Đánh Giá Đáp Ứng Điều Trị Trên Bệnh Nhân Bạch Cầu Cấp Dòng Tủy Người Lớn Theo Phân Nhóm Nguy Cơ (Full Text).Pdf

ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là bệnh lý ác tính, đơn dòng của các tế bào tạo máu đầu dòng của hệ thống dòng tủy. Bệnh không đồng nhất về di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và / hoặc các tế bào đầu dòng, gây ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu thuộc dòng tủy, dẫn đến kết cục lâm sàng khác nhau. Đây là thể bệnh thường gặp nhất trong các thể bạch cầu cấp ở người lớn, chiếm tỉ lệ 1,3% trong tổng số các bệnh ác tính. Tỉ lệ mắc bệnh hàng năm là 3,9 trên 100.000 người và tăng dần theo tuổi. Tuổi trung bình khi chẩn đoán khoảng 69 tuổi. Việc phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường nhiễm sắc thể (NST) và đột biến gen 1 (ĐBG) theo Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu (ELN: European Leukemia Net) hay Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN: National Comprehensive Cancer Network) giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, mang lại hiệu quả điều trị tốt nhất. Khoảng 40 – 50% bệnh nhân (BN) BCCDT không có bất thường NST với phương pháp nhuộm băng chuẩn, nhóm này có tiên lượng không đồng nhất và cần tiến hành khảo sát thêm các ĐBG nhằm giúp phân nhóm nguy cơ chính xác hơn. Đột biến CEBPA (2 allen) hoặc NPM1 (không xuất hiện đồng thời với FLT3-ITD) trên BN có NST đồ bình thường giúp xác định BN thuộc nhóm nguy cơ chuẩn 2 3,4 ; ngược lại, BN có đột biến FLT3-ITD, ASXL1, RUNX1 hoặc TP53 thuộc nhóm nguy cơ xấu, có tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn (LBHT) thấp hơn, kết cục xấu hơn với thời gian sống không tái phát (RFS: Relapse-free survival), thời gian sống không biến cố (EFS: Event-free survival) và thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survival) ngắn hơn so với BN không có đột biến. Trên thế giới, đã có các nghiên cứu tiến hành khảo sát phân nhóm nguy cơ dựa vào 5-8 bất thường NST và ĐBG theo ELN 2017; đồng thời, đánh giá đáp ứng điều trị và kết cục BN theo phân nhóm nguy cơ của Y. Harada (Đức, 2020), A. Bataller 9 (Nhật Bản, 2018), T. Herold 10 (Brazil, 2022) và Lo MY 11 (Tây Ban Nha, 2022), K. Albuquerque 12 13 (Đài Loan, 2022). Tỉ lệ trung bình của nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu được ghi nhận lần lượt là 38 – 55%, 26 – 42% và 16 – 36%. Nghiên cứu của A. Bataller ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau tấn công của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 90%, 80% và 71%. Nghiên cứu của T. Herold 11 ghi nhận OS 5 năm của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 54%, 30,6% và 12,2% (p < 0,0001). 10 Ở Việt Nam, một số nghiên cứu khảo sát các bất thường NST và ĐBG cũng như đánh giá hiệu quả điều trị của BN BCCDT ở trẻ em và người lớn. Nghiên cứu của Phan Thị Xinh và cs. (2012) khảo sát đặc điểm bất thường NST đã ghi nhận tỉ lệ NST ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 25%, 63,6% và 11,4%. Nghiên cứu của Châu Thúy Hà 14 (2016) đã kết luận các đột biến NPM1, CEBPA, FLT3-ITD, FLT3-TKD có thể xuất hiện riêng lẻ hoặc đồng thời trên BN BCCDT có NST bình thường. Tỉ lệ đột biến ASXL1 và RUNX1 được Trần Thị Kiều Oanh 15 (2020) ghi nhận khá thấp (7,9%). Nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn 16 (2003) ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau hóa trị tấn công là 83,9% và tỉ lệ tử vong là 6,5% trên BN BCCDT từ 6 – 48 tuổi. Năm 2022, Nguyễn Quốc Nhật 17 báo cáo tỉ lệ đáp ứng tổng thể là 32,5%, 17,5% BN LBHT, 5% BN lui bệnh một phần (LBMP), 10% BN cải thiện về huyết học trên BN BCCDT từ 61 - 75 tuổi. 18 Tuy nhiên, chưa có công trình nghiên cứu nào thực hiện việc đánh giá đáp ứng điều trị BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST và ĐBG (ELN 2017), cũng như theo dõi điều trị trong thời gian dài tại Việt Nam. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá đáp ứng điều trị trên BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ” với 2 câu hỏi nghiên cứu như sau: 1. Tỉ lệ của các nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) trên BN BCCDT người lớn ở Việt Nam là bao nhiêu? 2. Mức độ đáp ứng điều trị của BN BCCDT người lớn dựa trên phân nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) như thế nào?

TỔNG QUAN

Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy

BCCDT là một bệnh lý ác tính đơn dòng của hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh mạnh mẽ nhưng không biệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các tế bào non dòng tủy Bệnh lý này dẫn đến sự tích tụ của các tế bào non bất thường chủ yếu ở tủy xương và các cơ quan ngoài tủy, đồng thời gây ra tình trạng tạo máu không hiệu quả.

Bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và các tế bào đầu dòng, dẫn đến các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu thuộc hệ thống dòng tủy Sự không đồng nhất này gây ra các ĐBG và bất thường NST, thể hiện qua kết cục lâm sàng khác nhau giữa các bệnh nhân BCCDT.

Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy

 Hội chứng Down: Tỉ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp là 19% ở giai đoạn sơ sinh

 Hội chứng Shwachman-Diamond: Tỉ lệ mắc loạn sinh tủy và BCCDT là 19% khi

 Loạn sừng di truyền: Nguy cơ BCCDT là 195/1

1.2.2 Các bệnh lý tủy xương khác

 Bệnh đa hồng cầu: Tỉ lệ chuyển BCCDT là khoảng 1,3%

 Tăng tiểu cầu tiên phát: Tỉ lệ chuyển BCCDT khoảng 5,1%

 Xơ tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT trong vòng 10 năm đầu từ 8 đến 23%

 Loạn sinh tủy: Tỉ lệ chuyển BCCDT < 10%, tăng lên 65,4% ở nhóm nguy cơ cao

 Hút thuốc lá: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,6

 Thuốc trừ sâu/thuốc diệt cỏ: Nguy cơ tương đối trung bình khoảng 1,55

 Tiếp xúc với benzen: Liên quan giữa liều tiếp xúc với sự phát triển BCCDT

 Tác nhân alkyl hóa: melphalan, cyclophosphamide, nitrogen mustard Nguy cơ tương đối cho BCCDT thứ phát vượt quá 300

 Anthracyclines và Anthracenediones: daunorubicin, doxorubicin và mitoxantrone Nguy cơ tương đối cho BCCDT thứ phát là 2,7.

Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy

BCCDT là một bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, đặc trưng bởi sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và/hoặc các tế bào đầu dòng Bệnh có thể phát triển sau những biến đổi tiền ác tính trong tủy (BCCDT thứ phát), sau hóa trị/xạ trị (BCCDT liên quan đến điều trị), hoặc không có căn nguyên rõ ràng trước đó (BCCDT mới chẩn đoán).

Sinh bệnh học của BCCDT rất phức tạp, bao gồm nhiều yếu tố nội sinh và ngoại sinh, và vẫn chưa được hiểu rõ Các yếu tố như phơi nhiễm độc chất và phóng xạ đã được chứng minh có mối liên hệ chặt chẽ với BCCDT.

Các bệnh lý nội khoa và huyết học mạn tính, cùng với những rối loạn trong cơ chế điều hòa tăng trưởng tế bào và bất thường bẩm sinh liên quan đến gen, đã được xác định là yếu tố nguy cơ khởi đầu cho sự phát triển của BCCDT Ở người cao tuổi, sự suy giảm chức năng của các phân tử kiểm soát và duy trì ổn định bộ gen đã được chứng minh qua các nghiên cứu, với nhiều loại đột biến đặc trưng trong bạch cầu cấp Mặc dù đã có nhiều giả thuyết nghiên cứu và mô tả, cơ chế cụ thể của các yếu tố này trong BCCDT vẫn còn chưa được làm rõ.

1.3.1 Tế bào gốc bệnh bạch cầu

BCCDT là kết quả của chuỗi đột biến sinh dưỡng ở tế bào gốc tạo máu nguyên thủy hoặc tế bào đã biệt hóa Nghiên cứu cho thấy BCCDT thường phát triển từ một hoặc hai dòng tế bào mang CD34+, cụ thể là tế bào đa năng tiền thân dòng tủy (CD34+CD38–CD45RA+CD90–) và tế bào tiền thân dòng hạt, đơn nhân (CD34+CD38+CD45RA+CD110+) Hai loại tế bào này tương ứng với tế bào tiền thân tạo máu bình thường và không tham gia vào quá trình tạo tế bào lympho Phát hiện này được xác nhận qua phân tích biểu hiện gen hàng loạt, cho thấy TBG BCCDT chủ yếu phát sinh từ đột biến sinh dưỡng ở các quần thể tế bào này.

1.3.2 Tế bào gốc tiền bệnh bạch cầu

Một số nghiên cứu thực nghiệm cho thấy BCCDT có thể phát sinh từ sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc đa năng Phân tích tế bào đơn lẻ chỉ ra sự phát triển đơn dòng sau nhiều đột biến trong tế bào gốc tạo máu ở một số bệnh nhân BCCDT Những tế bào gốc này được gọi là tế bào gốc preleukemia, dẫn đến giả thuyết rằng BCCDT tiến triển từ các tế bào mang đột biến đã biết Sự tồn tại của các tế bào này có thể là nguyên nhân gây ra tái phát sau điều trị Chẳng hạn, nếu các tế bào gốc preleukemia mang đột biến DNMT3A, TET2, IDH1, hoặc IDH2, chúng có thể vẫn tồn tại trong tủy xương của bệnh nhân đã đạt lui bệnh sau điều trị.

Bệnh nhân BCCDT thường có telomeres ngắn và nhiều bất thường NST Sự cắt ngắn telomeres liên quan đến tuổi có thể ảnh hưởng đến sự ổn định của bộ NST trong sinh bệnh học BCCDT Tế bào ung thư thường có chiều dài telomeres đa dạng, nhưng trong giai đoạn lui bệnh, sự cắt ngắn này thường được cải thiện ở các tế bào máu.

1.3.4 Đột biến sinh dưỡng Đột biến sinh dưỡng do hậu quả của chuyển vị NST hiện diện ở phần lớn BN BCCDT Các chuyển vị này dẫn đến sự tái sắp xếp trong những vùng quan trọng của các gen tiền sinh ung Chuyển vị của hai gen thường không ngăn cản quá trình phiên mã và dịch mã do đó các chuyển vị vẫn tạo ra protein Tuy nhiên các protein này là những protein bất thường về cấu trúc do đó gây bất thường trong dẫn truyền tín truyền hiệu tế bào, gây mất điều hòa quá trình tăng sinh, biệt hóa và giúp tế bào thoát khỏi apoptosis, từ đó dẫn đến chuyển dạng ác tính Các gen thường bị đột biến trong BCCDT là yếu tố gắn lõi (CBF: Core binding factor), RAR-α, HOX, MLL và một số gen khác Tuy nhiên những đột biến sơ khởi này không đủ để gây ra BCCDT Các đột biến hoạt hóa thêm vào sau này, ví dụ, FLT3 và KIT hoặc N-RAS và K-RAS là những điều kiện đủ để tăng sinh những tế bào ác tính Các ĐBG tiền sinh ung khác có thể gặp trong BCCDT gồm FES, FOS, GATA-1, JUN B, MPL, MYC, p53, PU.1,

Bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) liên quan đến nhiều gen như RB, WT1, WNT, NPM1, và CEBPA, được phân loại thành 7 nhóm chính: (1) chuyển vị tác nhân phiên mã; (2) nucleophosmin ức chế khối u; (3) nhóm methyl hóa DNA; (4) điều chỉnh tín hiệu và chromatin; (5) kiểm soát phiên mã; (6) phức hợp gắn kết; và (7) phức hợp cắt (sliceosome) Những đột biến này tương tác với các yếu tố phiên mã khác, dẫn đến sự hình thành bạch cầu cấp với các đặc điểm bất thường về tăng sinh, chết theo chu trình, biệt hóa và trưởng thành Các tế bào gốc hoặc tế bào tiền thân bị đột biến có khả năng tăng sinh và duy trì khả năng biệt hóa, tạo ra nhiều kiểu hình của chuyển dạng bạch cầu cấp.

1.4 Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen của bạch cầu cấp dòng tủy

Các biến đổi di truyền đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của BCCDT Công nghệ di truyền hiện đại đã giúp phát hiện nhiều đột biến mới, từ đó nâng cao hiểu biết về cơ chế gây bệnh, cũng như cải thiện phương pháp điều trị và tiên lượng cho BCCDT.

1.4.1 Các tái sắp xếp NST thường gặp

Bất thường di truyền là sinh bệnh học cơ bản của BCCDT, được quan sát thấy ở

Khoảng 50 – 60% các trường hợp BCCDT mới được chẩn đoán và 70 – 80% các trường hợp BCCDT thứ phát được coi là yếu tố tiên lượng độc lập Một số phân nhóm BCCDT, như bạch cầu cấp tiền tủy bào, có đặc điểm bất thường NST riêng biệt với kết cục lâm sàng tương đối đồng đều, trong khi các phân nhóm khác như BCCDT có đột biến nhóm CBF lại có tiên lượng rất khác nhau Khoảng 40 – 50% bệnh nhân không có bất thường NST, và biểu hiện lâm sàng cùng sinh bệnh học của nhóm này rất đa dạng, bị ảnh hưởng bởi nhiều cơ chế phân tử khác nhau.

RUNX1 và CBFβ không đột biến kết hợp thành phức hợp CBF, điều chỉnh quá trình tạo máu bình thường Phức hợp này bao gồm một tiểu đơn vị alpha và một tiểu đơn vị beta Đến nay, đã xác định được 3 tiểu đơn vị alpha (RUNX1-3) và một tiểu đơn vị beta (CBFβ) Tiểu đơn vị alpha có khả năng liên kết với trình tự DNA, trong khi tiểu đơn vị beta giúp ổn định sự tương tác giữa tiểu đơn vị alpha và DNA nhưng không tương tác trực tiếp với DNA.

Sự tham gia của tiểu đơn vị beta CBFβ làm tăng ái lực với DNA của RUNX1 lên 40 lần, cho thấy cả hai tiểu đơn vị đều cần thiết để đạt hiệu quả phiên mã tối đa, sản xuất các protein đặc hiệu như protein tyrosine kinase tế bào lympho, thụ thể GM-CSF, interleukin-3 và myeloperoxidase Ở bệnh nhân bạch cầu cấp có CBF, đột biến thứ hai là cần thiết để hình thành bạch cầu cấp dòng tủy, thường gặp là các đột biến NPM1, c-KIT và FLT3 Khi c-KIT kết hợp với ligand ở dạng dimer hóa, nó kích hoạt phosphoryl hóa protein và con đường truyền tín hiệu liên quan đến sự tăng sinh, biệt hóa, di trú và tồn tại của các tế bào gốc tạo máu Gen c-KIT nằm trên nhiễm sắc thể 4q12.

Gen Kit có kích thước 89 kb và bao gồm 21 exon, trong đó exon 9 tồn tại hai dạng đồng phân khác nhau do 12 nucleotide, dẫn đến việc tạo ra hai loại protein với độ dài 976 aa và 972 aa Nhiều vị trí đột biến của gen Kit đã được ghi nhận trong các loại ung thư, cho thấy tác động của từng đột biến lên các con đường tín hiệu khác nhau Một số vị trí dễ xảy ra đột biến (hot spot) trong gen Kit gây ra thay đổi cấu trúc của các domain, đặc biệt là ở các vùng juxtamembranes nội bào và ngoại bào tại exon 8, 9, 11, 12 và 17, ảnh hưởng đến vòng kích hoạt trong vùng kinase và làm gián đoạn cơ chế tự ức chế của Kit Đột biến phổ biến trong BCCDT bao gồm mất đoạn tại exon 8 dẫn đến mất amino acid aspartic tại codon 419, đột biến cKIT-ITD tại exon 11, 12, và đột biến điểm làm thay đổi cấu trúc trong vùng tyrosin kinase tại exon 17, với đột biến D816V là phổ biến nhất, tiếp theo là D816Y, D816H và D816F.

D816I hoặc đột biến điểm tại một số codon khác như 821, 822 và 823 Phức hợp đột biến cKIT-ITD tại exon 11, 12 được xác định khoảng 7% trong BCCDT trẻ em

Mặc dù có nhiều dữ liệu về ý nghĩa tiên lượng của đột biến c-KIT trong BCCDT, vẫn chưa có sự đồng thuận hoàn toàn Hướng dẫn ELN 2017 đã loại bỏ khảo sát đột biến c-KIT khỏi bilan chẩn đoán và không đề cập đến đột biến này trong phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG Trong khi đó, Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) vẫn xem xét đột biến c-KIT trong phân nhóm nguy cơ cho đến hướng dẫn năm 2018 Tuy nhiên, từ hướng dẫn năm 2019, NCCN đã chuyển sang áp dụng phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017.

Bạch cầu cấp tiền tủy bào thể M3 (BCCDT M3) đặc trưng bởi chuyển vị t(15;17)(q24;q21), tạo ra tổ hợp gen PML-RARA Gen RARA trên NST 17q21 mã hóa cho thụ thể hormone nhân, kích hoạt phiên mã khi có retinoic acid (RA), dẫn đến sự biểu hiện của nhiều gen liên quan đến biệt hóa Protein RARA kết hợp với RXRA để hình thành nhân tố hoạt hóa phiên mã gắn với RARE Quá trình này là cần thiết cho sự biệt hóa của tế bào tiền tủy bào Nếu không có phối tử, phức hợp RAR-RXR ức chế phiên mã bằng cách tái tạo chromatin thông qua việc thu hút các chất đồng ức chế như histone deacetylases (HDACs) và histone methyltransferases Khi có phối tử, các phức hợp này tách ra, loại bỏ sự ức chế và khởi động lại quá trình phiên mã.

Đặc điểm cận lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy

Thiếu máu là tình trạng phổ biến ở hầu hết bệnh nhân, thường là thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào, với hồng cầu lưới không tăng Giảm tiểu cầu cũng thường gặp tại thời điểm chẩn đoán, do sự kết hợp giữa sản xuất tiểu cầu không đủ và giảm tuổi thọ của tiểu cầu Tiểu cầu khổng lồ và ít hạt với chức năng bất thường có thể xuất hiện Số lượng bạch cầu có thể thay đổi, với nguy cơ nhiễm trùng gia tăng khi số lượng bạch cầu hạt trung tính dưới 0,5 G/L Ngoài ra, có thể thấy sự xuất hiện của tế bào non trong máu ngoại vi.

BN được chọc hút tế bào tủy xương để thực hiện xét nghiệm tủy đồ, một phương pháp tế bào học thường quy khi nghi ngờ bạch cầu cấp Phết máu ngoại biên và lam tủy được nhuộm bằng May–Grunwald–Giemsa hoặc Wright–Giemsa để phân tích hình thái tế bào Nhuộm hóa tế bào với peroxydase dương tính (≥ 3%) có thể hỗ trợ định hướng BCCDT, nhưng nếu peroxydase âm tính cũng không thể loại trừ BCCDT do sự hiện diện của các tế bào non dòng tủy (myeloblast) ở giai đoạn sớm hoặc tế bào non dòng đơn nhân (monoblast) có thể cho kết quả âm tính.

Dấu ấn miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán và phân loại bệnh BCCDT Phương pháp tế bào dòng chảy (flow cytometry) được sử dụng để xác định dấu ấn miễn dịch, dựa trên mức độ trưởng thành và biệt hóa của các tế bào ác tính, cũng như sự khác biệt về loại và nồng độ kháng nguyên trên bề mặt và trong bào tương tế bào.

Bảng 1.1 Dấu ấn miễn dịch trong phân loại bạch cầu cấp dòng tủy theo FAB

1.6.3 Sinh hóa và đông máu

Acid uric và LDH thường tăng nhẹ hoặc vừa, trong khi rối loạn nước và điện giải ít xảy ra và thường ở mức độ nhẹ Xét nghiệm PT và aPTT hầu hết cho kết quả bình thường Thường có sự giảm antiplasmin, protein C và antithrombin III, có thể đi kèm với huyết khối tĩnh mạch Bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào thường liên quan đến giảm fibrinogen máu hoặc tăng các yếu tố hoạt hóa con đường đông máu hoặc tiêu sợi huyết.

Chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tủy

Chẩn đoán bệnh BCCDT được thực hiện thông qua nhiều phương pháp, bao gồm xét nghiệm tủy đồ, nhuộm hóa tế bào, dấu ấn miễn dịch tế bào, NST đồ, và kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) Các xét nghiệm đặc biệt từ bệnh phẩm tủy xương cũng đóng vai trò quan trọng trong việc xác định bệnh.

Hiện nay, tiêu chuẩn chẩn đoán BCCDT theo Phân loại WHO năm 2008 về tân sinh tủy và bạch cầu cấp sửa đổi đang được áp dụng rộng rãi Bệnh nhân được chẩn đoán BCCDT khi có sự hiện diện đồng thời của hai tiêu chuẩn.

Số lượng tế bào non trong máu và/hoặc tủy xương đạt hoặc vượt 20% có thể chỉ ra một tình trạng bệnh lý Tuy nhiên, trong trường hợp phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể như t(15;17), t(18;21), t(16;16), hoặc inv(16), bệnh nhân có thể được chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) ngay cả khi số lượng tế bào non dưới 20%.

Tế bào non có nguồn gốc dòng tủy được xác định qua sự hiện diện của thể Auer, phản ứng nhuộm hóa tế bào dương tính với peroxidase, hoặc dấu ấn miễn dịch tế bào của dòng tủy và dòng mono.

1.7.2.1 Phân loại theo Pháp – Mỹ – Anh (FAB: French - American - British)

Nhóm Pháp - Mỹ - Anh (FAB) đã bắt đầu phân loại BCCDT từ năm 1976 dựa trên hình thái học tế bào, sau đó mở rộng phương pháp này bằng cách kết hợp với xét nghiệm dấu ấn miễn dịch.

Bảng 1.2 Phân loại BCCDT theo FAB dựa trên hình thái học

Thể Tên gọi Tỉ lệ*

M4 BCCDT hỗn hợp dòng tủy – đơn nhân 20

M4Eos BCCDT hỗn hợp tăng eosinophil 5

M5 BCCDT biệt hóa dòng đơn nhân 15

M6 Bạch cầu cấp dòng hồng cầu 5

M7 Bạch cầu cấp dòng mẫu tiểu cầu 5

* Tỉ lệ % các trường hợp BCCDT người lớn

Hình 1.1 Hình ảnh nguyên tủy bào theo phân loại FAB

1.7.2.2 Phân loại theo WHO năm 2016 42

- BCCDT với inv(16)(p13.1q22) hay t(16;16)(p13.1;q22); CBFβ/MYH11

- BCCDT tiền tủy bào với t(15;17)(q22;q12); PML/RARα

- BCCDT với inv(3)(q21.3q26.2) hay t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM

- BCCDT dòng mẫu tiểu cầu với t(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL1

- BCCDT với BCR-ABL1 (tạm thời)

- BCCDT với đột biến NPM1

- BCCDT với đột biến CEBPA

- BCCDT với đột biến RUNX1 (tạm thời)

 BCCDT có liên quan đến loạn sản tủy

 Bệnh lý ác tính dòng tủy thứ phát sau điều trị

 BCCDT không xác định khác (NOS – not otherwise specified):

- Biệt hoá tối thiểu (AML with minimal differentiation)

- Không trưởng thành (AML without maturation)

- Trưởng thành (AML with maturation)

- Dòng tuỷ – đơn nhân (Acute myelomonocytic leukemia)

- Dòng đơn nhân (Acute monoblastic/monocytic leukemia)

- Dòng hồng cầu (Pure erythroid leukemia)

- Dòng mẫu tiểu cầu (Acute megakaryoblastic leukemia)

- Dòng ái kiềm (Acute basophilic leukemia)

- Kèm xơ tuỷ (Acute panmyelosis with myelofibrosis)

 Tăng sinh tủy liên quan đến hội chứng Down:

- Bất thường tạo tế bào dòng tủy thoáng qua (Transient abnormal myelopoiesis)

- BCCDT kết hợp với hội chứng Down

 Ung thư của tế bào plasmocytoid dendritic

 Bạch cầu cấp không rõ dòng (Acute leukemias of ambiguous lineage)

Tiên lượng bạch cầu cấp dòng tủy

Tiên lượng bệnh nhân BCCDT phụ thuộc vào nhiều yếu tố lâm sàng và sinh học, cũng như phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG Các yếu tố lâm sàng quan trọng bao gồm tuổi, ECOG, tình trạng bệnh (mới chẩn đoán hay thứ phát), nhiễm trùng, tiền sử hóa trị liệu, số lượng bạch cầu, LDH máu, xâm lấn ngoài tủy, xâm lấn thần kinh trung ương, và đáp ứng giảm bạch cầu sau hóa trị Yếu tố sinh học liên quan đến hình thái tế bào và dấu ấn miễn dịch tế bào Phân nhóm nguy cơ được xác định theo các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị BCCDT toàn cầu như ELN và NCCN Kể từ năm 2010, ELN đã cập nhật phân nhóm nguy cơ BCCDT dựa trên dữ liệu NST và ĐBG, trong khi NCCN vẫn duy trì quan điểm đưa đột biến c-KIT vào phân nhóm nguy cơ cho đến ấn bản gần đây.

2018 22 Nhưng đến ấn bản năm 2019, NCCN chuyển sang áp dụng phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

Bảng 1.3 Phân nhóm nguy cơ BCCDT theo NCCN

Nhóm nguy cơ Bất thường NST và ĐBG

 Đột biến NPM1 không kèm với FLT3-ITD hoặc kèm FLT3-ITD low †

 Đột biến NPM1 có kèm FLT3-ITD high†

 Wild-type NPM1 không kèm với FLT3-ITD hoặc kèm FLT3-ITD low †

 Các đột biến không thuộc phân nhóm nguy cơ thấp hay cao

 inv(3)(q21.3q26.2) hoặc t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA, MECOM (EVI1)

 Bộ nhiễm sắc thể phức tạp§ hoặc monosomy ll

 Wild-type NPM1 có kèm FLT3-ITD high†

† thấp: tỉ lệ allel thấp (< 0,5); cao: tỉ lệ allel cao (≥ 0,5)

Tình trạng t(9;11)(p21.3;q23.3) được ưu tiên khi xuất hiện cùng với các đột biến bất lợi hiếm khác Cần lưu ý rằng có từ ba bất thường nhiễm sắc thể trở lên, trong đó không bao gồm các bất thường như t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3;3), t(3;3) và BCR-ABL Sự hiện diện của một monosomy (ngoại trừ NST X hoặc Y) đi kèm với ít nhất một monosomy khác hoặc bất thường cấu trúc NST khác (trừ yếu tố CBF) cũng cần được xem xét Việc sử dụng các yếu tố này có thể là một chỉ số tiên lượng tốt hơn khi kết hợp với các bất thường thuộc nhóm tiên lượng tốt.

# TP53 thường đi kèm với BCCDT có bộ karyotype phức tạp hoặc monosomy

Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy

Điều trị BCCDT nhằm hai mục đích chính: phá hủy tế bào ác tính nhanh chóng và ngăn chặn sự hình thành tế bào kháng thuốc, đồng thời nâng đỡ bệnh nhân trong thời gian giảm dòng tế bào máu cho đến khi tủy xương hồi phục và sản xuất lại tế bào máu bình thường Hóa trị liệu có thể giúp bệnh nhân đạt được sự lui bệnh và kéo dài thời gian sống cho những người đáp ứng tốt với thuốc hóa trị Nếu không được điều trị, bệnh nhân sẽ gặp nhiều rủi ro nghiêm trọng.

Bệnh nhân BCCDT thường có tỷ lệ tử vong cao trong vòng 2 đến 3 tháng Phương pháp điều trị bao gồm hóa trị liệu, ghép tế bào gốc đồng loài, và các biện pháp nâng đỡ như truyền máu và kháng sinh Trong một số trường hợp hiếm, có thể kết hợp xạ trị và phẫu thuật nếu có tổn thương xâm lấn khu trú ngoài tủy xương, chẳng hạn như u hốc mắt hoặc u não Phác đồ điều trị bắt đầu bằng hóa trị tấn công để đạt được sự lui bệnh, sau đó là giai đoạn hóa trị tăng cường hoặc ghép tế bào gốc.

Hình 1.2 Các phương pháp điều trị

Chiến lược điều trị cá thể hóa phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi, thể trạng, bệnh đồng mắc và tiền căn điều trị bệnh lý ác tính trước đây Việc lựa chọn phương pháp điều trị trong thực hành lâm sàng hiện nay chủ yếu dựa vào phân nhóm nguy cơ theo các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị BCCDT, như ELN và NCCN, với các phiên bản cập nhật mới nhất.

Ngoại trừ bạch cầu cấp tiền tủy bào với phác đồ điều trị riêng (kết hợp ATRA hoặc ATO), các thể BCCDT khác được điều trị bằng phác đồ có cytarabine và anthracycline Nghiên cứu của Nhóm hợp tác nghiên cứu Ung thư và bệnh bạch cầu Hoa Kỳ (CALGB) đã thiết lập phác đồ hóa trị tấn công chuẩn hiện nay, gọi là phác đồ 7 – 3, bao gồm cytarabine 100 – 200 mg/m²/ngày trong 7 ngày kết hợp với daunorubicin 60 – 90 mg/m²/ngày trong 3 ngày hoặc idarubicin 12 mg/m²/ngày.

Trong điều trị, liệu pháp mitoxantrone 10 – 12 mg/m²/ngày trong 3 ngày cho thấy hiệu quả cao, đặc biệt khi kết hợp với cytarabine truyền tĩnh mạch liên tục Nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy không có sự khác biệt hiệu quả giữa liều aracytine 200 mg/m²/ngày và 100 mg/m²/ngày Phác đồ 7 – 3 được chứng minh là hiệu quả hơn phác đồ 5 – 2 Ngoài ra, daunorubicin có ít độc tính hơn so với adriamycine, nhưng hiệu quả hóa trị sẽ giảm đáng kể khi liều daunorubicin thấp hơn 45 mg/m²/ngày.

Lui bệnh là quá trình loại bỏ tế bào bạch cầu ác tính trong tủy và phục hồi huyết học, với phác đồ chuẩn 7 – 3 cho tỉ lệ lui bệnh đạt 60 – 80% ở bệnh nhân dưới 60 tuổi và 40 – 60% ở bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên Tỉ lệ này có thể tăng thêm 10 – 15% sau đợt tấn công thứ hai Sau khi lui bệnh, bệnh nhân cần tiếp tục điều trị tăng cường để duy trì tình trạng này lâu nhất có thể, bao gồm hóa trị cytarabine liều cao, ghép tế bào gốc hoặc hóa trị cường độ thấp Chiến lược điều trị hiện nay chủ yếu dựa vào thể trạng và phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG, theo các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị BCCDT toàn cầu như ELN và NCCN Thể trạng bệnh nhân được đánh giá qua chỉ số ECOG hoặc KPS.

Khi tái phát, bệnh nhân có thể lựa chọn điều trị bằng các phác đồ hóa trị khác nhau hoặc ghép tế bào gốc đồng loài Đối với bệnh nhân lớn tuổi (> 60 tuổi) có thể trạng kém, phác đồ điều trị chuẩn không phải là lựa chọn tối ưu Thay vào đó, họ nên được điều trị với cường độ giảm hoặc chăm sóc giảm nhẹ Bên cạnh đó, việc áp dụng điều trị nâng đỡ tích cực sẽ cải thiện hiệu quả điều trị cho tất cả bệnh nhân thông qua việc kiểm soát tốt các biến chứng liên quan đến bệnh và hóa trị, như hội chứng ly giải u, nhiễm trùng và xuất huyết.

Phác đồ điều trị kết hợp venetoclax đã chứng minh khả năng cải thiện tỷ lệ sống còn và tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân lớn tuổi không thể sử dụng hóa trị cường độ mạnh do tình trạng sức khỏe hoặc bệnh lý kèm theo Sự thành công này đã dẫn đến việc áp dụng nhanh chóng và rộng rãi các phác đồ kết hợp venetoclax Hiện tại, nhiều nghiên cứu đang được tiến hành để phát triển các phác đồ kết hợp mới với venetoclax nhằm nâng cao tỷ lệ đáp ứng trong các chỉ định điều trị như hóa trị tấn công, hóa trị tái phát/kháng trị, kết hợp với hóa trị liều cao, và điều trị duy trì sau ghép tế bào gốc.

1.9.2.2 Ức chế FLT3 Đột biến trong FLT3 là biến đổi di truyền phổ biến nhất trong BCCDT, được xác định ở khoảng một phần ba số BN mới được chẩn đoán Đột biến FLT3 (FLT3-ITD) có liên quan đến việc tăng tái phát và tỉ lệ sống toàn bộ kém hơn Nhiều chất ức chế phân tử nhỏ đối với tín hiệu FLT3 đã được xác định, hai trong số đó (midostaurin và gilteritinib) hiện đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ, và nhiều chất khác trong số đó đang được thử nghiệm lâm sàng Mặc dù có những tiến bộ đáng kể, việc đề kháng với các chất ức chế FLT3 thông qua các đột biến FLT3 thứ cấp, điều hòa các con đường song song và tín hiệu ngoại bào vẫn là một thách thức đang diễn ra Các chiến lược điều trị mới để khắc phục tình trạng kháng thuốc, bao gồm kết hợp các chất ức chế FLT3 với các chất chống bạch cầu khác, phát triển các chất ức chế FLT3 mới và liệu pháp miễn dịch hướng FLT3 đang được phát triển lâm sàng tích cực

Kháng nguyên CD33 xuất hiện trên khoảng 90% tế bào non BCCDT, trở thành mục tiêu cho việc tiêu diệt qua trung gian kháng thể Gemtuzumab ozogamicin, một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp thuộc phân lớp IgG4, nhắm đến CD33 và được gắn kết với phần gây độc tế bào, dẫn đến việc tiêu diệt tế bào một cách nhanh chóng thông qua cơ chế chết tế bào theo chương trình.

Ghép tế bào gốc đồng loài sau lần điều trị đầu tiên vẫn được coi là phương pháp điều trị hiệu quả nhất sau khi bệnh lui Việc thực hiện bilan trước ghép kịp thời là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả của quá trình ghép Do đó, chỉ định ghép tế bào gốc cần được xem xét ngay sau khi có chẩn đoán bệnh Hiện tại, các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị như NCCN và ELN thường dựa vào phân nhóm nguy cơ theo bất thường nhiễm sắc thể và đặc điểm bệnh lý Quyết định về khả năng thực hiện ghép tế bào gốc sẽ dựa trên các yếu tố như thể trạng bệnh nhân, bệnh kèm theo, loại bệnh (mới chẩn đoán hay thứ phát), sự đồng thuận của bệnh nhân và nguồn cung cấp tế bào gốc.

Bệnh nhân BCCDT trẻ tuổi (dưới 60 hoặc 65 tuổi) thuộc nhóm tiên lượng chuẩn nên được xem xét tiếp tục hóa trị tăng cường với các phác đồ dựa vào cytarabine liều cao, có hoặc không có tự ghép, do nguy cơ tái phát tương đối thấp (10 - 35%) so với nguy cơ tử vong do ghép Những bệnh nhân này nên tiến hành ghép ở lần LBHT thứ 2 nếu đạt được LBHT sau tái phát Đối với bệnh nhân trên 60 tuổi có thời gian sống ngắn, việc ghép sớm là cần thiết Bệnh nhân nhóm tiên lượng chuẩn với bệnh tồn lưu tối thiểu (MRD) dương tính có thể hưởng lợi từ tự ghép tế bào gốc, đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ tử vong liên quan điều trị thấp.

Bệnh nhân BN BCCDT thuộc nhóm có tiên lượng xấu khi đạt LBHT lần đầu và thường được chỉ định ghép tế bào gốc đồng loài, nhất là khi có người cho cùng huyết thống phù hợp HLA Những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao có khả năng tái phát lên đến 70 - 90%, do đó, ghép tế bào gốc đồng loài là cần thiết để cải thiện thời gian sống còn Việc trì hoãn đến LBHT lần thứ hai là một bất lợi, vì hiệu quả của ghép tế bào gốc ở lần thứ hai thường kém hơn so với lần đầu Các điểm tiên lượng quan trọng như HCT cũng cần được xem xét.

CI và EBMT giúp quyết định việc ghép có thích hợp cho BN không 50

Hiện vẫn chưa có sự đồng thuận về phương pháp điều trị tiếp theo cho bệnh nhân BCCDT thuộc nhóm tiên lượng trung gian sau lần đạt LBHT đầu tiên Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng các phương pháp như ghép tế bào gốc đồng loài, hóa trị tăng cường và tự ghép đều mang lại hiệu quả điều trị tương tự.

BN tái phát cần được ghép tế bào gốc đồng loài, với tỷ lệ sống còn sau ghép tế bào gốc diệt tủy cho bệnh nhân BCCDT đạt khoảng 40-50% sau lần tái phát thứ hai Tuy nhiên, thời gian lui bệnh và thời gian sống thường không kéo dài, phụ thuộc vào thời gian lui bệnh lần đầu, đặc điểm nhiễm sắc thể khi chẩn đoán, tuổi khi tái phát, ghép tế bào gốc trước đó và sự hiện diện của đột biến FLT3-ITD.

Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước

1.10.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Hiệu quả điều trị BCCDT ngày càng được nâng cao nhờ vào tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, với nhiều yếu tố ảnh hưởng như tuổi, giới, thể trạng và bệnh kèm theo của bệnh nhân Tình trạng bệnh cũng đóng vai trò quan trọng, bao gồm bệnh mới chẩn đoán hay thứ phát, phân nhóm FAB, số lượng bạch cầu và xâm lấn ngoài tủy Các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị như NCCN và ELN đã giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị hợp lý dựa trên phân nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG, từ đó giảm thiểu quyết định điều trị quá mức, tránh biến cố nghiêm trọng Nghiên cứu toàn cầu trong hơn 20 năm qua đã chỉ ra rằng tuổi tác là yếu tố tiên lượng sống còn, với tỉ lệ sống sót 5 năm ở các nhóm tuổi khác nhau: 15 – 24 tuổi (53%), 25 – 39 tuổi (49%), 40 – 59 tuổi (33%), 60 – 69 tuổi (13%), 70 – 79 tuổi (3%) và > 80 tuổi (0%).

Năm 2017, tỷ lệ các nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 37,8%, 26,4% và 35,8% Tỷ lệ sống sót không bệnh (RFS) sau 5 năm cho ba nhóm này lần lượt là 53,4%, 25,8% và 11,9% (p < 0,0001), trong khi tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) sau 5 năm là 54%, 30,6% và 12,2% (p < 0,0001) T Herold cũng ghi nhận rằng tuổi tác là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và tỷ lệ sống sót theo các nhóm nguy cơ.

Trong một nghiên cứu về tỷ lệ sống sót, nhóm bệnh nhân dưới 60 tuổi cho thấy tỷ lệ sống 5 năm ở các nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 62,5%, 36,6% và 22,4% trong số 599 bệnh nhân, cao hơn so với 37%, 11,3% và 3,7% ở nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên Tương tự, tỷ lệ sống sót (OS) 5 năm ở nhóm dưới 60 tuổi đạt 64,2%, 41,5% và 20,1%, trong khi nhóm ≥ 60 tuổi chỉ đạt 37,4%, 16% và 6,4% Nghiên cứu của K Albuquerque trên 222 bệnh nhân cũng ghi nhận tỷ lệ nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 42,4%, 41,9% và 15,7%, với tỷ lệ sống sót đạt 68,7%.

Trong một nghiên cứu về tỷ lệ sống còn (OS) ở 861 bệnh nhân, A Bataller ghi nhận OS 5 năm là 39,4%, với các nhóm nguy cơ có OS lần lượt là 46,11%, 37,7% và 37,75% (p = 0,003) Tỷ lệ đạt LBHT sau tấn công ở ba nhóm này lần lượt là 90,2%, 79,8% và 70,6% Kết quả cho thấy OS giảm dần theo thời gian, cụ thể OS 2 năm là 77,3%, 51,8% và 32,5%, còn OS 5 năm là 70,3%, 45,7% và 23,1% Ngược lại, tỷ lệ tái phát gia tăng theo thời gian, với tỷ lệ tái phát ở 2 năm là 22,7%, 36,9% và 51,5%, và ở 5 năm là 27,7%, 39,4% và 52,6% Những kết quả này khẳng định sự khác biệt rõ rệt về đáp ứng điều trị, thời gian sống còn và tỷ lệ tái phát giữa ba nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu.

Bệnh nhân (BN) đạt mức độ MRD âm tính được đánh giá qua phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược định lượng (RT-PCR) hoặc phương pháp tế bào dòng chảy có nguy cơ tái phát và tử vong cao hơn so với BN MRD dương tính MRD âm tính sau tấn công được xem là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng, với tỷ lệ sống sót 5 năm (OS) đạt 68% so với 34% ở nhóm MRD dương tính.

Nhờ vào những tiến bộ trong hóa trị liệu và điều trị hỗ trợ, tỉ lệ tử vong đã có sự cải thiện đáng kể Nghiên cứu của G Ho trên 6359 bệnh nhân cho thấy tỉ lệ tử vong sớm, tức là trong vòng 60 ngày kể từ khi chẩn đoán, đã giảm dần theo thời gian.

Người lớn tuổi (≥ 65 tuổi) có tỷ lệ tử vong cao nhất, với các nguyên nhân chủ yếu như xuất huyết nặng, suy gan, suy thận, suy hô hấp và trụy tim mạch.

R 58 khảo sát trên 181 BN Iran sự ảnh hưởng của phân nhóm nguy cơ lên hiệu quả điều trị, thời gian sống còn, thời gian phục hồi tiểu cầu sớm và muộn, cũng như thời gian phục hồi bạch cầu hạt sớm và muộn Tác giả đã ghi nhận không có sự khác biệt có ý nghĩa của 3 nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG với thời gian phục hồi tiểu cầu (p = 0,77) Tuy nhiên, OS 5 năm có sự khác biệt có ý nghĩa ở BN có thời gian hồi phục tiểu cầu sớm (62%) và muộn (23%) sau hóa trị tấn công (p < 0,001) Tương tự, thời gian sống không bệnh (DFS: Disease-free survival) 5 năm BN có thời gian phục hồi tiểu cầu sớm và muộn sau khi hóa trị tấn công lần lượt là 57% và 15% (p < 0,001)

Nghiên cứu của M Yanada trên 7.812 bệnh nhân đã phân nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ghi nhận tỉ lệ LBHT sau 2 đợt tấn công ở các nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu trước ghép TBG lần lượt là 62%, 54% và 35% (p < 0,01) Sau ghép TBG, tỉ lệ này cho thấy sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm nguy cơ.

OS 4 năm ở 3 nhóm nguy cơ là 52%, 44% và 28% (p < 0,01) và tỉ lệ tái phát sau 4 năm là 28%, 33% và 51% (p < 0,01)

Một nghiên cứu của Beauverd Y đã khảo sát hiệu quả của ghép tế bào gốc (TBG) theo phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường nhiễm sắc thể (NST) và đột biến FLT3-ITD, sử dụng thang điểm nguy cơ của EMBT (The AML EBMT Cytogenetic Risk score) Mô hình tiên lượng này, được công bố gần đây (2019-2020), cho thấy tỷ lệ sống sót (OS) sau 3 năm ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian (không có/có FLT3-ITD) và xấu lần lượt là 75%, 65%/60% và 28% (p = 0,033) Đối với tỷ lệ sống không bệnh (DFS) sau 3 năm, các nhóm nguy cơ có tỷ lệ lần lượt là 75%, 60%/49% và 25% (p = 0,028).

1.10.2 Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

Từ năm 2005, Bệnh viện Truyền máu Huyết học đã áp dụng các xét nghiệm NST đồ, FISH, RT-PCR và giải trình tự DNA để khảo sát đặc điểm NST và tìm ĐBG, nhằm phân nhóm nguy cơ cho bệnh nhân BCCDT Các bệnh viện chuyên khoa huyết học trong nước cũng đã ứng dụng những kỹ thuật này, nâng cao khả năng chẩn đoán và điều trị Nhiều nghiên cứu trong nước đã khảo sát đặc điểm NST, ĐBG và đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân BCCDT ở cả trẻ em và người lớn Nghiên cứu của Phan Thị Xinh và cộng sự (2012) ghi nhận tỉ lệ nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 25%, 63,6% và 11,4% Một nghiên cứu khác của cùng tác giả báo cáo tỉ lệ FLT3 ở 9 trường hợp (50%), trong đó có 6 trường hợp chèn đoạn exon 14 và 3 trường hợp đột biến điểm exon 16 và 20 ở bệnh nhân BCCDT không có bất thường NST Từ năm 2016, một số nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả điều trị cho bệnh nhân mang các ĐBG đặc hiệu, trong đó có nghiên cứu của Châu Thúy Hà khảo sát đặc điểm đột biến.

Trong nghiên cứu trên 52 bệnh nhân BCCDT có NST bình thường, tỉ lệ đột biến NPM1, FLT3-ITD và CEBPA lần lượt là 34,3%, 34,3% và 25,7%, với 17,1% bệnh nhân có NPM1 đi kèm FLT3-ITD Kết quả cho thấy 55,8% bệnh nhân đạt được LBHT, trong đó nhóm bệnh nhân có từ 2 loại đột biến CEBPA trở lên có tỉ lệ LBHT cao hơn nhóm không có đột biến CEBPA (p = 0,024) Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỉ lệ LBHT giữa nhóm bệnh nhân có đột biến NPM1 và nhóm không có NPM1, cũng như giữa nhóm có NPM1 kèm FLT3-ITD và nhóm có NPM1 không kèm FLT3-ITD.

ITD Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự Sanger kết hợp với kỹ thuật phân tách đoạn

Nghiên cứu của H.C.M Thư 62 cho thấy DNA đóng vai trò quan trọng trong việc khảo sát đặc điểm đột biến FLT3-ITD, với 47,2% bệnh nhân có ít nhất một trong hai đặc điểm: chèn ≥ 70 bp vào gen FLT3 và/hoặc lượng allele mang đột biến FLT3-ITD ≥ 50% Bên cạnh đó, có 61,1% bệnh nhân đạt được LBHT sau điều trị.

Tỉ lệ LBHT đạt 80,6% sau 2 đợt tấn công, với tỉ lệ tái phát chung là 72,4% và thời gian tái phát trung bình là 6 tháng Nhóm bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng loài có thời gian tái phát kéo dài nhất, tiếp theo là nhóm hóa trị tăng cường và nhóm điều trị nhẹ nhàng (p = 0,0049) Bệnh nhân có đột biến NPM1 có tỉ lệ tái phát thấp hơn so với nhóm không có đột biến (p = 0,037), nhưng thời gian tái phát giữa hai nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa Bệnh nhân có đột biến FLT3-ITD có EFS và OS trung bình lần lượt là 7,7 tháng và 11,9 tháng, trong khi các đặc điểm như FLT3-ITD ≥ 70 bp hay FLT3-ITD cao được xem là yếu tố tiên lượng xấu, làm rút ngắn EFS và OS Nghiên cứu của Trần Thị Kiều Oanh ghi nhận tỉ lệ đột biến ASXL1 và RUNX1 đều là 7,9%.

Tỷ lệ sống còn hoàn toàn (LBHT) đạt 72,6%, trong khi thời gian sống trung vị (OS), thời gian sống không bệnh (EFS) và thời gian sống không tái phát (RFS) lần lượt là 20 tháng, 15,5 tháng và 16 tháng Bệnh nhân có đột biến ASXL1 cho thấy OS, EFS và RFS ngắn hơn so với nhóm không có đột biến Đối với đột biến RUNX1, không có sự khác biệt về OS, nhưng RFS ngắn hơn ở nhóm có RUNX1 Nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn (2003) báo cáo tỷ lệ LBHT sau hóa trị tấn công là 83,9% và tỷ lệ tử vong là 6,5% ở bệnh nhân BCCDT từ 6 – 48 tuổi, với độc tính không huyết học của thuốc hóa trị ghi nhận không đáng kể Nghiên cứu của Nguyễn Trần Hương Giang ghi nhận tỷ lệ LBHT lần lượt là 80% và 91,4% sau 1 và 2 đợt hóa trị tấn công ở trẻ em BCCDT Tỷ lệ OS, EFS, RFS sau 10 năm lần lượt là 51,2%, 41,8%, 43,2% Nguyễn Quốc Nhật báo cáo 17,5% bệnh nhân đạt LBHT, 5% bệnh nhân LBMP, và 10% bệnh nhân cải thiện về huyết học ở nhóm bệnh nhân BCCDT từ 61 – 75 tuổi.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca.

Đối tượng nghiên cứu

BN được chẩn đoán xác định BCCDT từ 16 tuổi trở lên tại khu vực Trung và Nam bộ của Việt Nam

BN được chẩn đoán xác định bệnh bạch cầu cấp dòng tủy từ 16 tuổi trở lên, với các xét nghiệm như NST đồ, FISH, ĐBG và hóa trị theo phác đồ tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Truyền máu Huyết học.

Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu

2.3.2 Địa điểm thực hiện nghiên cứu

Khoa Lâm sàng người lớn, Khoa Ghép tế bào gốc và khoa Di truyền học phân tử, Bệnh viện Truyền Máu Huyết học

Khoa Huyết học, bệnh viện Chợ Rẫy

2.4.1 Công thức tính cỡ mẫu

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức ước tính một tỉ lệ:

2 ) : hệ số tin cậy Chúng tôi chọn độ tin cậy 95%, tương ứng với 𝑍 (1− 𝛼

BCCDT là một bệnh lý huyết học ác tính phổ biến ở người lớn, nhưng chỉ có khoảng 50-60% bệnh nhân được điều trị đặc hiệu Do đó, nghiên cứu chọn sai số cho phép d = 0,08, phù hợp với tình hình dịch tễ học và điều trị BCCDT ở người lớn tại Việt Nam.

 p: tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị tấn công theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) ước tính dựa vào các nghiên cứu trước đây

Bảng 2.1 Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị tấn công theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu

Nghiên cứu Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn (%)

Nghiên cứu xác định cỡ mẫu tối thiểu cần thiết là 159 bệnh nhân, sau khi tính thêm 10% hao hụt Trong suốt thời gian nghiên cứu, tổng số bệnh nhân đạt tiêu chuẩn chọn mẫu là 161.

BN BCCDT được chẩn đoán xác định tại bệnh viện Truyền máu Huyết học và bệnh viện Chợ Rẫy, thỏa các điều kiện sau:

The diagnostic process involves a comprehensive panel of genetic tests, including karyotyping, FISH, and RT-PCR, to detect four specific gene combinations: AML1-ETO, PML-RARA, CBFB/MYH11, and MLL/AF9 Additionally, sequencing analysis is performed to identify mutations in key genes such as FLT3, CEBPA, NPM1, TP53, ASXL1, and RUNX1.

 Được hóa trị tấn công 7 – 3

 Đồng ý tham gia nghiên cứu

 Được điều trị bệnh lý ác tính khác trước đây

 Bạch cầu cấp tiền tủy bào

2.5 Xác định các biến số, chỉ số độc lập và phụ thuộc

2.5.1 Các biến số về đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

Bảng 2.2 Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện Tên biến số Định nghĩa và giá trị biến số

Tuổi Biến định lượng, liên tục, tính theo năm, có nhiều giá trị Giới Biến định tính, nhị giá, nhận giá trị nam hay nữ

Biến nhị giá là tình trạng có hoặc không, được xác định dựa trên triệu chứng cơ năng như mệt mỏi, chóng mặt, xanh xao, và hồi hộp với cảm giác đánh trống ngực Ngoài ra, triệu chứng thực thể như niêm nhạt, xanh xao và môi nhạt cũng đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán tình trạng này.

Biến nhị giá: có/không; bao gồm xuất huyết da, niêm và cơ quan

Có 4 dạng xuất huyết da: chấm, nốt, mảng, tụ máu; xuất huyết niêm mạc; xuất huyết cơ quan nội tạng

Biến nhị giá: có/không Nhiệt độ miệng buổi sáng > 37,2°C hoặc nhiệt độ buổi chiều

> 37,7°C được xem là sốt Trên thực tế, nghiên cứu xác định sốt khi ngưỡng nhiệt độ > 37,8°C 71 (khi đo nhiệt độ ở miệng

Biến nhị giá: có/không

Để xác định chiều cao gan, có thể sử dụng phương pháp gõ hoặc siêu âm bụng Kết quả cho thấy gan to khi chiều cao gan lớn hơn 12 cm hoặc gan trái lớn hơn 8 cm.

Dựa vào kết quả thăm khám, sờ được cực dưới lách dưới hạ sườn trái hoặc siêu âm bụng, lách to trên siêu âm khi > 12 cm Hạch to

Hạch to được định nghĩa khi hạch cổ lớn hơn 1 cm, hạch bẹn lớn hơn 1,5 cm, hạch cạnh khí quản lớn hớn 0,5 cm 72

Sụt cân Biến nhị giá: có/không

Tên biến số Định nghĩa và giá trị biến số

Dựa vào kết quả thăm khám, sụt cân có ý nghĩa khi sụt > 10% trọng lượng cơ thể trong khoảng thời gian 6 – 12 tháng 73 Bệnh đồng mắc

Dựa vào tiền căn, triệu chứng lâm sàng và kết quả cận lâm sàng

Bảng 2.3 Đặc điểm cận lâm sàng lúc nhập viện Tên biến số Định nghĩa và giá trị biến số

Phân độ thiếu máu dựa vào chỉ số hemoglobin

Biến số định lượng: trung bình ± SD, g/dL Nhận 1 trong 3 giá trị dựa vào chỉ số hemoglobin (g/l): < 80, 80 – 119, ≥ 120

(Phân loại thiếu máu WHO 2011 74 )

Số lượng tiểu cầu Biến số định lượng: trung bình ± SD, G/L

Phân độ giảm tiểu cầu Nhận 1 trong 3 giá trị dựa vào số lượng tiểu cầu

Số lượng bạch cầu Biến số định lượng: trung bình ± SD, G/L

Phân nhóm bạch cầu Nhận 1 trong 3 giá trị dựa vào số lượng bạch cầu

Phân nhóm bạch cầu hạt Nhận 1 trong 3 giá trị dựa vào số lượng bạch cầu hạt (G/L): < 0,5, 0,5 – < 1,5, ≥ 1,5 19 AST

Biến nhị giá, nhận giá trị tăng hoặc không tăng Tăng AST định nghĩa khi lớn hơn giá trị bình thường trên của phòng xét nghiệm

Biến nhị giá, nhận giá trị tăng hoặc không tăng Tăng ALT định nghĩa khi lớn hơn giá trị bình thường trên của phòng xét nghiệm

Biến nhị giá, nhận giá trị tăng hoặc không tăng Tăng LDH định nghĩa khi lớn hơn giá trị bình thường trên của phòng xét nghiệm

Biến nhị giá, nhận giá trị tăng hoặc không tăng Tăng acid uric định nghĩa khi lớn hơn giá trị bình thường trên của phòng xét nghiệm

Tên biến số Định nghĩa và giá trị biến số

Tế bào non/Phết máu ngoại biên (PMNB)

Biến nhị giá, nhận giá trị có hoặc không biểu hiện Được định nghĩa khi có hiện diện tế bào non trong PMNB, số lượng tế bào non < 20% hay ≥ 20% 40

Tế bào non/Dịch não tuỷ

Biểu hiện bệnh bạch cầu trong DNT được định nghĩa khi có ít nhất 5 tế bào non trong dịch não tuỷ 75

Phân dưới BCCDT theo hình thái học FAB

Biến nhị giá: có/không Nhận 1 trong 7 giá trị: M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7 109

Biến nhị giá: có/không Định nghĩa là kiểu hình miễn dịch liên quan bệnh bạch cầu xác định bằng kĩ thuật tế bào dòng chảy đa màu

Nhóm máu ABO Biến nhị giá: có/không

Nhận 1 trong 4 giá trị: O, A, B, AB

Kết quả NST đồ t(8;21)(q22;q22.1) Biến nhị giá: có/không

Inv(16)/t(16;16)(p13.1;q22) Biến nhị giá: có/không

Bộ NST bình thường Biến nhị giá: có/không

Bao gồm các bất thường không xác định được phân nhóm

Inv(3) Biến nhị giá: có/không

-5/del(5q) Biến nhị giá: có/không

-7/del(7q) Biến nhị giá: có/không t(6;9) Biến nhị giá: có/không

11q(23) Biến nhị giá: có/không

Biến nhị giá: có/không Định nghĩa: có ≥ 3 bất thường các nhiễm sắc thể liên quan, trong đó không có t(8;21), inv(16); t(16;16); t(9;11); t(v;11)(v;q23.3); t(6;9); inv(3;3), t(3;3); BCR-ABL 43

Tên biến số Định nghĩa và giá trị biến số ĐBG dựa vào kết quả RT-PCR

AML1/ETO Biến nhị giá: có/không

CBFB1/MYH11 Biến nhị giá: có/không

MLL/AF9 Biến nhị giá: có/không ĐBG dựa vào kết quả giải trình tự gen

FLT3 (ITD/TKD) Biến nhị giá: có/không

NPM1 Biến nhị giá: có/không

CEBPA Biến nhị giá: có/không

ASXL1 Biến nhị giá: có/không

RUNX1 Biến nhị giá: có/không

TP53 Biến nhị giá: có/không

Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

Chuẩn Biến nhị giá: có/không

Trung gian Biến nhị giá: có/không

Xấu Biến nhị giá: có/không

2.5.2 Các biến số liên quan đến điều trị

Bảng 2.4 Phương pháp điều trị Tên biến Định nghĩa và giá trị biến

Hóa trị tấn công Hóa trị lần đầu với phác đồ hóa trị tấn công 7 – 3, nhằm đạt được lui bệnh hoàn toàn

Hóa trị tái tấn công

Hóa trị tấn công lần 2 với phác đồ tái tấn công nếu

BN không đạt được lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị tấn công

Biến nhị giá: có/không Hóa trị với phác đồ tăng cường, nhằm duy trì sự lui bệnh sau khi BN đạt lui bệnh hoàn toàn

Phương pháp điều trị tăng cường này sử dụng phác đồ điều kiện hóa và ghép tế bào gốc đồng loài để duy trì sự lui bệnh sau khi bệnh nhân đạt được tình trạng lui bệnh hoàn toàn, mang lại hiệu quả điều trị nhẹ nhàng.

Biến nhị giá: có/không Bao gồm các phương pháp điều trị không đặc hiệu: (cytarabine liều thấp, captoprine ), truyền máu

Bảng 2.5 Đánh giá đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công theo International

Working Group Tên biến Định nghĩa và giá trị biến

Lui bệnh sau hóa trị tấn công

Biến nhị giá: có/không, nhận 1 trong 3 giá trị: Lui bệnh hoàn toàn = 1, Lui bệnh một phần = 2, Không đạt lui bệnh = 3 Dựa vào tủy đồ N14, 21, 28 và 35 (nếu cần)

1 Lui bệnh hoàn toàn: khi tế bào non trong tủy đồ < 5%; không có tế bào non có chứa thể Auer, không có tế bào non trong máu ngoại vi, không có bệnh lý ngoài tủy, bạch cầu hạt ≥ 1 G/L; tiểu cầu ≥ 100 G/L

2 Lui bệnh một phần: khi đạt tất cả tiêu chuẩn huyết học của lui bệnh hoàn toàn; tủy đồ tế bào non từ 5 đến 25%; và giảm số lượng tế bào non tủy ít nhất 50% so với trước điều trị

3 Không đạt lui bệnh: khi tủy đồ hiện diện tế bào non ≥ 25%

Lui bệnh hoàn toàn sau 2 đợt hóa trị tấn công

Biến nhị giá: có/không Định nghĩa như Lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị tấn công

BN không đạt lui bệnh hoàn toàn: sau 1 đợt hoá trị tấn công mà không tiếp tục hóa trị tái tấn công hay sau 2 đợt hoá trị tấn công

Biến nhị giá trong bệnh lý là tình trạng bệnh tái phát sau khi đã đạt lui hoàn toàn Tình trạng này được xác định khi có ≥ 5% tế bào non xuất hiện trong tủy xương hoặc máu ngoại vi, đồng thời bệnh có dấu hiệu xâm lấn ngoài tủy.

BN không đạt lui bệnh hoàn toàn (sau một hoặc hai đợt hoá trị tấn công), bệnh tiến triển dần đến tử vong

Tử vong liên quan hóa trị

Biến nhị giá: có/không Bao gồm các đặc điểm:

1 Tử vong trước N14: do tăng bạch cầu cấp cứu gây lấp mạch (não, phổi) hay xuất huyết nặng

Tên biến Định nghĩa và giá trị biến

2 Tử vong sau N14: do biến chứng suy tủy, nhiễm trùng nặng trong giai đoạn giảm bạch cầu hạt hoặc xuất huyết não do giảm tiểu cầu

3 Tử vong khi chưa hoàn tất đợt hóa trị

Tử vong không liên quan hóa trị

Biến nhị giá: có/không Bao gồm các đặc điểm:

1 Tử vong sau giai đoạn tái phát

2 Tử vong sau giai đoạn tiến triển

3 Tử vong trong giai đoạn lui bệnh (do nhiễm trùng, nguyên nhân khác)

Bảng 2.6 Các đặc điểm liên quan hóa trị và độc tính hóa trị tấn công Tên biến Định nghĩa và giá trị biến số

Thời gian nằm viện trong quá trình hóa trị

Biến định lượng Thời gian tính từ ngày đầu tiên vào thuốc hoá trị (ngày 1) đến ngày BN xuất viện

Thời gian hồi phục bạch cầu hạt > 0,5 G/L

Biến định lượng Thời gian tính từ ngày đầu tiên vào thuốc hoá trị (ngày 1) đến ngày bạch cầu hạt bắt đầu > 0,5 G/L sau khi hoá trị liệu

Thời gian hồi phục tiểu cầu > 20 G/L

Biến định lượng được xác định từ ngày đầu tiên bắt đầu hoá trị (ngày 1) cho đến ngày đầu tiên trong ba ngày liên tiếp mà chỉ số tiểu cầu đạt trên 20 G/L mà không cần truyền tiểu cầu sau khi điều trị hoá trị.

Số ngày điều trị kháng sinh

Thời gian tính từ ngày bắt đầu đến ngày kết thúc dùng thuốc kháng sinh

Số ngày điều trị kháng nấm

Thời gian tính từ ngày bắt đầu đến ngày kết thúc dùng thuốc kháng nấm

Rụng tóc Biến nhị giá: có/không (CTCAE)

Nôn ói Biến nhị giá: có/không (CTCAE)

Tăng men gan Biến nhị giá: có/không (CTCAE)

Tên biến Định nghĩa và giá trị biến số

Loét miệng Biến nhị giá: có/không (CTCAE)

Suy thận cấp Biến nhị giá: có/không (CTCAE)

Sốt giảm bạch cầu hạt Biến nhị giá: có/không (CTCAE)

Biến nhị giá là tình trạng rối loạn chức năng cơ quan có thể đe dọa tính mạng, xảy ra do phản ứng không bình thường của cơ thể đối với nhiễm trùng.

Nhiễm nấm huyết Định nghĩa là tình trạng rối loạn đặc trưng bởi sự hiện diện của nấm trong máu (CTCAE)

2.5.3 Các chỉ số liên quan đến kết cục BN

Bảng 2.7 Các chỉ số liên quan kết cục BN theo International Working Group Tên chỉ số Định nghĩa và giá trị chỉ số

Thời gian sống không tái phát

Thời gian được tính bằng tháng, bắt đầu từ khi bệnh nhân hoàn toàn hồi phục cho đến khi tái phát, tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào, hoặc khi kết thúc nghiên cứu.

Dùng cho những BN đạt lui bệnh hoàn toàn

Thời gian sống không biến cố

Thời gian tính bằng tháng, từ lúc chẩn đoán bệnh đến khi BN tái phát hay tử vong do bất kì nguyên nhân nào hoặc kết thúc nghiên cứu

Dùng cho tất cả BN

Thời gian sống còn toàn bộ

Biến định lượng được xác định bằng thời gian tính theo tháng, bắt đầu từ thời điểm chẩn đoán bệnh cho đến khi bệnh nhân tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào hoặc khi nghiên cứu kết thúc Biến này áp dụng cho tất cả bệnh nhân.

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu

2.6.1 Phương pháp thu thập số liệu

Lập danh sách bệnh nhân BCCDT người lớn mới được chẩn đoán tại bệnh viện Truyền máu Huyết học và bệnh viện Chợ Rẫy, đảm bảo đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn chọn mẫu trong thời gian nghiên cứu.

Để đảm bảo tính minh bạch và tuân thủ quy định nghiên cứu, nhóm nghiên cứu cần giải thích rõ ràng thông tin cho bệnh nhân và thu thập sự đồng thuận tham gia từ các đối tượng nghiên cứu Đối với những người từ 16 đến dưới 18 tuổi, việc lấy đồng thuận không chỉ từ bản thân đối tượng mà còn từ người giám hộ là rất quan trọng.

Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu

2.6.1 Phương pháp thu thập số liệu

Lập danh sách bệnh nhân BCCDT người lớn mới chẩn đoán tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học và Bệnh viện Chợ Rẫy, đảm bảo đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn chọn mẫu trong thời gian nghiên cứu.

Để đảm bảo tính minh bạch và hợp pháp, nhóm nghiên cứu cần giải thích đầy đủ thông tin cho bệnh nhân và thu thập sự đồng thuận tham gia nghiên cứu Đối với những đối tượng từ 16 đến dưới 18 tuổi, việc lấy đồng thuận cần thực hiện từ cả người giám hộ và chính đối tượng nghiên cứu.

Trích lục hồ sơ bệnh án là bước quan trọng để ghi nhận thông tin hành chính, lâm sàng và cận lâm sàng, cũng như diễn tiến và kết quả điều trị Quá trình này diễn ra liên tục trong suốt thời gian theo dõi cho đến khi kết thúc nghiên cứu, đảm bảo dữ liệu được thu thập đầy đủ và chính xác.

 Mượn hồ sơ bệnh án

 Các dữ liệu được thu thập theo phiếu thu thập dữ liệu, nhập liệu bằng phần mềm Microsoft Excel 2010

2.6.2 Công cụ thu thập số liệu

 Phiếu thu thập số liệu (Phụ lục 2)

2.6.3 Kiểm soát sai lệch chọn lựa

 Xin sự chấp thuận của Ban lãnh đạo 2 bệnh viện về việc tiến hành nghiên cứu

 Cung cấp thông tin đầy đủ đến các khoa, phòng về mục đích nghiên cứu và tiêu chí chọn bệnh và tiêu chí loại trừ của nghiên cứu

 Xác định BN BCCDT dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán của bác sĩ ghi trong hồ sơ bệnh án

2.6.4 Kiểm soát sai lệch thông tin

Nghiên cứu cần giải thích rõ ràng về mục đích và các thắc mắc liên quan cho đối tượng tham gia Đối với những người từ 16 đến dưới 18 tuổi, nhóm nghiên cứu phải đảm bảo có sự đồng thuận từ cả người giám hộ và đối tượng nghiên cứu trước khi tiến hành.

 Xử lý, làm sạch và phân tích số liệu một cách cẩn thận, trung thực.

Quy trình nghiên cứu

Chúng tôi thực hiện nghiên cứu theo lưu đồ sau:

Sơ đồ 2.1 Lưu đồ nghiên cứu

BCCDT: bạch cầu cấp dòng tủy

NST: nhiễm sắc thể ĐBG: đột biến gen

ELN: European LeukemiaNet TBG: tế bào gốc

Mẫu nghiên cứu không bao gồm bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào do phân nhóm này có những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng riêng biệt, cùng với bất thường NST và ĐBG đặc trưng, ảnh hưởng đến yếu tố tiên lượng và phương pháp điều trị Ngoài ra, nghiên cứu cũng loại trừ bệnh nhân điều trị bệnh lý ác tính khác, vì bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào thứ phát sau điều trị thường có nhiều bất thường NST và ĐBG thuộc nhóm nguy cơ xấu, dẫn đến sự không đồng nhất trong cỡ mẫu.

Nghiên cứu khảo sát các đặc điểm lâm sàng và sinh học, xác định tỉ lệ phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017, đánh giá đáp ứng sau hóa trị tấn công, hóa trị tăng cường và ghép tế bào gốc, đồng thời theo dõi kết quả điều trị sau 1, 3 và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ Ngoài ra, nghiên cứu còn phân tích mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ với mức độ đáp ứng điều trị và xác suất sống còn.

Nghiên cứu chọn phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG theo ELN

2017, được mô tả theo bảng 2.8

Bảng 2.8 Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

Nhóm nguy cơ Bất thường NST và ĐBG

• Đột biến NPM1 không kèm FLT3-ITD hoặc kèm

• Đột biến NPM1 và FLT3-ITD high (*)

• Wild-type NPM1 không kèm FLT3-ITD hoặc FLT3-

ITD low (*) (và không kèm đột biến tiên lượng xấu)

• Các bất thường không xếp vào nhóm tiên lượng chuẩn hay xấu

• NST phức tạp (#), NST đơn bội ($)

• Wild-type NPM1 và FLT3-ITD high

Tỉ lệ allel thấp được xác định khi có giá trị dưới 0,5, trong khi tỉ lệ allel cao đạt từ 0,5 trở lên Các tỉ lệ này được tính dựa trên diện tích dưới đường cong của FLT3-ITD so với diện tích dưới đường cong của FLT3-wildtype.

#: 3 hoặc nhiều hơn bất thường NST mà không có t(8;21), inv(16) hoặc t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) hoặc t(3;3); AML với BCR-ABL1

$: được xác định bởi sự hiện diện của 1 monosomy (trừ mất X hoặc Y) kết hợp với ít nhất một monosomy hoặc bất thường cấu trúc NST (ngoại trừ đột biến lõi)

@: những dấu ấn này không được xếp vào nhóm tiên lượng xấu nếu cùng tồn tại với những bất thường thuộc tiên lượng chuẩn

2.7.2 Phác đồ điều trị BCCDT

2.7.2.1 Phác đồ điều trị bệnh BCCDT người lớn ở bệnh viện Truyền máu Huyết học

Bảng 2.9 Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện

Truyền máu Huyết học Nguy cơ chuẩn Nguy cơ trung gian Nguy cơ xấu Điều trị tấn công

Phác đồ A7D3 hoặc tương tự, bao gồm:

- Daunorubicin 45 – 60 mg/m 2 /ngày x 3 ngày hoặc idarubicin 12 mg/m 2 /ngày x 3 ngày hoặc mitoxantrone 12 mg/m 2 /ngày x 3 ngày

- Cytarabine 100 mg/m 2 /ngàyx 7 ngày Điều trị sau lui bệnh

 Cytarabine liều cao hoặc tương tự x 3 chu kỳ

 Hoặc 1 – 2 chu kỳ sau đó ghép TBG tự thân máu ngoại vi

Ghép TBG đồng loài càng sớm càng chuẩn, sau 1–2 đợt tăng cường nếu có:

Người cho cùng huyết thống phù hợp HLA Người cho không cùng huyết thống phù hợp HLA

Hoặc phù hợp HLA nửa thuận hợp Lựa chọn khác:

Cytarabine liều cao hoặc tương tự x 3 chu kỳ

Cytarabine liều cao hoặc tương tự x 3 chu kỳ ± Ghép TBG nửa thuận hợp

(Nguồn: Phác đồ điều trị bệnh BCCDT người lớn, bệnh viện Truyền máu Huyết học, 2016)

 Phác đồ Cytarabine liều cao hoặc tương tự

- Cytarabine 1,5 g/m 2 /12 giờ truyền tĩnh mạch (TTM) 2 giờ N1 – 4

- Dauno 45 mg/m 2 /ngày (Mitoxantrone 12 mg/m 2 /ngày) TTM 30 phút N1 – 3

- Cytarabine liều cao 2 g/m 2 /12 giờ TTM 2 giờ N1 – 4

- Etoposide 100 mg/m 2 /ngày pha trong 500 ml NaCl 0,9% TTM 2 giờ N1 – 4

Tăng cường 3: Cytarabine 3 g/m 2 /12 giờ TTM 3 giờ N1,3,5

BN không đạt lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị tấn công, bất kể phân nhóm nguy cơ nào trước điều trị, đều thuộc nhóm tiên lượng xấu với khả năng tồn tại của gen đa kháng thuốc cao Trong trường hợp này, ghép tế bào gốc đồng loài với điều kiện hóa diệt tủy hoặc ghép nửa thuận hợp là chỉ định cứu vớt cần thiết.

Trong trường hợp xâm lấn thần kinh trung ương: MTX 15 mg, Cytarabine 30 mg,

Depo-medrol 20 mg, 2 lần/tuần đến khi tế bào non/dịch não tủy âm tính, sau đó mỗi lần/tuần từ 4 – 6 tuần

Trong trường hợp dự phòng, đối với phân nhóm M4, M5 (FAB) hoặc bạch cầu có chỉ số > 45 G/L khi chẩn đoán, liều lượng sẽ tương tự như đã nêu, với N1 và N7 trong giai đoạn tấn công, và N1 cùng N4 trong mỗi giai đoạn củng cố.

2.7.2.2 Phác đồ điều trị BCCDT ở bệnh viện Chợ Rẫy

Bảng 2.10 Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Chợ Rẫy

Phác đồ Tấn công Tăng cường

< 60 tuổi A7D3 hoặc Cytarabine liều cao Cytarabine liều cao

(Nguồn: Phác đồ điều trị bệnh BCCDT, bệnh viện Chợ Rẫy, 2017)

 Phác đồ tấn công: A7D3 (1–2 chu kỳ)

 Hoặc Idarubicin 12 mg/m 2 /ngày x 3 ngày

Cytarabine liều cao: Cytarabin 3g/m 2 mỗi 12 giờ ngày 1,3,5

 Phác đồ Tăng cường: Cytarabin liều cao (3-4 chu kỳ)

Cytarabin 2 - 3g/m 2 / mỗi 12 giờ ngày 1,3,5 đối với BN < 60 tuổi

Cytarabin 1,5g/m 2 / mỗi 12 giờ ngày 1,3,5 đối với BN > 60 tuổi

 BN phân nhóm M4, M5 (FAB) hoặc BN có bạch cầu lúc chẩn đoán > 45 G/L, cần điều trị dự phòng thâm nhiễm thần kinh trung ương

 Chỉ định Ghép TBG đồng loài:

 Nhóm nguy cơ chuẩn: hóa trị tăng cường với Cytarabine liều cao sau đạt LBHT lần đầu, chỉ định ghép TBG sau khi đạt LBHT lần 2

 Nhóm nguy cơ trung gian hoặc xấu: chỉ định ghép TBG đồng loài sau LBHT lần đầu.

Phương pháp phân tích dữ liệu

Phân tích và xử lý số liệu: số liệu sau khi được thu thập được xử lý qua phần mềm STATA 14.0

2.8.1 Thống kê mô tả Đối với biến số định tính: tính tần số và tỉ lệ % Đối với biến số định lượng: tính trung bình và độ lệch chuẩn hoặc trung vị – khoảng tứ phân vị đối với biến số phân phối bị lệch chuẩn

Để phân tích mối liên quan giữa các biến độc lập nhị giá và thứ tự với biến phụ thuộc nhị giá, cần sử dụng kiểm định chi bình phương hoặc kiểm định chính xác Fisher, đặc biệt khi có một trong các ô trong bảng Crosstabs có tần suất kỳ vọng nhỏ hơn 5.

Sử dụng kiểm định T-test độc lập hoặc kiểm định Mann-Whitney U để phân tích mối liên quan giữa biến số phụ thuộc là biến định lượng Đối với những biến số định lượng có từ ba nhóm trở lên, nên áp dụng phân tích phương sai ANOVA để đánh giá mối liên quan.

Sử dụng đường cong Kaplan-Meier, kiểm định Log-rank và mô hình hồi quy Cox để ước tính tỷ lệ sống sót (OS), thời gian sống không bệnh (EFS) và thời gian tái phát (RFS) của bệnh nhân tại các mốc thời gian 6 tháng, 1 năm, 2 năm và 5 năm.

 Sử dụng phân tích hồi quy Cox để đánh giá tác động giữa các biến độc lập với

Hồi quy logistic được áp dụng để phân tích mối quan hệ giữa biến phụ thuộc là LBHT và các yếu tố như tuổi, giới tính, số lượng bạch cầu, tiên lượng, cũng như thời gian từ chẩn đoán đến điều trị.

 Phép kiểm có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05 và khoảng tin cậy 95% không chứa giá trị 1.

Đạo đức trong nghiên cứu

 Nghiên cứu được sự chấp thuận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học của Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh

Quá trình nghiên cứu diễn ra độc lập và không ảnh hưởng đến tiến trình chẩn đoán cũng như kết quả điều trị của bệnh nhân Chẩn đoán và điều trị được thực hiện theo phác đồ chuẩn của bệnh viện.

 Người tham gia nghiên cứu không gặp phải những nguy cơ và bất lợi nào trong suốt quá trình tham gia nghiên cứu

 Số liệu thu thập chỉ phục vụ cho nghiên cứu, không dùng vào bất kì mục đích nào khác và được bảo mật bởi tác giả.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

Đặc điểm dịch tễ học và triệu chứng lâm sàng của 161 BN BCCDT theo bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm về dịch tễ học, triệu chứng lâm sàng và bệnh đồng mắc Đặc điểm (n = 161) Kết quả

Viêm/loét dạ dày tá tràng 10 (6,2)

Viêm gan siêu vi B 9 (5,6) Đái tháo đường típ 2

: Trung bình ± độ lệch chuẩn (nhỏ nhất – lớn nhất)

Trong nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân nữ cao hơn bệnh nhân nam với tỷ lệ 1,15/1 Tuổi trung bình của bệnh nhân là 41, trong đó 95,6% bệnh nhân dưới 60 tuổi.

BN có biểu hiện thiếu máu tại thời điểm chẩn đoán (96,9%) Nghiên cứu có 32,9%

BN có bệnh lý khác kèm theo

3.1.2 Đặc điểm sinh học Ở thời điểm chẩn đoán bệnh, các đặc điểm huyết đồ của BN theo bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm huyết đồ ở thời điểm chẩn đoán bệnh Đặc điểm (n = 161) Kết quả

Hemoglobin (Hb) α (g/l) 78,9 ± 20,0 (35 – 146) Phân nhóm Hb, n (%)

Số lượng bạch cầu β (G/L) 19,4 (5,05 – 73,2) Phân nhóm bạch cầu, n (%)

Số lượng bạch cầu hạt β (G/L) 3,5 (0,5 – 15,5)

Phân nhóm bạch cầu hạt, n (%)

Tỉ lệ tế bào non trên phết máu ngoại biên β (%) 27 (5 – 55)

Không, n (%) 30 (18,6) α : Trung bình ± độ lệch chuẩn (nhỏ nhất – lớn nhất) β : Trung vị (Khoảng tứ phân vị)

Hơn 59% bệnh nhân (BN) gặp phải tình trạng thiếu máu mức độ nặng với nồng độ Hb dưới 80 g/l Đa số bệnh nhân, chiếm 87%, có số lượng tiểu cầu giảm Số lượng bạch cầu trung vị là 19,4 G/L, với mức thấp nhất là 0,89 G/L và cao nhất là 492,2 G/L Trong số đó, 18,6% bệnh nhân bị giảm bạch cầu hạt ở mức độ nặng dưới 0,5 G/L, trong khi 81,4% trường hợp có sự hiện diện của tế bào non trong phết máu ngoại biên.

Phân nhóm FAB và các đặc điểm sinh học theo bảng 3.3 như sau

Bảng 3.3 Phân nhóm FAB và đặc điểm sinh học ở thời điểm chẩn đoán bệnh Đặc điểm (n = 161) Kết quả

Tế bào non trong dịch não tủy (tế bào) β (n = 51) 40 (20 – 90)

# LAIPs: leukemic-associated immunophenotypes, β : Trung vị (Khoảng tứ phân vị)

BN thuộc phân nhóm M2 (FAB) chiếm tỉ lệ cao nhất (40,4%), tiếp theo là M4 (36,6%) Với 51 BN thuộc phân nhóm M4/M5 được chọc dò dịch não tủy, có 13,7%

Bệnh nhân có sự hiện diện của tế bào non trong dịch não tủy, với chỉ số LDH máu và acid uric máu tăng cao, lần lượt chiếm 87,5% và 27,4% trên mức bình thường Đặc biệt, nhóm máu O Rh (+) chiếm ưu thế với tỷ lệ 40,4% trong số bệnh nhân.

3.1.3 Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

Tất cả BN trong nghiên cứu được thực hiện xét nghiệm NST đồ, FISH, RT-PCR

Các tổ hợp gen như AML1/ETO, CBFB/MYH11, PML/RARA và MLL/AF9 được sử dụng để phân nhóm nguy cơ bệnh nhân dựa trên các bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen Sau đó, bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ chuẩn và trung gian sẽ được tiến hành xét nghiệm tìm đột biến gen FLT3 và NPM1.

CEBPA, RUNX1, ASXL1, TP53 nhằm xác định nhóm nguy cơ theo ELN 2017 cho

BN một cách chính xác hơn

3.1.3.1 Đặc điểm bất thường NST a) Phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST

Dựa vào đặc điểm NST, 161 BN được phân thành 3 nhóm nguy cơ theo bảng 3.4

Bảng 3.4 Phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST

 NST phức tạp # 4 (2,5) § : bất thường NST không thuộc nhóm nguy cơ chuẩn và xấu

# : 1 BN đa bội, 2 BN đi kèm del(5q)/-5, 1 BN đi kèm del(5q) và -7

Nhóm nguy cơ trung gian theo di truyền tế bào chiếm tỉ lệ cao nhất với 69,6%, trong đó 51,6% bệnh nhân không có bất thường NST Bất thường t(8;21) chiếm ưu thế hơn so với inv(16) trong nhóm nguy cơ chuẩn (13,1% so với 6,8%) Trong nhóm nguy cơ xấu, del(7q/-7) đơn độc chiếm tỉ lệ cao nhất (3,7%), với một bệnh nhân mang del(7q/-7) đi kèm del(5q) và NST phức tạp (0,6%).

Chuyển đoạn t(8;21) trong BCCDT có thể biểu hiện đơn độc (9,5%) hoặc đi kèm với một số bất thường NST khác, được trình bày cụ thể trong bảng 3.5 dưới đây

Bảng 3.5 Các bất thường NST đi kèm t(8;21)

Bất thường NST đi kèm t(8;21) (n = 21) n (%) Đơn độc 2 (9,5)

BN có chuyển đoạn t(8;21) đi kèm NST phức tạp chiếm tỉ lệ cao nhất (28,5%), tiếp theo là -Y (33,3%), del(9q) (14,3%) c) Các bất thường NST đi kèm inv(16)

Trong 11 BN có đảo đoạn inv(16), 45,4% trường hợp không đi kèm bất thường NST khác, các bất thường NST đi kèm lần lượt được ghi nhận theo bảng 3.6

Bảng 3.6 Các bất thường NST đi kèm inv(16)

Bất thường NST đi kèm inv(16) (n = 11) n (%) Đơn độc 5 (45,4)

BN mang inv(16) đi kèm trisomy 22 hoặc NST phức tạp có tỉ lệ bằng nhau (18,2%), trường hợp đi kèm trisomy 8 hoặc del(7q) là 9,1% d) Các bất thường NST phức tạp

NST phức tạp được định nghĩa khi có từ 3 bất thường NST trở lên Đặc điểm của

12 BN có NST phức tạp được thể hiện trong bảng 3.7 dưới đây

Bảng 3.7 Các bất thường NST phức tạp Phân nhóm Bất thường NST phức tạp (n = 12) t(8;21)

46,XX,del(8)(q21q22),der(11)del(11)(q23)t(8;11)(q21;p15)t(8;21)(q22; q22),del(21)(q22)[12]/46,idem,add(12)(p13)[4]/45,idem,

46,XX,-5,der(6)t(5;6)(q31;q27),del(9)(q22),+mar[9]/46,XX[11]

Ngoài các trường hợp chuyển đoạn t(8;21) và đảo đoạn inv(16) đã đề cập, nghiên cứu còn ghi nhận 2 bệnh nhân có del(5q/-5), 1 bệnh nhân có del(5q) và -7, cùng với 1 bệnh nhân có bộ nhiễm sắc thể đa bội.

Với 17,4% BN có FLT3-ITD, số base trung bình là 54,5  25,2 (3 – 108) (bp) Đặc điểm của các ĐBG theo bảng 3.8

Bảng 3.8 Đặc điểm các đột biến gen

Tỉ lệ các ĐBG NPM1, CEBPA và FLT3-ITD lần lượt là 30%, 19,9% và 17,4%

Trong một nghiên cứu trên 55 bệnh nhân, tỷ lệ đột biến ASXL1 và RUNX1 lần lượt là 3,6% và 9,1% Tỷ lệ NPM1 type A cao nhất đạt 23,6%, trong khi 7,1% bệnh nhân có NPM1 kèm FLT3-ITD Đặc biệt, tỷ lệ bệnh nhân có CEBPA với 1 đột biến cao hơn so với 2 đột biến Ngoài ra, tỷ lệ bệnh nhân có đột biến RUNX1 cũng cao hơn ASXL1, và không phát hiện đột biến TP53 ở 29 bệnh nhân được khảo sát.

3.1.3.3 Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

Tỉ lệ các bất thường NST và ĐBG trong mỗi phân nhóm nguy cơ theo bảng 3.9 Đặc điểm các đột biến gen N (%) Đặc điểm đột biến FLT3 (n = 161) 42 (26,1)

 Tỉ lệ FLT3-ITD ≥ 70 bp 8 (5,0)

 Tỉ lệ FLT3-ITD < 70 bp 20 (12,4)

 Không có đột biến FLT3 119 (73,9) Đặc điểm đột biến NPM1 (n = 140)

 Không có đột biến NPM1 98 (70,0)

NPM1 có kèm FLT3-ITD 10 (7,1)

NPM1 không kèm FLT3-ITD 32 (22,9) Đặc điểm đột biến CEBPA (n = 141)

 Không có đột biến CEBPA 113 (80,1) Đặc điểm đột biến ASXL1, RUNX1, TP53

Bảng 3.9 Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 § : 2 BN t(8;21) kết hợp CEBPA 1 đột biến

 : 2 BN inv(16) kờ́t hợp FLT3-ITD ả : 3 BN NPM1 kờ́t hợp CEBPA 1 đụ̣t biờ́n

& : 4 BN kết hợp NPM1 và FLT3-ITD, 9 BN kết hợp với CEBPA 1 đột biến, 1 BN kết hợp CEBPA

@ : bất thường NST không thuộc nhóm nguy cơ chuẩn và nguy cơ xấu, 3 BN bất thường NST kết hợp FLT3- ITD low

# : 1 BN del(7q)/-7 kết hợp FLT3-ITD, 1 BN del(7q)/-7 kết hợp với CEBPA 1 đột biến

##: 1 BN đa bội, 2 BN đi kèm del(5q)/-5, 1 BN đi kèm del(5q) và -7

$ : 1 BN kết hợp với CEBPA 1 đột biến $$ : BN kết hợp với CEBPA 1 đột biến

$$$ : BN kết hợp với CEBPA 2 đột biến (1 allen)

Theo phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017, nhóm nguy cơ chuẩn chiếm tỷ lệ cao nhất, đạt 49,1%, trong đó tỉ lệ đột biến NPM1 đóng góp đáng kể.

 NPM1 khụng kốm FLT3-ITD ả 32 (19,9)

 NPM1 kèm FLT3-ITD low 6 (3,7)

Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép tế bào gốc, sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ

Bài nghiên cứu này tập trung vào bệnh nhân (BN) BCCDT, những người đã trải qua hóa trị tấn công sau khi được chẩn đoán và phân nhóm nguy cơ dựa trên bất thường NST và ĐBG Trước khi bắt đầu hóa trị, BN được chuẩn bị bilan đầy đủ Kết quả điều trị được đánh giá sau hóa trị tấn công, hóa trị tăng cường và ghép tế bào gốc (TBG) ở các mốc 1 năm, 3 năm và 5 năm, theo từng phân nhóm nguy cơ.

BN được tóm tắt theo sơ đồ 3.2

Sơ đồ 3.2 Kết quả điều trị BN trong nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều trải qua hóa trị tấn công Dựa vào mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công, bệnh nhân có thể được hóa trị tái tấn công nếu chỉ đạt lui bệnh một phần hoặc không đạt lui bệnh Sau khi đạt được lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị tấn công hoặc tái tấn công, bệnh nhân sẽ được theo dõi tiếp.

Bệnh nhân sẽ tiếp tục được hóa trị tăng cường tối đa 3 chu kỳ hoặc thực hiện ghép tế bào gốc Đánh giá hiệu quả điều trị sẽ được thực hiện sau 1 năm, 3 năm và 5 năm theo dõi tình trạng bệnh.

3.2.1 Đặc điểm giai đoạn hoá trị tấn công

3.2.1.1 Các đặc điểm liên quan đến hoá trị tấn công

Tất cả bệnh nhân được hóa trị tấn công theo phác đồ 7 – 3, bao gồm A7D3 (cytarabin kết hợp với daunorubicne) và A7M3 (cytarabin kết hợp với mitoxantrone) Phác đồ A7D3 chiếm ưu thế với tỷ lệ 79,5%, trong khi A7M3 chiếm 20,5% Các đặc điểm của giai đoạn hóa trị tấn công được trình bày chi tiết trong bảng 3.10.

Bảng 3.10 Đặc điểm giai đoạn hóa trị tấn công Đặc điểm giai đoạn hóa trị tấn công (ngày) (n = 161)

Thời gian từ triệu chứng đến chẩn đoán 14 (10 – 21)

Thời gian từ chẩn đoán đến điều trị 13 (10 – 21)

Thời gian hồi phục bạch cầu hạt

Thời gian hồi phục tiểu cầu 24,4 ± 4,5 24,4 ± 4,8 24,4 ± 3,2 0,976 b

Mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công , n (%) (n = 161)

Kiểm định T-test độc lập là một phương pháp thống kê quan trọng, bao gồm hai loại: kiểm định với phương sai bằng nhau và kiểm định với phương sai không bằng nhau Ngoài ra, kiểm định chính xác Fisher cũng là một công cụ hữu ích trong phân tích dữ liệu Sử dụng các phương pháp này giúp đánh giá sự khác biệt giữa các nhóm một cách chính xác và hiệu quả.

Thời gian trung bình từ triệu chứng đến chẩn đoán và từ chẩn đoán đến điều trị của bệnh nhân lần lượt là 13 và 14 ngày Thời gian nằm viện trong quá trình hóa trị tấn công trung bình là 36 ngày Thời gian hồi phục bạch cầu hạt và tiểu cầu sau hóa trị tấn công trung bình là 27 và 24 ngày Tỉ lệ đạt liệu trình hóa trị (LBHT) sau hóa trị tấn công là 67,1%, trong khi tỉ lệ tử vong là 11,8% Không có sự khác biệt về thời gian hồi phục bạch cầu hạt, tiểu cầu và mức độ đáp ứng giữa hai phác đồ điều trị (p ≥ 0,05), cho thấy cả hai phác đồ đều mang lại hiệu quả điều trị tương đương.

3.2.1.2 Mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công và cộng dồn 2 đợt hóa trị tấn công

Trong số 34 bệnh nhân không đạt lui bệnh hoàn toàn (bao gồm lui bệnh một phần và không đạt lui bệnh) sau hóa trị tấn công, có 22 bệnh nhân tiếp tục hóa trị tái tấn công với phác đồ Mito FLAG hoặc Dauno FLAG Sau 2 đợt hóa trị tấn công, tổng số bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn là 125 Mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công và cộng dồn sau hóa trị tái tấn công được trình bày trong bảng 3.11.

Bảng 3.11 Mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công và cộng dồn 2 đợt hóa trị tấn công

Cộng dồn 2 đợt hóa trị tấn công

Tỉ lệ LBHT tăng lên, từ 67,1% lên 77,6% sau 1 và sau 2 đợt hóa trị tấn công Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong cũng tăng lên từ 11,8% lên 13,7%

3.2.1.3 Biến chứng liên quan đến hóa trị tấn công

Hóa trị tấn công có thể giúp bệnh nhân đạt được sự lui bệnh, nhưng tác dụng phụ của thuốc hóa trị cũng gây ra nhiều biến chứng, bao gồm cả các biến chứng huyết học và không huyết học, như đã được ghi nhận trong bảng 3.12.

Bảng 3.12 Biến chứng liên quan đến hóa trị tấn công

Biến chứng không phải huyết học

Sốt giảm bạch cầu hạt 161 (100,0)

Nhiễm khuẩn các cơ quan

5 Không xác định được ổ nhiễm 65 (40,3)

Nhiễm nấm các cơ quan

Biến chứng không phải huyết học thường gặp nhất là rụng tóc (96,9%) và nôn ói (86,9%), tiếp theo là tăng men gan (31,7%)

Sốt giảm bạch cầu hạt là biến chứng phổ biến trong quá trình hóa trị, xảy ra ở 59,7% bệnh nhân và thường liên quan đến nhiễm khuẩn ở các cơ quan Tỷ lệ nhiễm khuẩn phối hợp từ hai cơ quan trở lên cao nhất, đạt 19,9%, tiếp theo là nhiễm khuẩn huyết (18%) và nhiễm trùng hô hấp (10,6%) Nhiễm nấm ở các cơ quan chỉ ghi nhận với tỷ lệ thấp, khoảng 5%.

Vi khuẩn gram âm và vi nấm Candida spp là những tác nhân gây bệnh phổ biến nhất Sự xuất hiện của biến chứng nhiễm khuẩn và nhiễm nấm đã làm gia tăng nhu cầu sử dụng kháng sinh và kháng nấm qua đường tĩnh mạch, như được thể hiện trong bảng 3.13.

Bảng 3.13 Đặc điểm vi khuẩn, vi nấm và sử dụng kháng sinh, kháng nấm

* Trung vị (Khoảng tứ phân vị)

Kết quả cấy bệnh phẩm cho thấy Klebsiella pneumonia và E coli là hai loại vi khuẩn gây bệnh phổ biến nhất, chiếm tỷ lệ lần lượt là 36% và 28% Vi khuẩn Gram dương chiếm 10%, trong khi Candida spp được ghi nhận cao hơn (87,5%) so với aspergillus Phần lớn bệnh nhân (59%) được điều trị bằng sự kết hợp từ ba loại kháng sinh tĩnh mạch trở lên, với thời gian sử dụng trung bình là 18 ngày Có 85 trong số 161 bệnh nhân (53,4%) được sử dụng kháng nấm tĩnh mạch, chủ yếu là amphotericine B, với thời gian sử dụng kháng nấm tĩnh mạch trung vị.

3.2.2 Đặc điểm quá trình ghép TBG

Có 31 BN trong nghiên cứu được ghép TBG sau khi đạt LBHT sau hóa trị tấn công Bảng 3.14 mô tả các đặc điểm liên quan đến quá trình ghép TBG Đặc điểm vi khuẩn và vi nấm n (%)

Vi khuẩn Gram âm khác 9 (18,0)

Tình hình sử dụng kháng sinh và kháng nấm n (%)

Số lượng kháng sinh (n = 161) Hai kháng sinh 66 (41,0)

Thời gian sử dụng kháng sinh (ngày) 18,0 ± 6,6

Thời gian sử dụng kháng nấm (ngày) 11 (9 - 14)*

Bảng 3.14 Đặc điểm quá trình ghép TBG Đặc điểm ghép TBG (n = 31) N (%)

Người cho TBG Đồng thuận hợp 25 (80,6)

Phác đồ điều kiện hóa

Flu/Mel và Bu2/Flu 2 (6,4)

Thời gian hồi phục BC hạt trong ghép TBG (ngày) 14 (11 – 19)* Thời gian hồi phục tiểu cầu trong ghép (ngày) 17 (13 – 25)* Thời gian nằm viện trong ghép (ngày) 35 (30 – 40)*

* Trung vị (khoảng tứ phân vị)

Bu: Busulfan, Flu: Fludarabine, Mel: Melphalan, MTX: Methotrexate, CSA: cyclosporine A, MMF: Mycophenolate mofetil, PT–CY: Cyclophosphamide sau ghép TBG

Trong nghiên cứu, 80,6% bệnh nhân được ghép tế bào gốc từ người cho cùng huyết thống và phù hợp HLA 10/10 Bất đồng nhóm máu giữa người nhận và người cho tế bào gốc ghi nhận ở 48,4% bệnh nhân Phác đồ điều kiện hóa Bu4/Flu chiếm tỷ lệ 74,2%, trong khi việc phòng ngừa GVHD bằng MTX và CSA đạt 67,8% Tái hoạt CMV là biến chứng thường gặp nhất, với tỷ lệ lên đến 71%.

3.2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị sau hoàn tất hóa trị tăng cường, sau ghép TBG, sau 1 năm, 3 năm và 5 năm điều trị

Trong số 125 bệnh nhân đạt lâm sàng bền vững sau 2 đợt hóa trị tấn công, có 31 bệnh nhân ghép tế bào gốc và 54 bệnh nhân đã hoàn tất 3 chu kỳ hóa trị tăng cường Mức độ đáp ứng điều trị sau khi hoàn tất hóa trị tăng cường và ghép tế bào gốc, cùng với thời điểm sau 1 năm điều trị và khi kết thúc nghiên cứu, được trình bày trong bảng 3.15.

Bảng 3.15 Mức độ đáp ứng điều trị sau hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG sau 1 năm, 3 năm và 5 năm điều trị

Mức độ đáp ứng, n (%) LBHT § Tái phát Tiến triển Tử vong

LBHT § : lui bệnh hoàn toàn, HTTC α : hóa trị tăng cường, TBG β : tế bào gốc

Tỉ lệ sống còn sau hoàn tất hóa trị tăng cường và ghép tế bào gốc (TBG) vào ngày 100 lần lượt đạt 98,1% và 96,8% Sau 1 năm, 3 năm và 5 năm điều trị, tỉ lệ lui bệnh ghi nhận giảm dần với các con số 51,6%, 41% và 39,8%, trong khi tỉ lệ tử vong cộng dồn tăng lên, đạt 44,1%, 59% và 60,2%.

3.2.4 Các biến cố của quá trình điều trị

3.2.4.1 Đặc điểm về tái phát bệnh

Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ

3.3.1 Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017)

Kết quả phân tích mối liên quan của một số đặc điểm lâm sàng – sinh học theo phân nhóm nguy cơ được thể hiện qua bảng 3.21

Bảng 3.21 Mối liên quan của các đặc điểm lâm sàng – sinh học theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) Phân nhóm nguy cơ (n = 161) Đặc điểm Chuẩn

M7 0 (0,0%) 4 (8,0%) 0 (0,0%) a Tương quan Spearman b Kiểm định Wilcoxon-Mann-Whitney c Kiểm định Kruskal-Wallis

Các đặc điểm lâm sàng và sinh học của BN trong nghiên cứu không có có sự liên quan theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) (p > 0,05)

3.3.2 Mối liên quan của các đặc điểm liên quan điều trị theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017)

Bảng 3.22 Mối liên quan của các đặc điểm liên quan điều trị theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017)

Phân nhóm nguy cơ Đặc điểm Chuẩn

Thời gian từ chẩn đoán đến điều trị (ngày)

Thời gian hồi phục bạch cầu hạt trong hóa trị tấn công (ngày)

Thời gian hồi phục tiểu cầu trong hóa trị tấn công (ngày) 23,8 ± 4,9 24,5 ± 3,6 25,6 ± 4,2 0,013 a

Hoàn tất hóa trị tăng cường, n (%) (n = 54) 38 (70,4) 10 (18,5) 6 (11,1) < 0,001 b

(n = 31) 15 (48,4) 8 (25,8) 8 (25,8) 0,679 b a Tương quan Spearman b Kiểm định Wilcoxon-Mann-Whitney

Có sự khác biệt giữa 3 nhóm nguy cơ về thời gian hồi phục bạch cầu hạt trong hóa trị tấn công (p = 0,003) và hoàn tất hóa trị tăng cường (p < 0,01)

3.3.3 Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ

Nghiên cứu ghi nhận thời gian sống còn của BN theo bảng 3.23

Bảng 3.23 Thời gian sống còn

Thời gian sống còn (tháng)

(n = 161) Trung vị Tứ phân vị Nhỏ nhất Lớn nhất

Thời gian tái phát có trung vị là 7,6 tháng EFS, OS và RFS đạt trung vị lần lượt là 14,3 tháng, 17,9 tháng và 25,5 tháng

Biểu đồ 3.1 Xác suất sống còn của BN trong nghiên cứu

Xác suất sống không tái phát trong 5 năm của bệnh nhân trong nghiên cứu đạt 49,1%, trong khi xác suất sống không biến cố là 38,1% Tỷ lệ sống toàn bộ tại các thời điểm 6 tháng, 1 năm, 2 năm và 5 năm lần lượt là 75,8%, 59%, 43,5% và 38,5%.

3.3.3.3 Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST

Nghiên cứu ghi nhận mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST theo bảng 3.24

Bảng 3.24 trình bày mối liên quan giữa xác suất sống còn và phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường nhiễm sắc thể (NST) Các phân nhóm nguy cơ được chia thành ba loại: Chuẩn, Trung gian và Xấu, với xác suất sống còn tương ứng cho từng nhóm Thông tin này giúp hiểu rõ hơn về tác động của bất thường NST đối với khả năng sống còn của bệnh nhân.

Xác suất sống không tái phát, sống không biến cố và sống còn toàn bộ không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa ba nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST (p > 0,05).

3.3.3.4 Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) a) Mối liên quan của xác suất sống không tái phát theo phân nhóm nguy cơ (ELN

Biểu đồ 3.2 Mối liên quan của xác suất sống không tái phát theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017)

Xác suất sống không tái phát trong 5 năm của các nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt đạt 58,2%, 38,2% và 36,4% Mặc dù không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa ba nhóm nguy cơ (p = 0,089), nhưng sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm nguy cơ chuẩn và nhóm nguy cơ xấu được ghi nhận (p = 0,04) Bên cạnh đó, mối liên quan của xác suất sống không biến cố theo phân nhóm nguy cơ (ELN) cũng được xem xét.

Biểu đồ 3.3 Mối liên quan của xác suất sống không biến cố theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017)

Xác suất sống không biến cố trong 5 năm đối với các nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 53,8%, 23,1% và 25%, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa ba nhóm (p = 0,0012) Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm nguy cơ trung gian và nguy cơ xấu (p = 0,949) Bên cạnh đó, mối liên quan giữa xác suất sống không biến cố và mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công cũng cần được xem xét.

Biểu đồ 3.4 Mối liên quan của xác suất sống không biến cố với mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công

Xác suất sống không biến cố trong 5 năm của nhóm LBHT đạt 52,5%, trong khi nhóm không đạt chỉ là 8,6%, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (p < 0,001) Mối liên quan của xác suất sống toàn bộ được phân tích theo phân nhóm nguy cơ theo tiêu chí ELN 2017.

Biểu đồ 3.5 Mối liên quan của xác suất sống toàn bộ theo phân nhóm nguy cơ

Xác suất sống toàn bộ 5 năm của nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 54,3%, 24% và 25%; có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 3 nhóm nguy cơ (p = 0,0006)

Có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm nguy cơ chuẩn và nguy cơ trung gian, cũng như giữa nhóm nguy cơ chuẩn và nguy cơ xấu với giá trị p lần lượt là 0,0007 và 0,0018 Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm nguy cơ trung gian và nguy cơ xấu (p 0,946) Mối liên quan giữa xác suất sống toàn bộ và mức độ đáp ứng sau hóa trị cũng được đề cập.

Biểu đồ 3.6 Mối liên quan giữa xác suất sống toàn bộ với mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công

Xác suất sống sót sau 5 năm của nhóm bệnh nhân đạt liệu pháp hóa trị tấn công (LBHT) là 52,7%, trong khi nhóm không đạt chỉ đạt 9,4% Sự khác biệt này giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê rõ ràng với p < 0,001.

3.3.4 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng lên đáp ứng LBHT sau hóa trị tấn công và xác suất sống còn

Nghiên cứu này khảo sát tác động của các yếu tố tiên lượng đến đáp ứng LBHT sau hóa trị tấn công và xác suất sống còn Các yếu tố định lượng được phân tích theo nhóm, bao gồm tuổi tác (tăng mỗi 10 tuổi), mức bạch cầu (tăng mỗi 25 G/L), và thời gian từ khi chẩn đoán đến khi điều trị.

10 ngày), nhằm ghi nhận rõ hơn tác động của các yếu tố tiên lượng lên đáp ứng điều trị và kết cục của BN

3.3.4.1 Các yếu tố ảnh hưởng lên đáp ứng LBHT sau hóa trị tấn công

Kết quả phân tích sự tác động của của yếu tố tiên lượng lên đáp ứng LBHT sau hóa trị tấn công toàn theo bảng 3.25

Bảng 3.255 Mô hình hồi quy logistic LBHT sau hóa trị tấn công với các yếu tố

Biến số OR hiệu chỉnh (KTC 95%) P

OR (Odd ratio): chỉ số số chênh, KTC: khoảng tin cậy, BC: bạch cầu, TGCĐĐĐT: thời gian chẩn đoán đến điều trị

 BN nam có tỉ lệ LBHT sau hóa trị tấn công thấp hơn so với BN nữ (p = 0,036)

 BN nhóm nguy cơ trung gian hoặc nguy cơ xấu có tỉ lệ LBHT sau hóa trị tấn công thấp hơn so với BN nhóm nguy cơ chuẩn (p < 0,001)

 BN có thời gian từ chẩn đoán đến điều trị ≥ 10 ngày có tỉ lệ LBHT sau hóa trị tấn công thấp hơn (p = 0,005)

3.3.4.2 Phân tích đa biến tác động của các yếu tố ảnh hưởng lên xác suất sống còn

Nghiên cứu sử dụng mô hình hồi quy Cox để phân tích đơn biến và đa biến, nhằm khảo sát tác động của các yếu tố tiên lượng đến xác suất sống còn Kết quả được trình bày từ bảng 3.26 đến bảng 3.28, trong đó tập trung vào các yếu tố ảnh hưởng đến xác suất sống không tái phát.

Bảng 3.26 Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên RFS Đơn biến Đa biến

Nguy cơ chuẩn Ref Ref

HR (Hazard ratio): tỉ số chênh, KTC: khoảng tin cậy, BC: bạch cầu, HTTC: hóa trị tăng cường, TBG: tế bào gốc

 Giới, số lượng bạch cầu, phân nhóm nguy cơ, hoàn tất hóa trị tăng cường và ghép TBG là các yếu tố tiên lượng độc lập đối với RFS

 BN nam có nguy cơ tái phát hoặc tử vong cao hơn 1,92 lần so với BN nữ (p 0,025)

 Khi bạch cầu tăng lên mỗi 25 G/L, nguy cơ tái phát hoặc tử vong tăng lên 1,06 lần (p = 0,047)

 BN nhóm nguy cơ xấu có nguy cơ tái phát hoặc tử vong cao hơn 2,36 lần so với BN nhóm nguy cơ chuẩn (p = 0,007)

 BN hoàn tất hóa trị tăng cường có nguy cơ tái phát hoặc tử vong giảm đi 68% (p < 0,001)

 BN ghép TBG có nguy cơ tái phát hoặc tử vong giảm đi 84% (p < 0,001) b) Các yếu tố hưởng đến xác suất sống không biến cố

Bảng 3.27 Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên EFS Đơn biến Đa biến

HR (Hazard ratio): tỉ số chênh, KTC: khoảng tin cậy, BC: bạch cầu, TGCĐĐĐT: thời gian chẩn đoán đến điều trị

Số lượng bạch cầu, LBHT sau hóa trị tấn công và ghép TBG là yếu tố tiên lượng độc lập đối với EFS

 Khi bạch cầu tăng lên mỗi 25 G/L, thì nguy cơ xảy ra biến cố hoặc tử vong tăng lên 1,08 lần (p = 0,002)

 BN đạt LBHT sau hóa trị tấn công, nguy cơ xảy ra biến cố hoặc tử vong giảm đi 76% (p < 0,001)

 BN ghép TBG, nguy cơ xảy ra biến cố hoặc tử vong giảm đi 77% (p < 0,001)

0 3 6 9 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4 c) Các yếu tố ảnh hưởng lên xác suất sống toàn bộ

Bảng 3.28 Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên OS Đơn biến Đa biến

BC: bạch cầu, TGCĐĐĐT: thời gian chẩn đoán đến điều trị

Số lượng bạch cầu, LBHT sau hóa trị tấn công và ghép TBG là các yếu tố tiên lượng độc lập đối với OS

 Bạch cầu tăng lên mỗi 25 G/L, nguy cơ tử vong tăng lên 1,07 lần (p = 0,002)

 BN đạt LBHT sau hóa trị tấn công, nguy cơ tử vong giảm đi 80% (p < 0,001)

 BN ghép TBG, nguy cơ tử vong giảm đi 78% (p < 0,001)

BÀN LUẬN

Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

Trong số 161 BN BCCDT, có 86 (53,4%) BN nữ và 75 (46,6%) BN nam (bảng 3.1) Tỉ lệ BN nữ cao hơn BN nam, tương tự như kết quả nghiên cứu của Niparuck

P 77 (52,8%) trên 106 BN Thái Lan, Hồ Châu Minh Thư 62 (58,3%) trên 36 BN Việt Nam và K Albuquerque 12 (56,5%) trên 222 BN Brazil

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nam mắc bệnh bạch cầu cấp cao hơn nữ giới, có thể do các yếu tố nghề nghiệp và môi trường như thuốc trừ sâu, thuốc lá và tia xạ Tại Việt Nam, Thái Lan và Brazil, nơi có nền nông nghiệp phát triển, phụ nữ tham gia nhiều vào các hoạt động nghề nghiệp giống như nam giới, điều này góp phần giải thích nguy cơ mắc bệnh cao ở nữ giới tại hai quốc gia này.

Tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 41 tuổi (trong khoảng 16 – 63 tuổi), tương tự như nghiên cứu của Khoubial N với tuổi trung bình 40 tuổi (20 – 60 tuổi) Mặc dù tuổi trung bình này thấp hơn so với nghiên cứu của K Albuquerque (44 tuổi, 18 – 87 tuổi), Hồ Châu Minh Thư (45 tuổi, 20 – 68 tuổi) và Châu Thúy Hà (46 tuổi, 16 – 68 tuổi), nhưng lại cao hơn so với nghiên cứu của Elnaggar M.G (36,5 tuổi, 18 – 86 tuổi) và Udupa M.N (39 tuổi, 16 – 82 tuổi).

Thiếu máu là triệu chứng phổ biến nhất tại thời điểm chẩn đoán, với tỷ lệ 96,9%, tiếp theo là xuất huyết da niêm (47,2%), gan to (43,5%) và sốt (32,3%) Nghiên cứu của Châu Thúy Hà và Trần Thị Kiều Oanh cũng cho thấy thiếu máu và gan to là những triệu chứng thường gặp, với tỷ lệ lần lượt là 98,6% và 81,4% Các triệu chứng khác như xuất huyết, sốt và lách to xuất hiện từ 20% đến 50% trong các nghiên cứu Từ những kết quả này, có thể kết luận rằng các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân BCCDT thường gặp bao gồm thiếu máu, xuất huyết, gan to, sốt và lách to.

Trong một nghiên cứu, có 32,9% bệnh nhân mắc các bệnh lý kèm theo, với tăng huyết áp (6,8%) là bệnh lý phổ biến nhất, theo sau là viêm loét dạ dày tá tràng (6,2%), viêm gan siêu vi B (5,6%) và đái tháo đường típ 2 (3,7%) Việc kiểm soát tốt các bệnh lý này rất quan trọng để không ảnh hưởng đến kết quả điều trị, đặc biệt trong giai đoạn hóa trị hoặc ghép tế bào gốc Nghiên cứu của K Albuquerque cho thấy tỉ lệ bệnh lý kèm theo cao hơn, với tăng huyết áp (26,9%) và đái tháo đường típ 2 (14,3%), có thể do độ tuổi bệnh nhân lớn hơn (44 ± 16 tuổi) và cũng ghi nhận tình trạng béo phì (16,2%) trong dân số nghiên cứu.

Lượng Hb trung bình của bệnh nhân là 78,9 ± 20 g/l, tương đương với nghiên cứu của Trần Thị Kiều Oanh (78 g/l) nhưng thấp hơn so với Byrd J.C (92 g/l) và Abuhelwa Z (108 g/l) Tỷ lệ thiếu máu mức độ nặng (Hb < 80 g/l) đạt 59%, cao hơn so với nghiên cứu của Niparuck P (42,5%).

Nghiên cứu cho thấy mức bạch cầu trung bình là 51 G/L, cao hơn so với nghiên cứu của Trần Thị Kiều Oanh (47 G/L) và Abuhelwa Z (39,5 G/L), nhưng thấp hơn so với Byrd J.C (57 G/L) Trung vị bạch cầu là 19,4 G/L, cao hơn so với Byrd J.C (18,2 G/L) và Trần Thị Kiều Oanh (15,5 G/L), nhưng thấp hơn so với Abuhelwa Z (30,5 G/L) Đáng chú ý, 67,1% bệnh nhân có bạch cầu dưới 50 G/L và 18% bệnh nhân có bạch cầu cao hơn mức này.

> 100 G/L; tương đồng với nghiên cứu của Trần Văn Bé 85 (65,2% và 19,6%) Tỉ lệ

Trong nghiên cứu, 32,9% bệnh nhân có bạch cầu ≥ 50 G/L, cao hơn so với nghiên cứu của Niparuck P (15,1%) Số lượng bạch cầu hạt có trung vị là 3,5 G/L, trong đó 18,6% bệnh nhân bị giảm bạch cầu hạt nặng với mức độ < 0,5 G/L Kết quả huyết đồ cho thấy sự tương đồng với các triệu chứng thiếu máu, xuất huyết và sốt Đặc biệt, 81,4% bệnh nhân có tế bào non xuất hiện trong phết máu ngoại biên, đây là dấu hiệu gợi ý chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp trước khi thực hiện xét nghiệm chọc tủy xương.

Theo phân nhóm FAB, bệnh nhân (BN) thuộc phân nhóm M2 chiếm tỉ lệ cao nhất (42,2%), tiếp theo là M4 (36,6%) và thấp nhất là M6 (0,6%) BCCDT (M2) cũng có tỉ lệ cao trong các nghiên cứu như của Châu Thúy Hà (54,3%), Byrd J.C (37%) và Cheng Y (29,9%) Ngược lại, BCCDT M4/M5 lại chiếm tỉ lệ cao nhất trong các nghiên cứu khác như Abuhelwa Z (32,8%), Elnaggar M.G (26,7%) và Trần Thị Kiều Oanh (42,7%) Nghiên cứu của chúng tôi không chọn phân nhóm BCCDT tiền tủy bào (M3) do BN trong nhóm này có những đặc điểm lâm sàng, hình thái tế bào, bất thường NST và tiên lượng khác biệt, dẫn đến sự không đồng nhất trong dân số nghiên cứu Đáng chú ý, có 36,6% BN có kiểu hình LAIPs.

Trong một nghiên cứu, LDH được ghi nhận ở 88 bệnh nhân với mức trung vị là 568 U/L, cao hơn so với nghiên cứu của Trần Thị Kiều Oanh (417 U/L) Tăng LDH máu xuất hiện ở 87,5% bệnh nhân, vượt qua tỷ lệ 61,1% của Hồ Châu Minh Thư và 52,9% của Châu Thúy Hà Acid uric máu tăng ở 27,4% bệnh nhân Cả LDH và acid uric máu đều là những chỉ số nhạy nhưng không đặc hiệu trong việc theo dõi hội chứng ly giải khối u, bên cạnh các xét nghiệm khác như điện giải đồ máu, phosphate máu và khí máu động mạch Mặc dù một số nghiên cứu gần đây về BCCDT không khảo sát hai chỉ số này, nhưng LDH tăng trên giá trị bình thường vẫn được coi là yếu tố tiên lượng xấu cho bệnh nhân BCCDT, theo nghiên cứu của Geva M.

Theo NCCN 2018, 22 bệnh nhân BCCDT sau khi lui bệnh được chỉ định chọc dò dịch não tủy trước khi hóa trị tăng cường chu kỳ đầu tiên trong các trường hợp như bạch cầu cấp dòng đơn nhân M4/M5, bạch cầu cấp thể hỗn hợp, thâm nhiễm ngoài tủy sống, và bạch cầu > 40 G/L tại thời điểm chẩn đoán Nghiên cứu cho thấy 13,7% trong số 51 bệnh nhân khảo sát có tế bào non trong dịch não tủy, đây là dấu hiệu thâm nhiễm thần kinh trung ương, thường gặp ở bệnh nhân BCCDT M4/M5 Ngoài ra, bệnh nhân có nhóm máu O Rh (+) chiếm tỷ lệ cao nhất, với 40,4%, và cũng được ghi nhận cao nhất trong nghiên cứu của A Allahyari với 30,4%.

4.1.3 Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017

Nghiên cứu thực hiện xét nghiệm NST đồ, FISH, RT-PCR 4 tổ hợp gen

AML1/ETO, CBFB/MYH11, PML/RARA và MLL/AF9 và các ĐBG FLT3, NPM1,

CEBPA, RUNX1, ASXL1, TP53 để phân nhóm nguy cơ BN theo bất thường NST và ĐBG

4.1.3.1 Đặc điểm bất thường NST Đặc điểm bất thường NST được trình bày trong bảng 3.4 Phân tích NST bằng phương pháp nhuộm băng G, chúng tôi phát hiện được 47,8% BN mang bất thường, tương tự như các báo cáo trước đây với tỉ lệ từ 40 – 60% 16,79-82

Tỉ lệ t(8;21) trong nghiên cứu của chúng tôi đạt 13%, gần giống với kết quả của Khoubial N (12,5%) và Trần Thị Kiều Oanh (12,4%), nhưng thấp hơn so với nghiên cứu của Phan Thị Xinh (18,2%) và Udupa M.N (20,8%).

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 90,5% bệnh nhân mang t(8;21) có ít nhất một bất thường nhiễm sắc thể, tỷ lệ này cao hơn so với các nghiên cứu trước đây của Schlenk R.F (69-74,7%), Appelbaum F.R (66-71%), Han S.Y (68,2%), Prébet T (62%) và Phan Thị Xinh (62,5%) Trong số các bất thường nhiễm sắc thể đi kèm t(8;21), -Y chiếm tỷ lệ cao nhất (33,3%), tương tự như nghiên cứu của Grimwade D (32,5%), nhưng thấp hơn so với các nghiên cứu của Appelbaum F.R (55%), Schlenk R.F (53%) và Han S.Y (44%), đồng thời cao hơn so với Niparuck P (5,5%) Nhiễm sắc thể phức tạp đi kèm t(8;21) trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm 28,6%, cao hơn so với Han S.Y (25%) và Prébet T (23%) Trong khi đó, -X chỉ xuất hiện trong một trường hợp (4,8%), thấp hơn hầu hết các nghiên cứu khác Các báo cáo cho thấy có từ 5-8% trường hợp trisomy 8 đi kèm t(8;21), tuy nhiên không phát hiện trường hợp nào trong nghiên cứu này.

Inv(16) được phát hiện ở 6,8% bệnh nhân, tương tự như kết quả của Trần Thị Kiều Oanh (6,7%), Y Harada (7,1%), Elnaggar M.G (7,5%) và Byrd J.C (7,9%), nhưng thấp hơn so với nghiên cứu của Udupa M.N (17,9%) Đáng chú ý, 54,6% bệnh nhân có inv(16) đi kèm với ít nhất một bất thường nhiễm sắc thể, cao hơn so với các báo cáo khác (40-42%) Trong số các bất thường nhiễm sắc thể đi kèm với inv(16), trisomy 22, nhiễm sắc thể phức tạp và trisomy 8 chiếm tỷ lệ lần lượt là 18,2%, 18,2% và 9,1%, tương đồng với các nghiên cứu trước đó.

(18 – 16 – 9%), Han S.Y 91 (17 – 12 – 16%)] Không có trường hợp nào mang -X, -

Y đi kèm inv(16) trong nghiên cứu này, tuy nhiên 1 số báo cáo đã ghi nhận có -X, -

Bệnh nhân có trisomy 22 thường có tiên lượng tốt hơn, với tỷ lệ sống còn sau phẫu thuật (RFS) và tỷ lệ sống tổng thể (OS) cao hơn, trong khi bệnh nhân có trisomy 8 lại có dự hậu xấu hơn.

Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép tế bào gốc, thời điểm sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ

Theo sơ đồ tóm tắt kết quả điều trị bệnh nhân trong nghiên cứu, sau hóa trị tấn công và tái tấn công, số bệnh nhân tiếp tục hóa trị tăng cường hoặc ghép tế bào gốc giảm so với số bệnh nhân ban đầu Ngoại trừ những bệnh nhân tử vong do hóa trị, một số bệnh nhân kháng trị hoặc chọn phương pháp điều trị nhẹ nhàng hơn với thuốc hóa trị dạng uống hoặc không hoàn tất đủ 3 chu kỳ hóa trị tăng cường Trong số đó, có 54 bệnh nhân hoàn tất 3 chu kỳ hóa trị củng cố và 31 bệnh nhân thực hiện ghép tế bào gốc Nghiên cứu cũng đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, tái tấn công, hoàn tất 3 chu kỳ tăng cường với cytarabine liều cao, sau ghép tế bào gốc, và thời điểm sau 1 năm điều trị cũng như khi kết thúc nghiên cứu.

4.2.1 Đặc điểm giai đoạn hóa trị tấn công

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân (BN) được hóa trị tấn công theo hai phác đồ A7D3 và A7M3, trong đó phác đồ A7D3 chiếm ưu thế với tỷ lệ 79,5%, trong khi A7M3 chiếm 20,5% Việc lựa chọn giữa daunorubicine và mitoxantrone phụ thuộc vào sự sẵn có của thuốc và kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng, dẫn đến sự khác biệt về tỷ lệ giữa hai phác đồ Các đặc điểm của giai đoạn hóa trị tấn công và mức độ đáp ứng của tất cả BN, cũng như từng nhóm BN theo hai phác đồ hóa trị, được trình bày chi tiết trong bảng 3.10.

Thời gian trung vị từ khi có triệu chứng đến chẩn đoán trong nghiên cứu của chúng tôi là 13 ngày (10 – 21), ngắn hơn so với nghiên cứu của K Albuquerque (12) với thời gian 55 ngày (10 – 140) Sự khác biệt này có thể do quy trình chẩn đoán tại các cơ sở y tế chậm trễ hoặc bệnh nhân đến khám muộn khi triệu chứng đã xuất hiện nhiều Thời gian trung bình từ chẩn đoán đến điều trị là 14 ngày (10 – 21), ngắn hơn so với nghiên cứu của K Albuquerque (16 ngày) nhưng dài hơn so với nghiên cứu của M A Sekeres.

Nghiên cứu cho thấy thời gian từ chẩn đoán đến điều trị có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả điều trị và kết cục của bệnh nhân Ibrahimi S ghi nhận 71% bệnh nhân có thời gian này ≤ 4 ngày, trong khi 29% bệnh nhân có thời gian > 4 ngày Nghiên cứu của M A Sekeres cho thấy thời gian ≥ 5 ngày làm giảm tỉ lệ sống còn (LBHT) và sống sót toàn bộ (OS) ở bệnh nhân < 60 tuổi (p < 0,001 và p = 0,001) Ibrahimi S cũng kết luận rằng thời gian ≥ 4 ngày làm giảm tỉ lệ OS và EFS (p = 0,0207 và p = 0,0392) Bertoli S ghi nhận ở bệnh nhân > 60 tuổi, thời gian từ chẩn đoán đến điều trị dài hơn (9 ngày so với 7 ngày) (p = 0,0004), nhưng không ảnh hưởng đến tỉ lệ đáp ứng, OS và tỉ lệ tử vong (p > 0,05).

Thời gian nằm viện trong quá trình hóa trị tấn công trung bình là 36,6 ± 8,4 ngày, dài hơn so với nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn (29 ± 5 ngày) nhưng ngắn hơn so với nghiên cứu của Hồ Châu Minh Thư (48 ± 16 ngày) Sự khác biệt này có thể do sự khác nhau trong dân số nghiên cứu.

BN trong nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn 17 bao gồm cả trẻ em và người lớn, tất cả

Nghiên cứu của Hồ Châu Minh Thư 62 cho thấy tất cả bệnh nhân đều có đột biến FLT3-ITD Thời gian hồi phục bạch cầu hạt sau hóa trị tấn công là 27 ± 5,5 ngày, tương đương với kết quả của Hồ Châu Minh Thư 62 (27 ± 8 ngày) và Trần Thị Kiều Oanh 16 (26,1 ± 9,2 ngày), nhưng dài hơn so với Huỳnh Văn Mẫn 17 (17 ± 5 ngày) Điều này cho thấy thời gian hồi phục bạch cầu hạt ở người lớn thường dài hơn ở trẻ em Bên cạnh đó, thời gian hồi phục tiểu cầu sau hóa trị tấn công là 24,4 ± 4,5 ngày, cũng dài hơn so với Trần Thị Kiều Oanh 16 (21,5 ± 7,4 ngày), Huỳnh Văn Mẫn 17 (18 ± 3 ngày) và Hồ Châu Minh Thư 62 (18 ± 4 ngày).

Biến chứng suy tủy do hóa trị có thể kéo dài thời gian hồi phục huyết đồ, dẫn đến việc bệnh nhân phải nằm viện lâu hơn Trong giai đoạn này, việc điều trị nâng đỡ và hồi sức tích cực trở nên cực kỳ quan trọng, giúp bệnh nhân nhanh chóng phục hồi thể trạng và huyết đồ, đồng thời hạn chế các biến chứng nặng nề có thể đe dọa tính mạng.

Quá trình hóa trị tấn công và mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công giữa hai phác đồ A7D3 và A7M3 không có sự khác biệt đáng kể (p > 0,05) Kết quả này cho thấy cả hai phác đồ đều mang lại hiệu quả điều trị tương đương.

Nghiên cứu của Mandelli F trên 2.157 bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót giữa ba phác đồ hóa trị A7D3, A7I3 và A7M3, mặc dù DFS và RFS ở nhóm A7D3 ngắn hơn Cụ thể, tỷ lệ DFS 5 năm lần lượt ở các nhóm A7D3, A7I3 và A7M3 là 29%, 37% và 37% Trong một nghiên cứu đa trung tâm với 4.583 bệnh nhân của Deng L., tỷ lệ sống sót của nhóm A7M3 cao hơn A7D3 (67,5% so với 64,1%, p = 0,03), và DFS của nhóm A7M3 cũng cao hơn A7D3 (p = 0,005), nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa hai phác đồ (12% và 11,8%, p = 0,77).

Chúng tôi ghi nhận tỉ lệ LBHT sau hóa trị tấn công là 67,1%; kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Deng L 106 (64,1 – 67,5%), K.M.C.d Albuquerque 12

The high rate of LBHT observed in this study, at 68.7%, exceeds the findings of M A Sekeres (61%) and Ganzel C (59.1%) Additionally, other studies report lower rates, such as Trần Văn Bé (57.3%), Walter R.B (39.1% - 56.4%), and Châu Thúy Hà (55.8%) These comparisons highlight the variability in LBHT rates across different research.

M A Sekeres 102 , Ganzel C 107 , Trần Văn Bé 85 , Walter R B 108 , Châu Thúy Hà 15 thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi do sự khác biệt về cỡ mẫu, đặc điểm dân số nghiên cứu (bệnh mới chẩn đoán hay thứ phát), phác đồ hóa trị, liều thuốc hóa trị Nghiên cứu của Walter R.B 108 thực hiện trên cỡ mẫu lớn, bao gồm 1127 BN của nhóm nghiên cứu Southwest Oncology Group (SWOG) và 2238 BN ở MD Anderson Cancer Center; tuổi trung bình BN lớn hơn so với nghiên cứu của chúng tôi (57 – 61 so với 41); ngoài ra, tỉ lệ nhóm nguy cơ chuẩn cũng thấp hơn (8 – 13,7% so với 49,1%) Cỡ mẫu nghiên cứu của Trần Văn Bé 85 và Châu Thúy Hà 15 tương đối nhỏ, BN hóa trị tấn công với liều daunorubicine 45 mg/m 2 Nghiên cứu của Châu Thúy Hà 15 thực hiện trên 52 BN BCCDT có NST bình thường Nghiên cứu của Trần Văn Bé 85 khảo sát 75

BN BCCDT giai đoạn 1998 – 2003 Ganzel C 107 thực hiện nghiên cứu trên 3012 BN

(1984 – 2008), tuổi trung vị của BN lớn hơn so với chúng tôi (50 so với 41), một số

Bệnh nhân (BN) trong nghiên cứu của M A Sekeres được điều trị bằng daunorubicine với liều 45 mg/m², trong đó đa số BN là người lớn tuổi, với 50,5% BN trên 60 tuổi trong tổng số 1317 BN Ngoài ra, tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp dòng tủy thứ phát cũng chiếm 45%.

Tỉ lệ LBHT của chúng tôi thấp hơn so với các nghiên cứu trước đây, cụ thể là 72,1% của Bertoli S., 72,6% của Trần Thị Kiều Oanh, 81,7% của Y Harada và 83,9% của Huỳnh Văn Mẫn Nghiên cứu của Bertoli S được thực hiện tại bệnh viện Đại học Toulouse với tiêu chí chọn bệnh nhân nghiêm ngặt, hầu hết có ECOG = 1, 2, và thời gian từ chẩn đoán đến điều trị dưới 90 ngày, sử dụng hóa trị phác đồ A7D3 và A7I3, cùng với một số bệnh nhân được điều trị thêm bằng Gemtuzumab ozogamycin Nghiên cứu của Trần Thị Kiều Oanh khảo sát đặc điểm bệnh nhân với xét nghiệm ĐBG ASXL1.

RUNX1 BN trong nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn 17 bao gồm cả trẻ em và người lớn

Trong độ tuổi từ 6 đến 48, bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ hóa trị ADE, với tỷ lệ LBHT ở trẻ em thường cao hơn so với người lớn Tỷ lệ LBHT của phác đồ ADE cũng cao hơn so với A7D3, dẫn đến việc nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn cho thấy tỷ lệ LBHT cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi Nghiên cứu của Y Harada cũng ghi nhận tỷ lệ LBHT cao hơn, có thể do tỷ lệ nhóm nguy cơ chuẩn trong nghiên cứu của tác giả này chiếm tới 54,8%, so với 49,1% trong nghiên cứu của chúng tôi.

Nghiên cứu về đáp ứng hóa trị tấn công theo độ tuổi cho thấy tỉ lệ LBHT ở bệnh nhân dưới 60 tuổi đạt 72-78% và ở bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên là 43-56%, tuy không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm tuổi Kết quả này thấp hơn so với nghiên cứu của Bertoli S., trong đó tỉ lệ LBHT ở bệnh nhân dưới 60 tuổi là 81,5-86,2% và ở bệnh nhân ≥ 60 tuổi là 65,6-74,9% Thêm vào đó, tỉ lệ LBHT không có sự khác biệt qua các giai đoạn nghiên cứu.

Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ

4.3.1 Phân tích mối liên quan của các đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị theo phân nhóm nguy cơ

Nghiên cứu cho thấy không có mối liên hệ giữa tuổi, giới, số lượng bạch cầu, hemoglobine và tiểu cầu với phân nhóm nguy cơ (p > 0,05) Tuy nhiên, số lượng bạch cầu có sự khác biệt giữa ba nhóm nguy cơ (p < 0,01) Cụ thể, nghiên cứu của A Bataller và Y Harada cũng xác nhận rằng tuổi và số lượng bạch cầu không liên quan đến phân nhóm nguy cơ, trong khi phân nhóm FAB lại có sự khác biệt đáng kể (p = 0,008) T Herold ghi nhận sự khác biệt về tuổi, giới, số lượng bạch cầu và FAB giữa ba nhóm nguy cơ trên 771 bệnh nhân.

Nghiên cứu cho thấy rằng thời gian từ chẩn đoán đến điều trị và thời gian hồi phục tiểu cầu trong hóa trị tấn công không liên quan đến phân nhóm nguy cơ Ngược lại, thời gian hồi phục bạch cầu hạt trong hóa trị tấn công lại có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm.

3 nhóm nguy cơ (p = 0,0195), thời gian hồi phục bạch cầu hạt tăng dần từ nhóm nguy cơ chuẩn đến nguy cơ trung gian và nguy cơ xấu (26, 28 và 29 ngày)

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu trên 54 bệnh nhân hoàn tất hóa trị tăng cường có sự khác biệt có ý nghĩa, lần lượt là 70,4%, 18,5% và 11,1% (p = 0,001) Tỉ lệ này cao hơn so với nghiên cứu của T Herold, với tỉ lệ 55%, 30% và 15% trên 240 bệnh nhân dưới 60 tuổi (p = 0,06) Nhóm nguy cơ chuẩn chiếm ưu thế (49,1%) trong nghiên cứu của chúng tôi, trong khi nhóm nguy cơ trung gian và xấu có tỉ lệ kháng trị và tử vong cao lần lượt là 40% và 31,3% Nghiên cứu cũng cho thấy không có sự khác biệt giữa 31 bệnh nhân ghép tế bào gốc (TBG) trong ba nhóm nguy cơ, với tỉ lệ 48,4%, 25,8% và 25,8% (p = 0,67) Tương tự, nghiên cứu của T Herold ghi nhận tỉ lệ 41%, 32% và 27% (p = 0,06) trên 97 bệnh nhân dưới 60 tuổi Nghiên cứu của Lo M-Y cũng cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa ba nhóm nguy cơ với tỉ lệ ghép TBG lần lượt là 20,1%, 31,6% và 54,1% (p < 0,001) Tuy nhiên, tỉ lệ ghép TBG trong nghiên cứu của chúng tôi (31 bệnh nhân) là 20,5%, 26,7% và 36,4% (p = 0,31), thấp hơn so với nghiên cứu của Lo M-Y.

Y 13 (201 BN), nên chưa ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm nguy cơ ở nhóm BN này

4.3.2 Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ

Thời gian sống còn của bệnh nhân trong nghiên cứu kéo dài 89 tháng, với trung vị RFS là 25,5 tháng và OS là 17,9 tháng Nghiên cứu của Bertoli S cho thấy RFS và OS cao hơn, lần lượt là 43,4 tháng và 26,6 tháng Tương tự, K Albuquerque ghi nhận OS trung vị 38,82 tháng, cũng dài hơn so với nghiên cứu của chúng tôi Sự khác biệt này có thể do tỷ lệ tử vong trong hóa trị tấn công của chúng tôi cao hơn (13,7%) so với các nghiên cứu khác (4,4% - 9,2% và 4,9%) Hơn nữa, 33,5% bệnh nhân chọn phương pháp điều trị nhẹ nhàng hoặc không hoàn tất hóa trị tăng cường, dẫn đến tỷ lệ tái phát cao và thời gian sống còn ngắn lại Nghiên cứu của Trần Thị Kiều Oanh ghi nhận RFS trung vị 16 tháng, ngắn hơn so với nghiên cứu của chúng tôi, nhưng EFS và OS lại dài hơn (15,5 tháng và 20 tháng), có thể do cỡ mẫu nhỏ hơn và dân số nghiên cứu trẻ hơn.

4.3.2.2 Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST

Nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ giữa xác suất sống còn và phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST, với xác suất sống không tái phát, sống không biến cố và sống còn toàn bộ 5 năm của ba nhóm nguy cơ không có sự khác biệt Điều này nhấn mạnh sự cần thiết phải khảo sát thêm các đặc điểm ĐBG để phân nhóm nguy cơ chính xác hơn, từ đó giúp lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả Trong khi đó, nghiên cứu của Y Harada cho thấy OS 5 năm ở các nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu có sự khác biệt rõ rệt, lần lượt là 71,1%, 38,7% và 17,4% OS 5 năm ở nhóm nguy cơ trung gian trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với Y Harada (37% so với 38,7%), nhưng OS ở nhóm nguy cơ chuẩn thấp hơn (49,6% so với 71,1%) do 28,1% bệnh nhân không hoàn tất hóa trị tăng cường Ngược lại, OS 5 năm ở nhóm nguy cơ xấu cao hơn (29,4% so với 17,4%), nhưng do cỡ mẫu nhỏ nên chưa thể xác nhận sự tương đồng Nghiên cứu của Y Harada cũng đề xuất phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 để xác định tiên lượng bệnh nhân chính xác hơn.

4.3.2.3 Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ (ELN

2017) a) Xác suất sống không tái phát

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống sót không tái phát (RFS) sau 5 năm của bệnh nhân đạt 49,1% Cụ thể, RFS 5 năm ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 58,2%, 38,2% và 36,4%, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm (p = 0,089) Trong khi đó, nghiên cứu của T Herold với 1116 bệnh nhân ghi nhận RFS 5 năm ở ba nhóm nguy cơ là 53,4%, 25,8% và 11,9% (p < 0,0001), tương tự như kết quả nghiên cứu của C Rausch.

Herold 10 , RFS 5 năm lần lượt là 53,1%, 25,9% và 12,1% (p < 0,0001) Đồng thời, nghiên cứucủa T Herold 10 và C Rausch 100 cùng ghi nhận RFS 5 năm của 3 nhóm nguy cơ có sự khác biệt theo độ tuổi Kết quả lần lượt là 62,4 – 62,5%, 36,6 – 36,8% và 22,4 – 22,4% ở nhóm BN < 60 tuổi (p ≤ 0,006); cao hơn so với 36,1 – 37%, 11,1 – 11,3% và 3,7 – 3,7% ở nhóm BN ≥ 60 tuổi (p < 0,05)

RFS 5 năm có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm nguy cơ chuẩn và nguy cơ xấu (p = 0,04) Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa nhóm nguy cơ chuẩn và nguy cơ trung gian (p = 0,187), giữa nhóm nhóm nguy cơ trung gian và nguy cơ xấu (p 0,407) Nghiên cứu của C Rausch 100 cũng ghi nhận không có sự khác biệt giữa nhóm nguy cơ trung gian và nguy cơ xấu (p = 0,06); tuy nhiên, tác giả ghi nhận có sự khác biệt giữa nhóm nguy cơ chuẩn và nguy cơ trung gian (p < 0,0001) Cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi (161 BN) nhỏ hơn so với nghiên cứu của T Herold 10 (1116 BN) và

C Rausch 100 (1118 BN) có thể là nguyên nhân làm cho RFS 5 năm giữa 3 nhóm nguy cơ trong nghiên cứu của chúng tôi không sự khác biệt như 2 nghiên cứu trên

RFS 5 năm của nhóm BN đạt LBHT và không đạt LBHT lần lượt là 52,4% và 27,5%; có sự khác biệt giữa 2 nhóm (p = 0,012) Kết quả này một lần nữa khẳng định sự ảnh hưởng của mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công đến RFS của BN BCCDT b) Xác suất sống không biến cố

EFS 5 năm của dân số nghiên cứu là 38,1% EFS 5 năm của nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 53,8%, 23,1% và 25%; sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,0012) Kết quả của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của A Bataller 11 , EFS 5 năm lần lượt là 59,6%, 30,6% và 15,4% (p < 0,001) Nghiên cứu ghi nhận EFS

Nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về EFS 5 năm giữa nhóm nguy cơ chuẩn và nguy cơ trung gian (p = 0,001) cũng như giữa nhóm nguy cơ chuẩn và nguy cơ xấu (p = 0,004) Tuy nhiên, không có sự khác biệt nào về EFS 5 năm giữa nhóm nguy cơ trung gian và nguy cơ xấu (p = 0,949) EFS 5 năm của nhóm đạt LBHT là 52,5%, trong khi nhóm không đạt chỉ đạt 8,6%, với sự khác biệt có ý nghĩa (p < 0,001) Kết quả cho thấy bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ chuẩn hoặc đạt LBHT có EFS 5 năm khác biệt có ý nghĩa so với các nhóm còn lại.

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống sót của bệnh nhân (OS) ở các mốc thời gian 6 tháng, 1 năm, 2 năm và 5 năm lần lượt là 75,8%, 59,0%, 43,5% và 38,5% Những con số này tương tự như nghiên cứu của K Albuquerque, với OS lần lượt là 74,9%, 66,5%, 56,5% và 39,4% Ngoài ra, Viện Ung thư quốc gia Mỹ (2015) cũng ghi nhận tỷ lệ OS 5 năm là 37,6% Nghiên cứu của A Shah cũng cung cấp thông tin liên quan đến vấn đề này.

OS 5 năm trên 11303 BN ở Anh giảm dần theo các nhóm tuổi từ nhỏ đến lớn: 15 –

Trong nghiên cứu của chúng tôi, phần lớn bệnh nhân (95,6%) nằm trong độ tuổi từ 16 đến 60, với tỷ lệ người trong các nhóm tuổi như sau: 24 tuổi (53%), 25 – 39 tuổi (49%), 40 – 59 tuổi (33%), 60 – 69 tuổi (13%), 70 – 79 tuổi (3%) và trên 80 tuổi (0%) Kết quả tỷ lệ sống còn (OS) của chúng tôi đạt 38,5%, tương đồng với nghiên cứu của A Shah (33 – 53%) Tác giả A Shah cũng chỉ ra rằng tuổi tác là một yếu tố tiên lượng quan trọng đối với tỷ lệ sống còn.

OS 5 năm của BN nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 54,3%, 24% và 25%; sự khác biệt có ý nghĩa giữa 3 nhóm (p = 0,0006) Các nghiên cứu trên thế giới báo cáo OS 5 năm theo phân nhóm nguy cơ theo bảng 4.3

Bảng 4.3 OS 5 năm theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu

Nghiên cứu OS 5 năm theo phân nhóm nguy cơ (%)

Nghiên cứu cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ sống sót sau 5 năm (OS) giữa ba nhóm nguy cơ (p < 0,05), với nghiên cứu của C Sargas 101 cũng xác nhận điều này (p < 0,001) Đặc biệt, nghiên cứu của A Bataller 11 chỉ ra rằng OS 5 năm ở nhóm nguy cơ chuẩn cao hơn đáng kể (70,3% so với 46,1 – 59,1%) và nhóm nguy cơ trung gian (45,7% so với 24 – 37,7%) Nguyên nhân có thể do tỷ lệ bệnh nhân đạt liệu trình điều trị thành công (LBHT) cao ở nhóm nguy cơ chuẩn (90,2%) và trung gian (79,8%), cùng với tỷ lệ bệnh nhân ghép tế bào gốc cao ở nhóm nguy cơ chuẩn (25%) và trung gian (73,4%).

Tiêu đề	Đánh Giá Đáp Ứng Điều Trị Trên Bệnh Nhân Bạch Cầu Cấp Dòng Tủy Người Lớn Theo Phân Nhóm Nguy Cơ
Tác giả	Lại Thị Thanh Thảo
Trường học	Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Y Học
Thể loại	Luận Án Tiến Sĩ
Năm xuất bản	2023
Thành phố	Thành Phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	169
Dung lượng	2,96 MB