Luận án ứng dụng tế bào gốc tự thân từ tủy xương trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ Y họ c VŨ THỊ THU TRANG Lu ận án tiế n sĩ ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TỪ TỦY XƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI c VŨ THỊ THU TRANG sĩ Y họ ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TỪ TỦY XƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI án tiế n TẮC NGHẼN MẠN TÍNH Lu ận Chun ngành : Nội Hơ hấp Mã số : 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS PHAN THU PHƯƠNG Hà Nội - 2023 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hoàn thành luận án này, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS TS BS Phan Thu Phương, Phó trưởng Bộ mơn Nội, Đại học Y Hà Nội, Giám đốc Trung tâm Hô hấp, bệnh viện Bạch Mai, người thầy ln tận tình giúp đỡ, hướng dẫn, bảo tơi suốt q trình học tập nghiên cứu, ln thẳng thắn phê bình góp ý, giúp tơi sữa chữa sai sót dành nhiều thời gian giúp tơi hồn thành luận án Với tất lịng biết ơn trân trọng, tơi xin gửi lời tri ân đến GS họ c TS BS Ngô Quý Châu, nguyên Trưởng Bộ môn Nội, Đại học Y Hà Nội, Y nguyên Giám đốc Trung tâm Hô hấp, bệnh viện Bạch Mai, nguyên Quyền Chủ sĩ tịch Hội đồng quản lý Bệnh viện Bạch Mai Thầy người đưa đến với n chuyên ngành hô hấp, người thầy nghiêm khắc luôn giúp đỡ, tạo tiế điều kiện cho q trình cơng tác, học tập nghiên cứu khoa học, án người thầy tạo điều kiện cho tham gia đề tài nghiên cứu Lu ận để hồn thành luận án Tơi xin gửi lời trân trọng cảm ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học Trường đại học Y Hà Nội, Bộ môn Nội, tạo điều kiện thuận lợi để tơi thực hồn thành luận án Hội đồng quản lý bệnh viện, Ban giám đốc, Phòng Tổ chức cán bộ, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch mai giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Ban giám đốc, tập thể thầy cô, bác sỹ, em học viên bác sỹ nội trú, điều dưỡng nhân viên Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi nhiều q trình làm việc, học tập nghiên cứu Tập thể nghiên cứu viên, bác sỹ, điều dưỡng, bác sỹ nội trú tham gia đề tài nghiên cứu cấp nhà nước ứng dụng tế bào gốc điều trị BPTNMT thuộc Chương trình trọng điểm KC.10 Bộ Khoa học công nghệ giúp đỡ, sát cánh với tơi suốt q trình nghiên cứu, giúp tơi có số liệu để hồn thành luận án Tơi xin ghi lại lịng biết ơn chân thành gia đình người bạn thân thiết tôi, người bên cạnh động viên, giúp đỡ dành cho quan tâm đặc biệt, giúp tơi vượt qua khó khăn q trình thực luận án khó khăn sống họ c Cuối cùng, xin dành tặng luận án cho bố mẹ hai bên, gia đình nhỏ gia đình lớn tơi, người vô thân yêu tôi, thay cho lời Lu ận án tiế n sĩ Y cảm ơn chân thành Hà Nội, tháng năm 2022 Vũ Thị Thu Trang LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Vũ Thị Thu Trang, nghiên cứu sinh khóa 35 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội hô hấp, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS TS Phan Thu Phương Cơng trình khơng trùng lặp với cơng trình nghiên cứu riêng biệt khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, họ c trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở Y nghiên cứu Hà Nội, tháng năm 2022 Lu ận án tiế n sĩ Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Vũ Thị Thu Trang DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 6MWT 6MWD AABB ALĐMP ARDS CCQ CCSP CFU-F CFU-GM CINC-1 CLVT CNHH CRF Y sĩ n tiế án ận BPTNMT BQ CAT Lu BMI BN BODE họ c BC BCĐNTT bFGF Test phút (6 minutes walk test) Khoảng cách phút (6 minutes walk distance) Hiệp hội ngân hàng máu Hoa Kỳ (American Association of Blood Banks) Áp lực động mạch phổi Hội chứng suy hô hấp cấp (Acute respiratory distress syndrome) Bạch cầu Bạch cầu đa nhân trung tính Yếu tố kích thích phân bào có nguồn gốc từ nguyên bào sợi (basic fibroblast growth factor) Chỉ số khối thể (Body Mass Index) Bệnh nhân Chỉ số BODE (BMI, Obstruction, Dyspnea, Exercise capacity) Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Bảo quản Bộ câu hỏi đánh giá triệu chứng COPD (COPD Assessment Test) Bộ câu hỏi đánh giá lâm sàng COPD (COPD Clinical Questionaire) Protein chế tiết tế bào Clara (Clara cell secretory protein) Đơn vị tạo cụm nguyên bào sợi (Colony forming unitsfibroblast) Đơn vị tạo cụm - bạch cầu hạt đại thực bào (Colonyforming unit for granulocytes and macrophages) Chất hóa hướng động bạch cầu trung tính cảm ứng cytokine-1 (Cytokine-induced neutrophil chemoattractant 1) Cắt lớp vi tính Chức hô hấp Bệnh án nghiên cứu (Case report form) CRP CRQ Cs DLCO DMSO DTX EGF iPS ISCT KMĐM KTV LABA Y tiế án ận HA HC hESC HGF HSC HU ICS IGF-1 Lu GOLD n sĩ FVC G-CSF họ c EPC ESC FEV1 Protein phản ứng C (C reactive protein) Bộ câu hỏi bệnh hơ hấp mạn tính (Chronic Respiratory Questionaire) Cộng Đo khuếch tán khí CO (Diffusing capacity for carbon monoxide) Dimethyl sulfoxid Dịch tủy xương Yếu tố kích thích phân bào có nguồn gốc từ biểu bì (Epidermal growth factor) Tế bào tiền thân nội mơ (Endothelial progenitor cell) Tế bào gốc phôi (Embryonic stem cells) Thể tích thở tối đa giây (Forced expiratory volume in one second) Dung tích sống thở mạnh (Forced Vital Capacity) Yếu tố kích thích bạch cầu hạt (Granulocyte colonystimulating factor) Sáng kiến Toàn cầu bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases) Huyết áp Hồng cầu Tế bào gốc phôi người (Human embryonic stem cells) Yếu tố tăng trưởng tế bào gan (Hepatocyte growth factor) Tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic stem cells) Đơn vị Hounsfield Corticosteroid dạng hít (Inhaled corticosteroids) Yếu tố tăng trưởng giống insulin (Insulin-like Growth Factor -1) Tế bào gốc vạn cảm ứng (Induced pluripotent stem cells) Hiệp hội quốc tế trị liệu tế bào gen (International society for cell and gene therapy) Khí máu động mạch Kỹ thuật viên Thuốc cường β2 tác dụng dài (Long acting beta agonist) SD SGRQ SVC TB1N TBCN TBG TC TGFβ-1 TLC TNF TX UC-MSC VAS c họ Y sĩ RV SABA SAMA n PDGF tiế MNC MSC MSCT NK NMCT PDE4.inh án mMRC ận MHC Thuốc kháng cholinergic tác dụng dài (Long-acting muscarinic antagonist) Phức hợp hịa hợp mơ chủ yếu (Major histocompatibility complex) Thang điểm khó thở mMRC (modified Medical Research Council) Tế bào đơn nhân (Mononuclear cell) Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal stem cells) Cắt lớp vi tính đa dãy (Multislice Computer Tomography) Tế bào diệt tự nhiên (Nature killer) Nhồi máu tim Thuốc ức chế phosphodiesterase-4 (Phosphodiesterase type inhibitor) Yếu tố kích thích phân bào có nguồn gốc từ tiểu cầu (Platelet-derived growth factor) Thể tích khí cặn (Residual volume) Thuốc cường β2 tác dụng ngắn (Short-acting beta-agonists) Thuốc kháng cholinergic tác dụng ngắn (Short-acting muscarinic-antagonist) Độ lệch chuẩn (Standard deviation) Bộ câu hỏi St George’s (St George's Respiratory Questionnaire) Dung tích sống thở chậm (Slow vital capacity) Tế bào nhân Tế bào có nhân Tế bào gốc Tiểu cầu Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (Transforming growth factor beta 1) Dung tích tồn phổi (Total lung capacity) Yếu tố hoại tử u (Tumor necrosis factor) Tủy xương Tế bào gốc trung mô nguồn gốc từ dây rốn (Umbilical cordderived mesenchymal stem cells) Thang điểm đau VAS (Visual Analogue Scale) Lu LAMA c họ Y sĩ n tiế án XQ ận VEGFR-2 Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor) Thụ thể số yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular endothelial growth factor receptor 2) Xquang Lu VEGF MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.1.1 Khái niệm bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.1.2 Dịch tễ học gánh nặng kinh tế xã hội bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 1.1.3.1 Phản ứng viêm mức đường thở họ c 1.1.3.2 Mất cân Proteinase - kháng Proteinase 1.1.3.3 Cơ chế cân oxy hoá - kháng oxy hoá sĩ Y 1.1.4 Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính n 1.1.4.1 Triệu chứng lâm sàng tiế 1.1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng án 1.1.4.3 Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 10 ận 1.1.4.4 Phân loại giai đoạn bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 10 1.1.4.5 Điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai đoạn ổn định 11 Lu 1.2 Tế bào gốc nguồn tế bào gốc từ tủy xương 13 1.2.1 Đại cương tế bào gốc 13 1.2.1.1 Khái niệm 13 1.2.1.2 Phân loại tế bào gốc theo đặc tính hay mức độ biệt hóa 14 1.2.1.3 Phân loại theo nguồn tế bào gốc 16 1.2.2 Tế bào gốc từ tủy xương 18 1.2.2.1 TBG tạo máu (Hematopoietic Stem Cell) 19 1.2.2.2 Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal Stem Cells – MSCs) từ tủy xương 20 1.2.3 Quy trình tạo khối tế bào gốc từ tủy xương 24 1.2.3.1 Thu thập tế bào gốc tủy xương 24 12/ I L N KHÁM 12 - C HOÀN K i i u p Sp02 họ n (N tiế n sĩ Y b c / Hà M t n R Lu ậ M i H ng án M t ) ) ó) 12/ ) ) n Lu ậ n án tiế sĩ Y họ c Nghe _ _ n Lu ậ án n tiế sĩ Y c họ 12/ ng u ng n 13/ I L N KHÁM 13 - HOÀN C K g c) tq g c) p g c) i i họ c Sp02 sĩ Y p tiế n án b n / Lu ậ n (N M i H ng R Hà M t i ) ) ó) 13/ ) Lu ậ n án tiế n Nghe ) sĩ Y họ c n _ T2 Ti _ n 13/ Tác Lu ậ n án tiế n sĩ Y họ c ng u ng 14/ I L N KHÁM 14 - C HOÀN K i i u p Sp02 họ n (N tiế n sĩ Y b c / Hà M t n R Lu ậ M i H ng án M t ) ) ó) 14/ ) ) n Lu ậ n án tiế sĩ Y họ c Nghe _ _ n Lu ậ án n tiế sĩ Y c họ 14/ ng u ng 15/ I L N KHÁM 15 - C HOÀN K i i u p Sp02 họ n (N tiế n sĩ Y b c / Hà M t n R Lu ậ M i H ng án M t ) ) ó) 15/ ) ) n Lu ậ n án tiế sĩ Y họ c Nghe _ _ n Lu ậ án n tiế sĩ Y c họ 15/ ng u ng 16/ th Ngày t I L N KHÁM 16 – S C Sàng l c tiêu chu n thu nh n, lo i tr b nh nhân Khám lâm sàng XN thai XN máu sàng l c XN CRPhs, TNF- -6 -8 m BODE B câu h i CAT, MRC, SGRQ p test ph c h i ph qu n t g c) g c) họ Xquang ph i c (l u tr ng th i b ph n n / Lu ậ áp án tiế n Các thu Y nh bi n c b t l i sĩ 13 14 g c) g c) 11 12 g c) ng m ch g c) (N M i H ng R Hà M t Ho khan ) ó) 16/ th Ngày t Ho máu .) Thì hít vào họ c Tồn thân Y Hình thùng tiế n sĩ Phù áo khoác n án Vang Nghe ) Lu ậ ) T2 Ti ng th Hartzer _ 16/ th Ngày t Corticosteroid d ng hít ng u ng AMA Kháng leukotrien SABA SAMA Lu ậ n án tiế n sĩ Y họ c Kháng sinh