời, chúng tơi phân nhóm bệnh nhân có đợt cấp COPD, miễn nhóm có ⩾30 bệnh nhân, thu thập đầy đủ liệu đặc điểm ban đầu kết cục nhóm Chúng tơi chấp nhận nghiên cứu có đề cương quy định bắt đầu trì điều trị kháng sinh nồng độ procalcitonin huyết ngưỡng xác định từ trước ngưng không điều trị kháng sinh nồng độ procalcitonin huyết thấp Những đề cương mà bác sĩ điều trị không xét đến nồng độ procalcitonin định điều trị nhóm chứng Định nghĩa đợt cấp COPD bệnh nhân có triệu chứng đường hơ hấp xấu đi, vượt ngưỡng thông thường hàng ngày phải thay đổi thuốc điều trị Chỉ nghiên cứu bệnh nhân có nhu cầu điều trị sở chăm sóc ban đầu điều trị phòng cấp cứu, điều trị khoa nội khoa hô hấp chấp nhận, loại trừ nghiên cứu nhiễm trùng mắc phải bệnh viện đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) Hơn nữa, loại trừ bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch dùng thuốc ức chế miễn dịch (ngoại trừ corticosteroid dùng kiểm soát COPD), nhiễm trùng mạn tính cần điều trị kháng sinh kéo dài ung thư biểu mô tủy tuyến giáp Tiêu chí kết cục Tiêu chí phân tích gộp bao gồm 1) điều trị đợt cấp thất bại, định nghĩa triệu chứng xấu đi, khơng cải thiện tử vong (trong vịng 1–4 tuần) 2) thời gian nhập viện để điều trị đợt cấp Tiêu chí phụ bao gồm 1) định kháng sinh điều trị đợt cấp (bao gồm tỷ lệ bệnh nhân định kháng sinh thời gian điều trị kháng sinh) thời gian theo dõi dài nhất; 2) định kháng sinh đối lập với định ban đầu; 3) tỷ lệ tái phát đợt cấp thời gian theo dõi dài nhất; 4) tỷ lệ tái nhập viện thời gian theo dõi dài nhất; 5) tỷ lệ tử vong thời gian theo dõi dài Mục đích phân tích gộp để xác định việc định điều trị dựa theo procalcitonin có liên quan tới việc định kháng sinh có ý nghĩa (kết cục thứ cấp 1) hay khơng mà khơng ảnh hưởng có ý nghĩa tới kết cục lâm sàng quan trọng đợt cấp (các kết cục cịn lại) Chiến lược tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu Chúng tơi đánh giá có hệ thống liệu điện tử Medline, Embase Trung tâm Đăng ký Cochrane Nghiên cứucó Đối chứng, sử dụng từ vựng có kiểm sốt phù hợp (controlled vocabulary) thuật ngữ tìm kiếm tự (free search terms) để xác định nghiên cứu đánh giá procalcitonin bệnh nhân mắc COPD (chi tiết chiến lược tìm kiếm mơ tả phần phụ lục bổ sung trực tuyến 1) Bên cạnh đó, sàng lọc nghiên cứu diễn hồn thành dựa cổng tìm kiếm Nền tảng Đăng ký Nghiên cứuLâm sàng Quốc tế (ICTRP) Tổ chức Y tế Thế giới, cổng trực tuyến (online registries) xử lý tóm tắt Hội Hô hấp Châu Âu Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ, danh mục tham khảo tất nghiên cứu đưa vào, tất tổng quan hệ thống trước có liên quan Chúng tơi tìm kiếm tất sở liệu cổng trực tuyến (online registries) từ ngày bắt đầu đến ngày 19 tháng năm 2016 Hai tác giả sàng lọc cách độc lập tiêu đề, tóm tắt toàn văn (nếu phù hợp) tất báo xác định Bất đồng giải thông qua thảo luận giải nghiên cứu viên thứ ba cần thiết https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 COPD | A.G MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ Tóm tắt liệu Với báo đạt tiêu chí, hai tác giả trích xuất độc lập thơng tin sau: tồn tài liệu tham khảo nhận dạng nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu, tiêu chí thu tuyển, kết cục định trước, cỡ mẫu, đặc điểm dân số chi tiết kết cục quan tâm Khi cần bổ sung liệu bị thiếu, gửi yêu cầu đến tác giả nghiên cứu gốc qua e-mail Nguy sai lệch chất lượng chứng Nguy sai lệch nghiên cứu đưa vào hai tác giả đánh giá cách độc lập bất đồng giải thông qua thảo luận theo hướng dẫn Cochrane Đánh giá theo miền sử dụng, bao gồm miền sau: tạo chuỗi ngẫu nhiên, che giấu phân bố ngẫu nhiên, làm mù bệnh nhân người thực nghiên cứu, làm mù đánh giá kết cục, phân tích, sai lệch báo cáo kết nguồn sai lệch khác Các phán đoán rõ ràng nguy sai lệch tổng thể đưa theo hướng dẫn Cochrane [17] Nguy sai lệch đánh giá riêng kết cục quan tâm khác nghiên cứu nghiên cứu viên cho phù hợp Chúng đánh giá nguy sai lệch xuất bản, có số lượng nghiên cứu đưa vào thấp (50%) phát phân tích phân nhóm xác định trước (xem phần sau) Tổng hợp liệu Dữ liệu tổng hợp mơ hình tác động cố định ngẫu nhiên có tính khơng đồng đánh giá số I2 với giá trị tương ứng 75%) Kết thể nguy tương đối (RR) (khoảng tin cậy 95%) liệu lưỡng phân phân sai trung bình (MD) (khoảng tin cậy 95%) liệu liên tục Phân tích gộp thực phần mềm Review Manager (RevMan; http://community.cochrane.org/tools/ review-production-tools/revman-5) Phân tích độ nhạy phân nhóm Trong phân tích khác phân nhóm độ nhạy xác định trước cho kết cục, đưa vào 1) nghiên cứu có nguy sai lệch thấp; 2) nghiên cứu tuân thủ chặt chẽ hướng dẫn điều trị dựa theo procalcitonin; 3) nghiên cứu sử dụng procalcitonin để định bắt đầu điều trị kháng sinh; 4) nghiên cứu sử dụng procalcitonin để định ngưng điều trị kháng sinh Hơn nữa, để đo kết thời gian theo dõi dài nhất, chúng tơi nhóm nghiên cứu có thời gian ⩽3 tháng so với >3 tháng Sau cùng, phân tích độ nhạy bổ sung, chúng tơi lặp lại phân tích gộp mơ hình ảnh hưởng cố định, mơ hình ảnh hưởng ngẫu nhiên ngược lại Kết Chi tiết kết tìm kiếm quy trình lựa chọn nghiên cứu cung cấp sơ đồ PRISMA (phụ lục 2) Đặc điểm nghiên cứu đưa vào Đặc điểm nghiên cứu đưa vào trình bày phụ lục Tóm lại, có tám nghiên cứu hồn thành, đánh giá 1062 bệnh nhân có đợt cấp COPD đáp ứng tiêu chí đưa vào Tất bệnh nhân nhân nhập viện nhập cấp cứu Có năm nghiên cưu thu tuyển bệnh nhân có đợt cấp COPD [13, 14, 19–21], nghiên cứunghiên cứu khác thu tuyển bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp nói chung, bao gồm phân nhóm bệnh nhân có đợt cấp COPD [22–24] Có bốn nghiên cứu có thời gian theo dõi tháng [13, 14, 20, 22], có nghiên cứu theo dõi bệnh nhân thời gian nhập viện [23], nghiên cứunghiên cứu khác theo dõi từ đến tuần Không có báo cáo khác biệt có ý nghĩa đặc điểm ban đầu bệnh nhân nhánh nghiên cứu Đề cương nghiên cứu dựa procalcitonin sử dụng tất nghiên cứu đưa vào tương tự Kháng sinh khuyến cáo nồng độ procalcitonin >0.25 μg·L−1 không khuyến cáo nồng độ procalcitonin 0.5 μg·L−1) Hơn nữa, số nghiên cứu khuyến cáo mạnh mẽ không dùng kháng sinh nồng độ procalcitonin 0.5 μg·L−1 Tất nghiên cứu nhãn mở mù đơn định sau việc dùng ngưng kháng sinh phụ thuộc vào bác sĩ điều trị, bác sĩ điều trị khơng tuân theo đề cương nghiên cứu Trong nghiên cứuđược đưa vào, có ba nghiên cứusử dụng nồng độ procalcitonin để định bắt đầu điều trị kháng sinh [13, 21, 22]; có hai nghiên cứusử dụng nồng độ procalcitonin để định ngưng điều trị kháng sinh sớm [14, 23]; có ba nghiên cứusử dụng nồng https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 COPD | A.G MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ độ procalcitonin để định bắt đầu ngưng điều trị kháng sinh [19, 20, 24] Việc tuân thủ hướng dẫn dựa theo procalcitonin báo cáo bốn nghiên cứu cho thấy có khác có ý nghĩa, từ 61.3% tới 98.1% [19, 20, 23, 24] Trong nghiên cứunghiên cứu, chiến lược sử dụng nhóm đối chứng tương tự nhau, ngoại trừ nghiên cứu VERDURI cộng [14] cho tất bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào nhóm chứng điều trị kháng sinh thời gian 10 ngày, tất nghiên cứu khác, bác sĩ điều trị không xét đến nồng độ procalcitonin bệnh nhân phải định điều trị (hoặc không điều trị) kháng sinh dựa độ nặng tình trạng, dấu hiệu, triệu chứng lâm sàng, kết xét nghiệm sinh hóa hình ảnh học Đánh giá nguy sai lệch Chi tiết đánh giá nguy sai lệch mơ tả hình phụ lục Tóm lại, nguy sai lệch tổng thể coi cao tất nghiên cứu đưa vào, chủ yếu sai lệch thực (performance bias) sai lệch phát (detection bias), khơng có nghiên cứunào mù đơi việc đánh giá kết cục làm mù hai nghiên cứu [13, 24] Hơn nữa, có ba nghiên cứuđược đưa vào nghiên cứu bán ngẫu nhiên, dẫn đến nguy sai lệch chọn lựa(selection bias) cao [19, 20, 22] Sau cùng, có nghiên cứu khơng tiếp cận quần thể nghiên cứu đích có tốc độ thu tuyển chậm [14], hai nghiên cứu không báo cáo độ mạnh nghiên cứu (power study) [20, 21] Sai lệch xuất (publication bias) không đánh giá, số lượng nghiên cứu đóng góp vào kết cục chọn trước tương đối nhỏ Tạo chuỗi ngẫu nhiên (sai lệch chọn) Che giấu phân bố ngẫu nhiên (sai lệch chọn) Làm mù người tham gia người thực (sai lệch thực hiện) Làm mù đánh giá kết (sai lệch phát hiện) Dữ liệu kết khơng hồn thiện (sai lệch phân tích) Lựa chọn báo cáo (sai lệch báo cáo) Nguy sai lệch thấp Sai lệch khác Nguy sai lệch không rõ Nguy sai lệch cao Nguy sai lệch % HÌNH Biểu đồ thể nguy sai lệch: đánh giá tác giả miền nguy sai lệch (được thể phần trăm) tất nghiên cứu Kết cục thời gian ngắn tất nghiên cứu đưa vào có sai lệch phân tích (attrition bias) thấp Tổng hợp liệu đánh giá chất lượng Ước tính ảnh hưởng tổng thể cho kết trình bày hình phụ lục Đánh giá chi tiết chất lượng chứng ghi bảng hồ sơ chứng thuộc phụ lục Tóm tắt kết trình bày bảng Có năm nghiên cứu đánh giá tỷ lệ điều trị thất bại đợt cấp, điều trị thất bại định nghĩa triệu chứng xấu đi, khơng cải thiện, nhập ICU tử vong vịng 1–4 tuần sau thu tuyển [13, 14, 19, 21, 24] Điều trị thất bại ghi nhận 163 834 bệnh nhân thu tuyển không nhận thấy khác biệt nhóm điều trị (RR 0.81, 0.62–1.06; I2=0%, chất lượng thấp) Chỉ có nghiên cứu đánh giá tỷ lệ bệnh nhân cần điều trị kháng sinh sau có định ban đầu ngược lại, nghiên cứu dựa số lần quan sát thấp không phát khác biệt nhóm (RR 0.92, 0.21–4.12) [13] Thời gian nhập viện điều trị đợt cấp báo cáo tất nghiên cứuđưa vào (1062 người tham gia) Thời gian nhập viện trung bình giao động từ 4,5 đến 16,06 ngày nhóm điều trị theo procalcitonin từ đến 19,41 ngày nhóm chứng Nhìn chung, khơng có khác biệt có ý nghĩa nhóm quan sát (MD −0.76, −1.95–0.43; I2=59%, chất lượng trung bình) Sử dụng kháng sinh đợt cấp đánh giá tỷ lệ bệnh nhân định kháng sinh nhập viện (hoặc bệnh nhân không ngừng điều trị kháng sinh sớm) thời gian điều trị kháng sinh trung bình Có bảy nghiên cứu báo cáo tỷ lệ bệnh nhân điều trị kháng sinh toàn khoảng thời gian nghiên cứu[13, 14, 19, 21–24], bệnh nhân đối tượng định kháng sinh nhập viện không ngưng điều trị kháng sinh sớm theo đề cương nghiên cứu Bảy nghiên cứunày đánh giá 984 bệnh nhân tổng cộng tỷ lệ định kháng sinh giảm 44% điều trị theo hướng dẫn dựa nồng độ procalcitonin (RR 0.56, 0.43–0.73; I2=84%, chất lượng trung https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 COPD | A.G MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ bình) Tính khơng đồng xử lý cách loại bỏ nghiên cứu NANGIA GANDHI [21] VERDURI cộng [14], nghiên cứu tất bệnh nhân nhóm chứng dùng kháng sinh Sự loại bỏ nghiên cứu không tác động đến ước lượng tổng thể Có sáu nghiên cứu đánh giá Thời gian sử dụng kháng sinh (tính theo ngày) đợt cấp [14, 19, 21–24], với số bệnh nhân 776 người Thời gian sử dụng kháng sinh giảm có ý nghĩa (∼4 ngày) ghi nhận nhóm can thiệp so với nhóm điều trị thường quy (MD −3.83, −4.32– −3.35; I2=58%, chất lượng trung bình) Thời gian sử dụng kháng sinh giảm tương ứng với giảm 43% việc sử dụng kháng sinh, cho thời gian sử dụng kháng sinh trung bình nhóm điều trị thường quy 6,68 ngày Có hai nghiên cứuđánh giá thời gian sử dụn kháng sinh tổng cộng thời gian theo dõi dài STOLZ cộng [13] cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nhận kháng sinh giảm tháng theo dõi (RR 0.76, 0.64–0.92), NANGIA GANDHI [21ghi nhận thời gian sử dụng kháng sinh tổng cộng giảm tuần theo dõi (MD −4.92, −5.94– −3.90) Khơng có khác biệt có ý nghĩa tỷ lệ tái phát đợt cấp tái nhập viện thời gian theo dõi dài nhóm điều trị Có nghiên cứu (gồm 496 bệnh nhân) ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có đợt cấp thời gian theo dõi (RR 0.96, 0.69–1.35; I2=0%, chất lượng thấp) [14, 20, 24]; khơng có khác biệt nhóm Có nghiên cứu(n=398 người tham gia) đánh giá tỷ lệ tái nhập viện thời gian theo dõi dài cho thấy tỷ lệ có xu hướng tăng nhóm can thiệp (RR 1.45, 0.92–2.29; I2=0%, chất lượng thấp) [14, 19, 21] Tuy nhiên, có số nghiên cứunày đánh giá tỷ lệ tái nhập viện đợt cấp thời gian theo dõi dài tỷ lệ tương tự nhóm (RR 1.22, 0.71–2.09; I2=0%, chất lượng thấp) [14, 19] Sau cùng, khơng có khác biệt có ý nghĩa tỷ lệ tử vong thời gian theo dõi dài nhóm (RR 0.99, 0.58–1.69; I2=0%, chất lượng trung bình) tất nghiên cứuđưa vào (1062 bệnh nhân) Phân tích độ nhạy Tất nghiên cứu đưa vào xem có nguy sai lệch cao, chúng tơi khơng thể thực phân tích độ nhạy cách phân tích nghiên cứu có nguy sai lệch thấp Tuy nhiên, nghiên cứucủa LIU ZHANG [20] nhận thấy có nguy sai lệch cao so với nghiên cứukhác (năm bảy nghiên cứu đánh giá có nguy sai lệch cao nghiên cứu bổ sung có nguy sai lệch) Do đó, phân tích bổ sung, loại trừ liệu từ LIU ZHANG [20]; việc không ảnh hưởng đến kết Kết chứng minh mạnh phân tích độ nhạy cịn lại xác định trước Sau cùng, lặp lại tất phân tích, ngoại trừ liệu từ nghiên cứucủa NANGIA GANDHI [21] (tác giả sử dụng giá trị điểm cắt khác procalcitonin (0.5 μg·L−1) so với nghiên cứucịn lại), điều khơng ảnh hưởng đến kết Bàn luận Việc áp dụng hướng dẫn sử dụng kháng sinh dựa theo procalcitonin đánh giá trước điều trị nhiễm trùng nhiều nguyên nhân bệnh khác [8–10] Một tổng quan hệ thống thực tốt hỗ trợ hiệu việc điều trị dựa theo procalcitonin nhiễm trùng đường hô hấp dưới, dựa chứng chất lượng trung bình theo đánh giá GRADE [11] Tuy nhiên, kết năm [TL tham khảo] Trọng số /tổng (Weight) % /tổng M-H, fixed, 95% CI 14/62 0.2 Tác giả thứ nhất, năm [TL tham khảo] Theo PCT Thường quy Tổng Trọng số Tổng Phân sai trung bình IV, ngẫu nhiên, 95% CI 2.90 (-0.72-6.52) KRISTOFFERSEN, 2009 [23] 4.8±2.8368 28 7.1±3.6057 32 17.8 LIU, 2015 [20] 16.06±4.73 52 19.41±6.74 56 14.1 –3.35 (–5.53– –1.17) NANGIA, 2012 [21] 7.5±2.5 50 7.3±2.3 50 22.9 0.20 (–0.74–1.14) SCHUETZ, 2009 [24] 8.8±51.23 115 9.2±51.23 113 0.8 STOLZ, 2007 [13] VERDURI, 2015 [14] 9±30.547 5±7.0795 102 88 10±25.9622 5±7.1618 106 90 2.2 14.7 –1.00 (–8.72–6.72) 0.00 (–2.09–2.09) 536 100.0 –0.76 (–1.95–0.43) Tổng (95% CI) 526 Chỉ số không đồng nhất: τ2=1.37, Chi- bình phương =16.93, df=7 (p=0.02); I2=59% Thẩm định tác động tổng cộng: Z=1.25 (p=0.21) https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 0.5 Ưu tiên theo PCT Ưu tiên đối chứng Phân sai trung bình –2.30 (–3.93– –0.67 –0.40 (–13.70–12.90) Tác giả thứ nhất, năm [TL tham khảo] Biến cố điều trị theo PCT/tổng Biến cố điều trị Trọng số thường quy/tổng (Weight) % COPD | A.G MATHIOUDAKIS VÀ CỘNG SỰ 11/29 τ2= Tác giả thứ nhất, năm [TL tham khảo] Biến cố điều trị theo PCT/tổng Biến cố điều trị thường quy/tổng Trọng số (Weight) % M-H, fixed, 95% CI 5/29 HÌNH Biểu đồ forest thể ước tính ảnh hưởng tổng quát (overall effect estimates) cho kết cục a) điều trị đợt cấp thất bại, định nghĩa triệu chứng xấu đi, không cải thiện tử vong (trong vòng 1–4 tuần) sau thu tuyển; b) thời gian nhập viện để điều trị đợt cấp; csử dụg kháng sinh đợt cấp: tỷ lệ bệnh nhân định kháng sinh nhập viện; d) tỷ lệ tử vong tổng cộng thời gian theo dõi dài Dữ liệu trình bày theo n/N, trừ có yêu cầu khác PCT: procalcitonin; M-H: phương pháp Mantel–Haenszel; df: bậc tự https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 BẢNG Hiệu lâm sàng hướng dẫn dựa theo procalcitoninto bắt đầu ngừng điều trị kháng sinh bệnh nhân có đợt cấp viêm phổi tắc nghẽn mạn tính Theo dõi bệnh nhân (nghiên cứu) Điều trị đợt cấp thất bại 834 (5 RCTs) Chất lượng chứng (GRADE) Ảnh hưởng tương đối# (95% CI) Ảnh hưởng tuyệt đối ước tính Nguy với điều trị thường quy Thấp¶,+ RR 0.81 (0.62–1.06) 206 1000 Thời gian nhập viện để điều trị 1062 (8 RCTs) đợt cấp Tỷ lệ bệnh nhân định kháng sinh 984 (7 RCTs) nhập viện Thời gian sử dụng kháng sinh 776 (6 RCTs) Trung bình¶ MD −0.76 (−1.95–0.43) Trung bình ¶ RR 0.56 (0.43–0.73) Thời gian nhập viện trung bình 8.55 ngày 791 1000 Trung bình + MD −3.83 (−4.32–−3.35) Tỷ lệ tái phát đợt cấp thời gian theo 496 (3 RCTs) dõi dài Tỷ lệ tái nhập viện thời gian theo dõi dài 398 (3 RCTs) Tỷ lệ tái nhập viện đợt cấp thời gian 298 (2 RCTs) theo dõi dài Tỷ lệ tử vong tổng cộng thời gian theo 1062 (8 RCTs) dõi dài Thấp ¶,+ RR 0.96 (0.69–1.35) Thời gian sử dụng kháng sinh trung bình 8.27 ngày 205 1000 Thấp ¶,+ RR 1.45 (0.92–2.29) 116 1000 Thấp ¶,+ RR 1.22 (0.71–2.09) 135 1000 Trung bình + RR 0.99 (0.58–1.69) 41 1000 Hiệu số nguy (Risk difference) với điều trị theo 39 thất bại 1000 (78 đến 12 nhiều hơn) MD 0.76 ngày (1.95 đến 0.43 nhiều hơn) 348 định 1000 (451 đến 214 hơn) MD 3.83 ngày (4.32 đến 3.35 hơn) tái phát 1000 (63 đến 72 nhiều hơn) 52 nhập viện 1000 (9 đến 150 nhiều hơn) 30 nhập viện nhiều 1000 (39 147 nhiều hơn) tử vong 1000 (18 đến 29 nhiều hơn) Dữ liệu trình bày theo n, trừ có u cầu khác Đánh giá chất lượng chứng nhóm GRADE (Phân Độ Thẩm Định, Phát Triển Đánh Giá Khuyến Cáo) sử dụng Chất lượng cao: nghiên cứu bổ sung khơng có khả thay đổi độ tin cậy ước tính ảnh hưởng; chất lượng trung bình: nghiên cứu bổ sung có khả gây tác động lớn ước tính ảnh hưởng thay đổi ước tính; chất lượng thấp: nghiên cứu bổ sung có khả gây tác động lớn tới độ tin cậy ước tính ảnh hưởng có khả thay đổi ước tính; chất lượng thấp: ước tính ảnh hưởng khơng chắn RCT: nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng; RR: tỷ số nguy cơ; MD: phân sai trung bình #: Nguy nhóm can thiệp (và khoảng tin cậy 95%) dựa rủi ro giả định nhóm so sánh ảnh hưởng tương đối (relative effect) nhóm can thiệp (và khoảng tin cậy 95%); ¶: khơng có nghiên cứu đưa vào làm mù; +: không đáp ứng tiêu chí kích thước thơng tin tối ưu (optimal information size) COPD | A.G MATHIOUDAKIS ET AL không khẳng định hướng dẫn hiệu bệnh nhân có đợt cấp COPD, dấu viêm ban đầu mức gia tăng gây tình trạng viêm mạn tính xâm nhập đường thở mạn tính vi khuẩn bệnh nhân mắc COPD [12] gây ảnh hưởng đến nồng độ procalcitonin huyết Chúng thực tổng quan hệ thống phân tích gộp để đánh giá hiệu lâm sàng việc điều trị kháng sinh dựa theo procalcitonin bệnh nhân có đợt cấp COPD Chúng tơi nhận thấy hướng dẫn dựa theo procalcitonin có tính vượt trội so với điều trị thường quy bệnh nhân Cụ thể, thấy hướng dẫn điều trị dựa theo procalcitonin giới hạn giảm có ý nghĩa tỷ lệ sử dụng kháng sinh, mà không gây ảnh hưởng rõ rệt đến kết cục lâm sàng (bao gồm điều trị thành công, tái phát đợt cấp, tái nhập viện tử vong) Tuy nhiên, chất lượng liệu thu mức thấp đến trung bình, điều cho thấy cần bổ sung nghiên cứu khẳng định (confirmatory trials) mạnh, có phương pháp luận nghiêm ngặt trước đưa khuyến cáo sử dụng procalcitonin công tác khám chữa bệnh ngày Biện pháp can thiệp dẫn đến khác biệt đáng kể xử trí bệnh nhân có đợt cấp COPD Hiện nay, có nhiều khó khăn việc phân biệt đợt cấp COPD nhiễm vi khuẩn đợt cấp COPD nguyên nhân khác định kháng sinh corticosteroid đường uống hầu hết bệnh nhân có đợt cấp COPD từ trung bình đến nặng Tuy nhiên, có nhiều ngun nhân gây đợt cấp COPD, nhiễm vi khuẩn chiếm khoảng nửa số ca, dẫn đến việc bệnh nhân định kháng sinh [3] Việc cho thấy kháng sinh sử dụng mức đợt cấp COPD, gây nguy cao cho cá nhân xã hội [6] Điều quan trọng bệnh nhân mắc COPD có nguy sử dụng kháng sinh mức cao hơn, xâm nhập đường thở mạn tính gây chủng vi khuẩn ngày nhạy cảm với kháng sinh Hơn nữa, số bệnh nhân có hệ miễn dịch suy giảm có khả nhiễm khuẩn cao bệnh nhân khác [25], dẫn đến việc sử dụng kháng sinh thường xuyên trường hợp Đa số bệnh nhân có đợt cấp COPD từ trung bình đến nặng định corticosteroid đường uống Nghiên cứu trước corticosteroid đường uống đem lại lợi ích nhẹ trung bình so với giả dược sử dụng khơng chọn lọc bệnh nhân có đợt cấp COPD [26, 27] Tuy nhiên, corticosteroid đường uống có liên quan đến số biến cố bất lợi biết đến, nguy viêm phổi Có giả thiết cho steroid đường uống có hiệu bệnh nhân đợt cấp COPD có tình trạng viêm không nhiễm vi khuẩn, bệnh nhân có đợt cấp COPD nhiễm vi khuẩn [28] Tuy nhiên, giả thiết chưa đánh giá nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), nguyên nhân có lẽ khó khăn việc phân biệt thể khác đợt cấp Nhìn chung, việc điều trị kháng sinh dựa theo procalcitonin dường có ích việc cá thể hóa điều trị đợt cấp COPD, làm giảm việc sử dụng kháng sinh corticosteroid đường uống, tạo điều kiện cho việc thiết kế thực nghiên cứu lâm sàng mới, cung cấp kiến thức sâu chế gây đợt cấp COPD cách xử trí Một số nghiên cứu trước khơng lợi ích lâm sàng đáng kể việc sử dụng kháng sinh đợt cấp COPD, dẫn đến nghi ngờ số chuyên gia hiệu kháng sinh [29] Tuy nhiên, phân tích gộp thiết kế tốt bao gồm nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) tỷ lệ điều trị thất bại, tỷ lệ tử vong thời gian phục hồi giảm nhỏ có ý nghĩa [30, 31] Hơn nữa, tất nghiên cứu phân tích gộp đưa vào đợt cấp không chọn lọc, nửa số đợt cấp dự đoán nhiễm vi khuẩn có đáp ứng với kháng sinh Điều cho thấy mức độ ảnh hưởng thực đợt cấp vi khuẩn đánh giá thấp cách đáng kể Có số ý kiến khác cho cần sách quản lý kháng sinh nghiêm ngặt hợp lý làm giảm cách hiệu việc sử dụng kháng sinh bệnh nhân có đợt cấp COPD Tuy nhiên, chiến dịch rộng rãi phản đối việc kê đơn kháng sinh không nhiễm trùng đường hô hấp trước làm giảm tỷ lệ [32, 33] Hơn nữa, phân tích nghiên cứu Kiểm tra COPD Châu Âu (European COPD Audit) mở rộng [5] báo cáo 61.4% ca đợt cấp COPD đưa vào (nhập viện) đáp ứng tiêu chuẩn Chiến Lược Toàn Cầu Bệnh Phổi Tắc Nghẽn Mãn Tính (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) sử dụng kháng sinh Trong phân tích gộp chúng tôi, 45.6% bệnh nhân nhập viện đợt cấp COPD điều trị kháng sinh dựa procalcitonin; điều cho thấy hướng dẫn làm giảm tỷ lệ kê đơn kháng sinh nhiều so với việc quản lý kê đơn tỷ lệ ⩽15% Nghiên cứu cắt ngang gần ghi nhận khác biệt đáng kể nồng độ procalcitonin kết cấy đờm, đồng thời nêu lên lo ngại liên quan đến hiệu hướng dẫn điều trị dựa procalcitonin việc sử dụng kháng sinh bệnh nhân COPD [34, 35] Tuy nhiên, nghiên cứu có thiết kế nghiên cứu khơng phù hợp để đánh giá hướng dẫn điều trị theo procalcitonin, điều quan trọng độ nhạy độ đặc hiệu việc cấy đờm nhằm phát đợt cấp COPD vi khuẩn không phù hợp Nguyên nhân thứ đường thở bệnh nhân COPD thường xuyên bị vi khuẩn xâm nhập nên gây tượng dương tính giả [36] Thứ hai, độ nhạy việc cấy đờm bị hạn chế bệnh nhân mắc COPD [37] https://doi.org/11.1183/16000617.0073-2016 COPD | A.G MATHIOUDAKIS ET AL Có nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) có liên quan ủng hộ phát chúng tôi, nghiên cứu khơng đạt tiêu chí đưa vào Trong nghiên cứu RCT với 194 bệnh nhân mắc đợt cấp COPD có nồng độ procalcitonin