(Luận văn) thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, đơn nhóm, đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp ứng dụng tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương trong điều trị đái tháo đường típ 2

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN _ Hoàng Thị Ái Xuân lu an n va p ie gh tn to THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NHÃN MỞ, ĐƠN NHĨM, ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN VÀ HIỆU QUẢ CỦA LIỆU PHÁP ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TỰ THÂN TỪ TỦY XƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC z m co l gm @ an Lu n va ac th si Hà Nội -2019 lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Hoàng Thị Ái Xuân lu an n va p ie gh tn to THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NHÃN MỞ, ĐƠN NHÓM, ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN VÀ HIỆU QUẢ CỦA LIỆU PHÁP  ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TỰ THÂN TỪ TỦY XƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP nl w Chuyên ngành : Sinh học thực nghiệm : 8420101.14 d oa Mã số va an lu ll u nf LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC oi m z at nh NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: z GS.TS NGUYỄN THANH LIÊM @ m co l gm PGS.TS HOÀNG THỊ MỸ NHUNG an Lu Hà Nội - 2019 n va ac th si LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ biết ơn chân thành sâu sắc tới GS.TS.BS Nguyễn Thanh Liêm - Viện trưởng Viện nghiên cứu Tế bào gốc Công nghệ Gen Vinmec - Bệnh viện Đa khoa quốc tế Vinmec người định hướng nghiên cứu Thầy tận tình hướng dẫn, dạy bảo cho tơi hiểu biết lĩnh vực nghiên cứu chuyên sâu thử nghiệm lâm sàng, ứng dụng tế bào gốc trị liệu tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành nghiên cứu cách tốt lu an Tơi xin chân thành cảm ơn tới PGS.TS Hồng Thị Mỹ Nhung – Trưởng Bộ n va môn Sinh học tế bào, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội tn to giảng viên đồng hướng dẫn Cô dạy dỗ, giúp đỡ, đưa lời gh khuyên góp ý quan trọng cho tơi suốt q trình học tập để tơi hồn thành p ie luận văn w Tôi xin chân thành cảm ơn đến TS Hoàng Minh Đức, người hướng oa nl dẫn ngày làm việc labo, dạy kiến thức d Tế bào học phịng thí nghiệm Viện nghiên cứu Tế bào gốc Công nghệ lu an Gen Vinmec, đồng hành tơi suốt q trình thực luận văn thạc u nf va sỹ ll Để hồn thành luận văn này, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới anh oi m chị, bạn bè đồng nghiệp Viện nghiên cứu Tế bào gốc Công nghệ Gen Vinmec z at nh Khoa Sinh, Đại học khoa học tự nhiên giúp đỡ, dẫn, khun bảo tơi suốt q trình học tập nghiên cứu để tơi hồn thành luận văn z @ cách thuận lợi gm Cuối muốn gửi lời biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị, m co l bạn bè sát cánh bên tôi, động viên tôi, tiếp thêm cho sức mạnh lúc tơi gặp khó khăn sống học tập để an Lu vững vàng bước đường chọn n va ac th si Hà Nội, ngày 06 tháng 11 năm 2019 Người viết lời cảm ơn Hoàng Thị Ái Xuân MỤC LỤC lu an n va p ie gh tn to ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1:TỔNG QUAN 1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường 1.1.2 Phân loại đái tháo đường .3 1.1.3 Dịch tễ học đái tháo đường 1.1.4 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ .4 1.1.5 Biến chứng đái tháo đường típ 1.1.6 Điều trị đái tháo đường típ 1.2 TẾ BÀO GỐC 11 1.2.1 Định nghĩa tế bào gốc 11 1.2.2 Tế bào gốc trung mô 12 1.2.3 Tế bào gốc trung mô từ tủy xương 14 1.3 ỨNG DỤNG CỦA TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 15 1.3.1 Cơ sở lý luận phương pháp ghép tế bào gốc bệnh nhân đái tháo đường típ 15 1.3.2 Đặc điểm tế bào gốc trung mô bệnh lý đái tháo đường típ 20 1.3.3 Ứng dụng tế bào gốc trung mơ điều trị đái tháo đường típ 221 1.3.4 Phản ứng phụ, tác dụng bất lợi liệu pháp ghép tế bào gốc 25 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27 2.1.1 Cỡ mẫu 27 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 28 d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si 2.2.3 Quy trình nghiên cứu 28 2.2.4 Chỉ số nghiên cứu 32 2.2.5 Thiết bị, hóa chất, vật tư tiêu hao .34 2.2.6 Đạo đức nghiên cứu 36 2.2.7 Phân tích liệu 36 Chương 3: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN .37 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BÊNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU .37 3.2 ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TỪ TỦY XƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 40 3.2.1 Kết phân lập nuôi cấy tăng sinh tế bào gốc trung mô từ tủy lu xương bệnh nhân đái tháo đường típ 40 an 3.2.2 Đánh giá chất lượng tế bào gốc trung mô từ tủy xương bệnh va n nhân đái tháo đường típ 41 3.3.1 Đánh giá tính an tồn việc áp dụng quy trình ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị đái tháo đường típ .50 p ie gh tn to 3.3 KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC 50 3.3.2 Đánh giá hiệu sau ghép tế bào gốc 52 nl w KẾT LUẬN 65 oa KHUYẾN NGHỊ 66 d TÀI LIỆU THAM KHẢO ll u nf va an lu PHỤ LỤC oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si VIẾT TẮT Từ viết tắt Tiếng Anh 18F-FDG Fluorine 18-Fluorodeoxyglucose AD-MSC Adipose-Derived Mesenchymal Chỉ số khối thể Tế bào gốc trung mô từ tủy Mesenchymal Stem Cells Diabetic Ketoacidosis lu an n va xương Hôn mê nhiễm toan ceton Bệnh Đái tháo đường Bệnh Đái tháo đường tuýp Bệnh Đái tháo đường tuýp Tế bào tiền thân nội mơ Đường huyết tĩnh mạch lúc đói Endothelial Progenitor Cell Fasting Plasma Glucose Hemoglobin A1C Hyperbaric Oxygen Hyperosmolar Hyperglycemic ie gh tn to DKA ĐTĐ ĐTĐ T1 ĐTĐ T2 EPC FPG HbA1C HBO HHS p HIV/AIDS Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu Syndrome Human immunodeficiency virus Virut gây suy giảm miễn dịch infection / acquired người/ Hội chứng suy giảm immunodeficiency syndrome Hyperbaric Oxygen therapy International Diabetes miễn dịch mắc phải người Liệu pháp oxy liều cao Liên đoàn đái tháo đường giới Federation (Insulin-like Growth Factor -1), Yếu tố tăng trưởng giống d oa nl w u nf va an lu IGF-1 Tế bào gốc trung mô từ mô mỡ Stem Cells Body Mass Index Bone marrow –Derived BMI BM-MSC HOT IDF Tiếng Việt  International Pancreas ISCN Transplant Registry (IPTR) International System for Human quốc tế Hệ thống di truyền tế bào học ISCT Cytogenetic Nomenclature người International Society for Cellular Hiệp hội quốc tế liệu pháp tế miRNA, mRNA MSC P PET Pha M Therapy Micro RNA Messenger RNA Mesenchymal stem cells Passage Positron Emission Tomography Mitotic phase ll IPTR insulin Cơ quan đăng ký cấy ghép tụy oi m z at nh z gm @ bào m co l ARN thông tin Tế bào gốc trung mô Lần cấy chuyển Ghi hình cắt lớp Positron Pha phân chia an Lu n va ac th si STEPwise Điều tra quốc gia yếu tố nguy VEGF vascular endothelial growth bệnh không lây nhiễm Yếu tố tăng trưởng nội mạc β-FGF factor β-Fibroblast Growth Factor mạch máu Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Cơ chế phân tử kháng insulin .5 Bảng 1.2 Một số thử nghiệm lâm sàng ứng dụng tế bào gốc trung mô điều trị đái tháo đường típ 23 Bảng 2.1 Hóa chất sử dụng nghiên cứu 34 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 35 Bảng 2.3 Vật tư tiêu hao sử dụng nghiên cứu 35 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân tham gia nghiên cứu 37 lu Bảng 3.2 Kết tế bào thu trình thu thập, phân lập nuôi cấy an va tăng sinh tế bào gốc trung mô từ tủy xương bệnh nhân đái tháo n đường típ 40 tn to Bảng 3.3 Kết theo dõi bệnh nhân 72 sau ghép hai nhóm bệnh nhân ie gh truyền động mạch tĩnh mạch .50 p Bảng 3.4 Đánh giá số cận lâm sàng sau tháng 51 Bảng 3.5 Đánh giá số lượng bệnh nhân có đáp ứng điều trị theo mức giảm w oa nl HbA1C theo hai đường truyền tĩnh mạch động mạch sau tháng57 d Bảng 3.6 Các số theo dõi sau ghép bệnh nhân nam, 33 tuổi sau tháng an lu ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương .58 u nf va Bảng 3.7 Các số theo dõi sau ghép bệnh nhân nam, 67 tuổi sau tháng ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương .60 ll oi m Bảng 3.8 Các số theo dõi sau ghép bệnh nhân nam, 37 tuổi sau tháng z at nh ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương .61 Bảng 3.9 Các số theo dõi sau ghép bệnh nhân nam, 33 tuổi sau tháng z ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương .62 m co l gm @ an Lu n va ac th si DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Mơ hình tiếp nhân tín hiệu insulin giảm nồng độ glucose máu Hình 1.2 Hoạt động tế bào đảo tụy trì nồng độ glucose huyết Hình 1.3 Sơ đồ lựa chọn thuốc phương pháp điều trị đái tháo đường típ 10 Hình 1.4 Nguồn tế bào gốc trung mơ trưởng thành loại tế bào mà chúng biệt hóa 12 Hình 1.5 Tiềm biệt hóa tế bào gốc trung mơ 13 Hình 1.6 Cơ sở lý luận phương pháp ghép tế bào gốc bệnh nhân đái tháo đường típ 16 lu an Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 28 nhân đái tháo đường típ ni cấy mơi trường khơng chứa n va Hình 3.1 Đặc điểm hình thái học tế bào gốc trung mô từ tủy xương bệnh to tn huyết (Serum-free) không chứa chất từ động vật (xeno-free) ie gh 42 p Hình 3.2 Thời gian nhân đơi tế bào gốc trung mô từ tủy xương bệnh nhân w đái tháo đường típ 43 oa nl Hình 3.3 Đánh giá biểu dấu ấn bề mặt tế bào gốc trung mô từ tủy xương d bệnh nhân mắc đái tháo đường típ thời điểm cấy chuyển số an lu số phương pháp đếm tế bào theo dòng chảy 46 va Hình 3.4 Khả biệt hóa đa dịng tế bào gốc trung mơ từ tủy xương u nf bệnh nhân đái tháo đường típ - nam, 37 tuổi giai đoạn cấy ll chuyển số thành tế bào mỡ, xương sụn 48 m oi Hình 3.5 Hình ảnh nhiễm sắc thể người 46, XY giai đoạn cấy chuyển số z at nh tế bào gốc trung mô từ tủy xương bệnh nhân đái tháo đường típ - nam, 33 tuổi phương pháp nhuộm D-Band nhiễm sắc thể z 48 @ gm Hình 3.6 Kết theo dõi nồng độ FPG bệnh nhân sau tháng .53 l Hình 3.7 Độ giảm FPG thời điểm theo dõi sau ghép tế bào gốc hai m co nhóm tĩnh mạch động mạch sau ghép tháng 53 Hình 3.8 Kết theo dõi nồng độ HbA1C bệnh nhân sau ghép tháng 55 an Lu Hình 3.9 Độ giảm HbA1C thời điểm theo dõi sau ghép tế bào gốc theo hai đường truyền tĩnh mạch động mạch 56 n va ac th si KHUYẾN NGHỊ Xây dựng thí nghiệm đánh giá lại khả biệt hóa đa dịng bệnh nhân tham gia nghiên cứu Tìm hiểu đặc điểm khác tế bào gốc trung mô từ tủy xương vi môi trường tiểu đường Theo dõi đánh giá sau ghép lần để đánh giá hiệu theo số lần truyền theo đường truyền lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế, Hướng dẫn chẩn đoán điều trị Đái tháo đường típ năm 2017, Số: 3319/QĐ-BYT, Phan K.N., Phạm, V.P, and Trương, D Công nghệ tế bào gốc, 2010: Nhà xuất giáo dục TIẾNG ANH American Diabetes Association, Standards of medical care in diabetes (2017) Alicka M., Major P., Wysocki M., et al (2019) Adipose-Derived Mesenchymal lu an Stem Cells Isolated from Patients with Type Diabetes Show Reduced va “Stemness” through an Altered Secretome Profile, Impaired Anti-Oxidative n Protection, and Mitochondrial Dynamics Deterioration J Clin Med, 8(6) Alvarez C.V., Garcia-Lavandeira M., Garcia-Rendueles M.E.R., et al (2012) Defining stem cell types: understanding the therapeutic potential of ESCs, ASCs, and iPS cells Journal of Molecular Endocrinology, 49(2), R89–R111 p ie gh tn to Anil, Bhansali, Asokumar P., Walia R., et al (2014) Efficacy and safety of w nl autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with d oa type diabetes mellitus: a randomized placebo-controlled study Cell Atkinson M.A (2012) The pathogenesis and natural history of type va an lu Transplant, 23(9), 1075–1085 Bachar-Wikstrom E., Wikstrom J.D., Ariav Y., et al (2013) Stimulation of ll u nf diabetes Cold Spring Harb Perspect Med, 2(11) oi m autophagy improves endoplasmic reticulum stress-induced diabetes z at nh Diabetes, 62(4), 1227–1237 Banerjee M., Kumar A., and Bhonde R.R (2005) Reversal of experimental z diabetes by multiple bone marrow transplantation Biochem Biophys Res gm @ Commun, 328(1), 318–325 10 Bellin M.D., Barton F.B., Heitman A., et al (2012) Potent induction l m co immunotherapy promotes long-term insulin independence after islet transplantation in type diabetes Am J Transplant, 12(6), 1576–1583 an Lu n va ac th si 11 Benoit S.R (2018) Trends in Diabetic Ketoacidosis Hospitalizations and InHospital Mortality — United States, 2000–2014 MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 67 12 Bhansali A., Upreti V., Khandelwal N., et al (2009) Efficacy of autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with type diabetes mellitus Stem Cells Dev, 18(10), 1407–1416 13 Bhansali S., Dutta P., Kumar V., et al (2017) Efficacy of Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell and Mononuclear Cell Transplantation in Type Diabetes Mellitus: A Randomized, PlaceboControlled Comparative Study Stem cells and development, 26(7), 471– lu 481 an 14 Bhansali S., Kumar V., Saikia U.N., et al (2015) Effect of mesenchymal stem va n cells transplantation on glycaemic profile & their localization in gh tn to streptozotocin induced diabetic Wistar rats Indian J Med Res, 142(1), 63– 71 p ie 15 Boggi U., Vistoli F., Amorese G., et al (2011) Results of Pancreas Transplantation Alone with Special Attention to Native Kidney Function oa 267 nl w and Proteinuria in Type Diabetes Patients Rev Diabet Stud, 8(2), 259– d 16 Bossolasco P., Cova L., Calzarossa C., et al (2005) Neuro-glial lu an differentiation of human bone marrow stem cells in vitro Exp Neurol, u nf va 193(2), 312–325 17 Boxall S.A and Jones E (2012) Markers for Characterization of Bone ll oi m Marrow Multipotential Stromal Cells Stem Cells Int, 2012 z at nh 18 Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S., et al (2003) Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type diabetes Diabetes, 52(1), 102–110 z @ 19 Cai J., Wu Z., Xu X., et al (2016) Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cell gm With Autologous Bone Marrow Cell Transplantation in Established Type l Diabetes: A Pilot Randomized Controlled Open-Label Clinical Study to Assess m co Safety and Impact on Insulin Secretion Diabetes Care, 39(1), 149–157 Esp, 95(5), 254–260 an Lu 20 Casanova D (2017) Pancreas transplantation: 50 years of experience Cir n va ac th si 21 Cersosimo E., Triplitt C., Solis-Herrera C., et al (2000) Pathogenesis of Type Diabetes Mellitus Endotext MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA) 22 Chandravanshi B and Bhonde R.R (2017) Shielding Engineered Islets With Mesenchymal Stem Cells Enhance Survival Under Hypoxia J Cell Biochem, 118(9), 2672–2683 23 Chao K.C., Chao K.F., Fu Y.S., et al (2008) Islet-like clusters derived from mesenchymal stem cells in Wharton’s Jelly of the human umbilical cord for transplantation to control type diabetes PLoS ONE, 3(1), e1451 24 Chaurasia B and Summers S.A (2015) Ceramides - Lipotoxic Inducers of Metabolic Disorders Trends Endocrinol Metab, 26(10), 538–550 lu 25 Choi J.B., Uchino H., Azuma K., et al (2003) Little evidence of an transdifferentiation of bone marrow-derived cells into pancreatic beta cells va n Diabetologia, 46(10), 1366–1374 gh tn to 26 Czech M.P (2017) Insulin action and resistance in obesity and type diabetes Nature Medicine, 23(7), 804–814 p ie 27 De Miguel M.P., Fuentes-Julián S., Blázquez-Martínez A., et al (2012) Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells: advances and nl w applications Curr Mol Med, 12(5), 574–591 oa 28 Del Campo A., Bustos C., Mascayano C., et al (2018) Metabolic Syndrome d and Antipsychotics: The Role of Mitochondrial Fission/Fusion Imbalance lu an Front Endocrinol (Lausanne), 9, 144 u nf va 29 Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., et al (2006) Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells The International Society ll oi m for Cellular Therapy position statement Cytotherapy, 8(4), 315–317 z at nh 30 Drewa T., Joachimiak R., Kaznica A., et al (2008) Bone marrow progenitors from animals with chronic renal failure lack capacity of in vitro proliferation Transplant Proc, 40(5), 1668–1673 z @ 31 Ebato C., Uchida T., Arakawa M., et al (2008) Autophagy is important in l to high-fat diet Cell Metab, 8(4), 325–332 gm islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response m co 32 El-Badawy A and El-Badri N (2016) Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy an Lu for Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis PLoS ONE, 11(4), e0151938 n va ac th si 33 Estrada E.J., Valacchi F., Nicora E., et al (2008) Combined treatment of intrapancreatic autologous bone marrow stem cells and hyperbaric oxygen in type diabetes mellitus Cell Transplant, 17(12), 1295–1304 34 Ferrero I., Mazzini L., Rustichelli D., et al (2008) Bone marrow mesenchymal stem cells from healthy donors and sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients Cell Transplant, 17(3), 255–266 35 Folli F., Okada T., Perego C., et al (2011) Altered Insulin Receptor Signalling and β-Cell Cycle Dynamics in Type Diabetes Mellitus PLoS One, 6(11) 36 Friedenstein A.J., Gorskaja J.F., and Kulagina N.N (1976) Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs Exp lu Hematol, 4(5), 267–274 an 37 Fujisaka S., Usui I., Bukhari A., et al (2009) Regulatory mechanisms for va n adipose tissue M1 and M2 macrophages in diet-induced obese mice tn to Diabetes, 58(11), 2574–2582 from multiple myeloma patients display distinct genomic profile as p ie gh 38 Garayoa M., Garcia J.L., Santamaria C., et al (2009) Mesenchymal stem cells compared with those from normal donors Leukemia, 23(8), 1515–1527 nl w 39 Geng Y., Zhang L., Fu B., et al (2014) Mesenchymal stem cells ameliorate oa rhabdomyolysis-induced acute kidney injury via the activation of M2 d macrophages Stem Cell Res Ther, 5(3), 80 lu an 40 Gnecchi M and Melo L.G (2009) Bone marrow-derived mesenchymal stem u nf va cells: isolation, expansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium Methods Mol Biol, 482, 281–294 ll oi m 41 Gosmanov A.R., Gosmanova E.O., and Kitabchi A.E (2000) Hyperglycemic z at nh Crises: Diabetic Ketoacidosis (DKA), And Hyperglycemic Hyperosmolar State (HHS) Endotext MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA) 42 Gray N., Picone G., Sloan F., et al (2015) The Relationship between BMI and z @ Onset of Diabetes Mellitus and its Complications South Med J, 108(1), 29–36 gm 43 Gronthos S., Zannettino A.C.W., Hay S.J., et al (2003) Molecular and cellular l characterisation of highly purified stromal stem cells derived from human m co bone marrow Journal of Cell Science, 116(9), 1827–1835 Embryo Today, 87(3), 232–248 an Lu 44 Guney M.A and Gannon M (2009) Pancreas cell fate Birth Defects Res C n va ac th si 45 Hakim N.S (2002) Pancreatic transplantation for patients with Type I diabetes HPB (Oxford), 4(2), 59–61 46 Han Y.-F., Sun T.-J., Han Y.-Q., et al (2015) Clinical perspectives on mesenchymal stem cells promoting wound healing in diabetes mellitus patients by inducing autophagy Eur Rev Med Pharmacol Sci, 19(14), 2666–2670 47 Hao H., Liu J., Shen J., et al (2013) Multiple intravenous infusions of bone marrow mesenchymal stem cells reverse hyperglycemia in experimental type diabetes rats Biochem Biophys Res Commun, 436(3), 418–423 48 Hematti P., Kim J., Stein A.P., et al (2013) Potential role of mesenchymal stromal cells in pancreatic islet transplantation Transplant Rev (Orlando), lu 27(1), 21–29 an 49 Heo J.S., Choi Y., Kim H.-S., et al (2016) Comparison of molecular profiles of va n human mesenchymal stem cells derived from bone marrow, umbilical cord tn to blood, placenta and adipose tissue Int J Mol Med, 37(1), 115–125 human mesenchymal stem cells derived from bone marrow, umbilical cord p ie gh 50 Heo J.S., Heo J.S., Choi Y., et al (2016) Comparison of molecular profiles of blood, placenta and adipose tissue International Journal of Molecular nl w Medicine, 37(1), 115–125 oa 51 Hess D., Li L., Martin M., et al (2003) Bone marrow-derived stem cells d initiate pancreatic regeneration Nat Biotechnol, 21(7), 763–770 lu an 52 Hu J., Li C., Wang L., et al (2012) Long term effects of the implantation of u nf va autologous bone marrow mononuclear cells for type diabetes mellitus Endocr J, 59(11), 1031–1039 ll oi m 53 Hu M.S., Longaker M.T., and Lorenz H.P (2016) Discussion: Transplantation z at nh of an LGR6+ Epithelial Stem Cell-Enriched Scaffold for Repair of FullThickness Soft-Tissue Defects: The In Vitro Development of Polarized HairBearing Skin Plast Reconstr Surg, 137(2), 508–509 z @ 54 Hughey C.C., Ma L., James F.D., et al (2013) Mesenchymal stem cell gm transplantation for the infarcted heart: therapeutic potential for insulin l resistance beyond the heart Cardiovasc Diabetol, 12, 128 m co 55 Ianus A., Holz G.G., Theise N.D., et al (2003) In vivo derivation of glucoseof cell fusion J Clin Invest, 111(6), 843–850 an Lu competent pancreatic endocrine cells from bone marrow without evidence n va ac th si 56 International Diabetes Federation (2015), IDF diabetes atlas 57 Jiang R., Han Z., Zhuo G., et al (2011) Transplantation of placenta-derived mesenchymal stem cells in type diabetes: a pilot study Front Med, 5(1), 94–100 58 Johnson D.D., Palumbo P.J., and Chu C.P (1980) Diabetic ketoacidosis in a community-based population Mayo Clin Proc, 55(2), 83–88 59 Jones E.A., Kinsey S.E., English A., et al (2002) Isolation and characterization of bone marrow multipotential mesenchymal progenitor cells Arthritis Rheum, 46(12), 3349–3360 60 Jung H.S., Chung K.W., Won Kim J., et al (2008) Loss of autophagy diminishes pancreatic beta cell mass and function with resultant lu hyperglycemia Cell Metab, 8(4), 318–324 an 61 Justino Ferreira R., Ferreira R.J., Irioda A.C., et al Controversies About the va n Chromosomal Stability of Cultivated Mesenchymal Stem Cells: Their Clinical tn to Use is it Safe? Current Stem Cell Research & Therapy, 7(5), 356–363 reduces the viability, proliferation, and angiogenic marker of adipose- p ie gh 62 Karina K., Rosliana I., Sobariah S., et al (2019) Diabetes mellitus type derived stem cells cultured in low-glucose anti-oxidant-serum supplemented nl w medium Biomed Res Ther, 6(3), 3073–3082 d lu 873 oa 63 Khue N.T (2015) Diabetes in Vietnam Annals of Global Health, 81(6), 870– an 64 Kirana S., Stratmann B., Prante C., et al (2012) Autologous stem cell u nf va therapy in the treatment of limb ischaemia induced chronic tissue ulcers of diabetic foot patients International Journal of Clinical Practice, 66(4), ll oi m 384–393 z at nh 65 Kitabchi A.E., Umpierrez G.E., Murphy M.B., et al (2001) Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes Diabetes Care, 24(1), 131–153 66 Klionsky D.J and Emr S.D (2000) Autophagy as a regulated pathway of z @ cellular degradation Science, 290(5497), 1717–1721 gm 67 Klyushnenkova E., Mosca J.D., Zernetkina V., et al (2005) T cell responses to m co suppression J Biomed Sci, 12(1), 47–57 l allogeneic human mesenchymal stem cells: immunogenicity, tolerance, and an Lu n va ac th si 68 Kobielak, K, E.Kandyba, and Y.Leung Chapter 22 - Skin and skin Appendage Regeneration Translational Regenerative Medicine 2015, Academic Press: Boston p 269-292 69 Kong D., Zhuang X., Wang D., et al (2014) Umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion ameliorated hyperglycemia in patients with type diabetes mellitus Clin Lab, 60(12), 1969–1976 70 Le Blanc K., Tammik C., Rosendahl K., et al (2003) HLA expression and immunologic properties of differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells Exp Hematol, 31(10), 890–896 71 Le P.T.-B., Pham P.V., Vu N.B., et al (2016) Expanded autologous adipose lu derived stem cell transplantation for type diabetes mellitus Biomed Res an Ther, 3(12), 1034–1044 va n 72 Li L., Hui H., Jia X., et al (2016) Infusion with Human Bone Marrow-derived gh tn to Mesenchymal Stem Cells Improves β-cell Function in Patients and Non-obese Mice with Severe Diabetes Sci Rep, 6, 37894 p ie 73 Lilly M.A., Davis M.F., Fabie J.E., et al (2016) Current stem cell based therapies in diabetes Am J Stem Cells, 5(3), 87–98 nl w 74 Lin Y.-C., Harn H.-J., Lin P.-C., et al (2017) Commercial Production of oa Autologous Stem Cells and Their Therapeutic Potential for Liver Cirrhosis d Cell Transplant, 26(3), 449–460 lu an 75 Liu X., Zheng P., Wang X., et al (2014) A preliminary evaluation of efficacy u nf va and safety of Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type diabetes mellitus Stem Cell Res Ther, 5(2), 57 ll oi m 76 Lopez-Villar O., Garcia J.L., Sanchez-Guijo F.M., et al (2009) Both expanded z at nh and uncultured mesenchymal stem cells from MDS patients are genomically abnormal, showing a specific genetic profile for the 5q- syndrome Leukemia, 23(4), 664–672 z @ 77 Lu G., Zhang S., Chen Q., et al (2011) [Isolation and multipotent gm differentiation of human decidua basalis-derived mesenchymal stem cells] l Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 31(2), 262–265 m co 78 Macrin D., Joseph J.P., Pillai A.A., et al (2017) Eminent Sources of Adult and Rep, 13(6), 741–756 an Lu Mesenchymal Stem Cells and Their Therapeutic Imminence Stem Cell Rev n va ac th si 79 Marion N.W and Mao J.J (2006) Mesenchymal stem cells and tissue engineering Meth Enzymol, 420, 339–361 80 Matz R (1999) Management of the Hyperosmolar Hyperglycemic Syndrome AFP, 60(5), 1468–1476 81 Meirelles Júnior R.F., Salvalaggio P., and Pacheco-Silva A (2015) Pancreas transplantation: review Einstein (Sao Paulo), 13(2), 305–309 82 Moriscot C., de Fraipont F., Richard M.-J., et al (2005) Human bone marrow mesenchymal stem cells can express insulin and key transcription factors of the endocrine pancreas developmental pathway upon genetic and/or microenvironmental manipulation in vitro Stem Cells, 23(4), 594–603 lu 83 Moriscot C., de Fraipont F., Richard M.-J., et al (2005) Human bone marrow an mesenchymal stem cells can express insulin and key transcription factors of va n the endocrine pancreas developmental pathway upon genetic and/or tn to microenvironmental manipulation in vitro Stem Cells, 23(4), 594–603 haematopoietic stem cells Nature, 505(7483), 327–334 p ie gh 84 Morrison S.J and Scadden D.T (2014) The bone marrow niche for 85 Müller I., Lymperi S., and Dazzi F (2008) Mesenchymal stem cell therapy nl w for degenerative inflammatory disorders Curr Opin Organ Transplant, oa 13(6), 639–644 d 86 National Diabetes Statistics Report, 2014 lu an 87 Neckař P and Syková E (2015) [Stem cells in orthopaedics] Cas Lek Cesk, u nf va 154(3), 107–109 88 Olefsky J.M and Glass C.K (2010) Macrophages, inflammation, and insulin ll oi m resistance Annu Rev Physiol, 72, 219–246 z at nh 89 Peloso A., Citro A., Zoro T., et al (2018) Regenerative Medicine and Diabetes: Targeting the Extracellular Matrix Beyond the Stem Cell Approach and Encapsulation Technology Front Endocrinol (Lausanne), z @ 90 Phadnis S.M., Ghaskadbi S.M., Hardikar A.A., et al (2009) Mesenchymal gm stem cells derived from bone marrow of diabetic patients portrait unique m co 6(4), 260–270 l markers influenced by the diabetic microenvironment Rev Diabet Stud, an Lu 91 Piryaei A., Valojerdi M.R., Shahsavani M., et al (2011) Differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells into hepatocyte-like cells on n va ac th si nanofibers and their transplantation into a carbon tetrachloride-induced liver fibrosis model Stem Cell Rev Rep, 7(1), 103–118 92 Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., et al (1999) Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells Science, 284(5411), 143–147 93 Pontikoglou C., Deschaseaux F., Sensebé L., et al (2011) Bone marrow mesenchymal stem cells: biological properties and their role in hematopoiesis and hematopoietic stem cell transplantation Stem Cell Rev Rep, 7(3), 569–589 94 Pox C., Ritzel R., Büsing M., et al (2002) Combined pancreas and kidney transplantation in a lean type diabetic patient Effects on insulin secretion and sensitivity Exp Clin Endocrinol Diabetes, 110(8), 420–424 lu 95 Ramalho-Santos M and Willenbring H (2007) On the origin of the term an “stem cell.” Cell Stem Cell, 1(1), 35–38 va n 96 Reaven G.M (1988) Banting lecture 1988 Role of insulin resistance in tn to human disease Diabetes, 37(12), 1595–1607 Associations Between Metabolic Syndrome Components and Telomere p ie gh 97 Révész D., Milaneschi Y., Verhoeven J.E., et al (2015) Longitudinal Shortening J Clin Endocrinol Metab, 100(8), 3050–3059 nl w 98 Rivera J.F., Costes S., Gurlo T., et al (2014) Autophagy defends pancreatic β oa cells from human islet amyloid polypeptide-induced toxicity J Clin Invest, d 124(8), 3489–3500 lu insulin sensitivity and glucose metabolism Nature u nf va peripheral an 99 Ruud J., Steculorum S.M., and Brüning J.C (2017) Neuronal control of Communications, 8(1), 1–12 ll oi m 100 Ryan E.A., Paty B.W., Senior P.A., et al (2005) Five-year follow-up after z at nh clinical islet transplantation Diabetes, 54(7), 2060–2069 101 Sadan O., Melamed E., and Offen D (2009) Bone-marrow-derived mesenchymal stem cell therapy for neurodegenerative diseases Expert Opin z @ Biol Ther, 9(12), 1487–1497 gm 102 Samuel V.T and Shulman G.I (2012) Mechanisms for insulin resistance: l common threads and missing links Cell, 148(5), 852–871 m co 103 Shree N and Bhonde R.R (2017) Conditioned Media From Adipose Tissue Models J Cell Biochem, 118(8), 2037–2043 an Lu Derived Mesenchymal Stem Cells Reverse Insulin Resistance in Cellular n va ac th si 104 Si Y., Zhao Y., Hao H., et al (2012) Infusion of mesenchymal stem cells ameliorates hyperglycemia in type diabetic rats: identification of a novel role in improving insulin sensitivity Diabetes, 61(6), 1616–1625 105 Skyler J.S., Fonseca V.A., Segal K.R., et al (2015) Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Type Diabetes: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Safety and Tolerability Pilot Study Diabetes Care, 38(9), 1742–1749 106 Sood V., Mittal B.R., Bhansali A., et al (2015) Biodistribution of 18F-FDGLabeled Autologous Bone Marrow-Derived Stem Cells in Patients With Type Diabetes Mellitus: Exploring Targeted and Intravenous Routes of Delivery lu Clin Nucl Med, 40(9), 697–700 an 107 Sordi V., Malosio M.L., Marchesi F., et al (2005) Bone marrow mesenchymal va n stem cells express a restricted set of functionally active chemokine receptors gh tn to capable of promoting migration to pancreatic islets Blood, 106(2), 419– 427 p ie 108 Thom S.R., Bhopale V.M., Velazquez O.C., et al (2006) Stem cell mobilization by hyperbaric oxygen Am J Physiol Heart Circ Physiol, 290(4), H1378-1386 nl w 109 Wang L., Zhao S., Mao H., et al (2011) Autologous bone marrow stem cell oa transplantation for the treatment of type diabetes mellitus Chin Med J, d 124(22), 3622–3628 lu an 110 Wang Y., Chen X., Cao W., et al (2014) Plasticity of mesenchymal stem cells u nf va in immunomodulation: pathological and therapeutic implications Nat Immunol, 15(11), 1009–1016 ll oi m 111 Weems P and Cooper M (2014) Pancreas transplantation in type II z at nh diabetes mellitus World J Transplant, 4(4), 216–221 112 WHO, (2015), STEPwise approach to chronic disease risk factor surveillance z gm Blackwell, Malden, Mass @ 113 Williams G and Pickup J.C (2004), The Handbook of Diabetes, Wiley- l 114 Wu X.-H., Liu C.-P., Xu K.-F., et al (2007) Reversal of hyperglycemia in diabetic m co rats by portal vein transplantation of islet-like cells generated from bone an Lu marrow mesenchymal stem cells World J Gastroenterol, 13(24), 3342–3349 n va ac th si 115 Wu Z., Cai J., Chen J., et al (2014) Autologous bone marrow mononuclear cell infusion and hyperbaric oxygen therapy in type diabetes mellitus: an open-label, randomized controlled clinical trial Cytotherapy, 16(2), 258– 265 116 Xie Z., Hao H., Tong C., et al (2016) Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells elicit macrophages into an anti-inflammatory phenotype to alleviate insulin resistance in type diabetic rats Stem Cells, 34(3), 627–639 117 Yaribeygi H., Farrokhi F.R., Butler A.E., et al (2019) Insulin resistance: Review of the underlying molecular mechanisms Journal of Cellular lu Physiology, 234(6), 8152–8161 an 118 Zang L., Hao H., Liu J., et al (2017) Mesenchymal stem cell therapy in type va n diabetes mellitus Diabetol Metab Syndr, mesenchymal stem cells elicit polarization of m2 macrophages and enhance cutaneous wound healing Stem Cells, 28(10), 1856–1868 p ie gh tn to 119 Zhang Q.-Z., Su W.-R., Shi S.-H., et al (2010) Human gingiva-derived 120 Zhang S., Zhao C., Liu S., et al (2018) Characteristics and multi-lineage nl w differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells derived from the oa Tibetan mastiff Mol Med Rep, 18(2), 2097–2109 d 121 Zhang Y., Shen W., Hua J., et al (2010) Pancreatic islet-like clusters from lu an bone marrow mesenchymal stem cells of human first-trimester abortus can 706 ll u nf va cure streptozocin-induced mouse diabetes Rejuvenation Res, 13(6), 695– oi m 122 Zhang Z., Wang X., and Wang S (2008) Isolation and characterization of z at nh mesenchymal stem cells derived from bone marrow of patients with Parkinson’s disease In Vitro Cell Dev Biol Anim, 44(5–6), 169–177 123 Zhao K., Hao H., Liu J., et al (2015) Bone marrow-derived mesenchymal z @ stem cells ameliorate chronic high glucose-induced β-cell injury through gm modulation of autophagy Cell Death Dis, 6, e1885 l 124 Zhao Y., Jiang Z., Zhao T., et al (2012) Reversal of type diabetes via islet β an Lu multipotent stem cells BMC Medicine, 10(1), m co cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived n va ac th si 125 Zhao Y., Jiang Z., Zhao T., et al (2013) Targeting insulin resistance in type diabetes via immune modulation of cord blood-derived multipotent stem cells (CB-SCs) in stem cell educator therapy: phase I/II clinical trial BMC Med, 11, 160 126 Zhao Z.-G., Liang Y., Li K., et al (2007) Phenotypic and functional comparison of mesenchymal stem cells derived from the bone marrow of normal adults and patients with hematologic malignant diseases Stem Cells Dev, 16(4), 637–648 lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ac th si lu an DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU n va Mã bệnh nhân Tuổi Giới Địa 28.06.18 01.10.18 ĐTĐ T2 61 Nam Hà Nội 09.03.18 09.03.18 26.04.18 26.04.18 06.03.19 09.10.18 ĐTĐ T2 63 Nam Hải Phòng 15.03.18 15.03.18 10.05.18 10.05.18 09.07.18 12.10.18 ĐTĐ T2 53 Nam Hà Nội 30.03.18 19.04.18 08.06.18 08.06.18 06.08.18 13.03.19 ĐTĐ T2 Nữ Hà Nội 09.03.18 19.04.18 11.06.18 11.06.18 10.08.18 26.11.18 ĐTĐ T2 Hà Nội 11.04.18 11.05.18 28.06.18 28.06.18 29.08.18 03.12.18 ĐTĐ T2 Quảng Ninh 08.05.18 25.05.18 18.07.18 18.07.18 15.09.18 14.12.18 ĐTĐ T2 Hà Nội 26.05.18 12.07.18 05.09.18 05.09.18 08.11.18 28.01.19 ĐTĐ T2 Hà Nội 26.06.18 19.07.18 05.09.18 05.09.18 08.11.18 13.02.19 ĐTĐ T2 07.06.18 11.07.18 14.09.18 14.09.18 19.11.18 13.02.19 ĐTĐ T2 25.05.18 27.09.18 27.09.18 27.11.18 26.02.19 ĐTĐ T2 31.07.18 04.10.18 04.10.18 06.12.18 11.03.19 ĐTĐ T2 62 66 Nữ 64 Nam 56 Nữ 56 Nữ 67 Nam Hà Nội 37 Nam Hà Nội 10.05.18 57 Nam Hà Nội 26.07.18 z m o l.c gm @ an Lu 12 26.04.18 z at nh 11 29.03.18 oi 10 09.03.18 m Chẩn đoán 02.11.17 ll Tái khám sau tháng Hà Nội fu Tái khám sau tháng Nam nv a lu d oa nl w Tái khám sau tháng 33 an VN01-MSCVINMEC03-002 VN01-MSCVINMEC03-001 VN01-MSCVINMEC03-003 VN01-MSCVINMEC03-004 VN01-MSCVINMEC03-005 VN01-MSCVINMEC03-006 VN01-MSCVINMEC03-007 VN01-MSCVINMEC03-009 VN01-MSCVINMEC03-010 VN01-MSCVINMEC03-012 VN01-MSCVINMEC03-013 VN01-MSCVINMEC03-014 p ie gh tn to STT Ngày Ngày Ngày lấy khám truyền tế tủy sàng lọc bào gốc n va ac th si lu an 13 n va tn to 14 p ie gh 15 VN01-MSCVINMEC03-015 VN01-MSCVINMEC03-016 VN01-MSCVINMEC03-018 VN01-MSCVINMEC03-019 VN01-MSCVINMEC03-021 VN01-MSCVINMEC03-022 VN01-MSCVINMEC03-023 VN01-MSCVINMEC03-024 VN01-MSCVINMEC03-025 VN01-MSCVINMEC03-029 16 Nam Hà Nội 20.03.18 15.08.18 09.10.18 09.10.18 05.12.18 04.03.19 ĐTĐ T2 52 Nam Phú Thọ 31.07.18 08.08.18 22.10.18 22.10.18 19.12.18 30.03.19 ĐTĐ T2 57 Nam Bắc Ninh 11.06.18 09.05.18 29.10.18 29.10.18 29.12.18 30.03.19 ĐTĐ T2 68 Nữ Hà Nội 07.06.18 13.07.18 09.11.18 09.11.18 08.01.19 16.04.19 ĐTĐ T2 68 Nữ Hà Nội 12.07.18 26.09.18 27.11.18 27.11.18 15.02.19 18.04.19 ĐTĐ T2 36 Nam Hải Phòng 17.10.18 19.10.18 15.12.18 15.12.18 22.02.19 09.05.19 ĐTĐ T2 61 Nữ Hà Nội 23.10.18 23.10.18 16.11.18 18.12.18 15.02.19 29.05.19 ĐTĐ T2 Nam Hà Nội 18.10.18 09.11.18 27.12.18 27.12.18 28.02.19 06.06.19 ĐTĐ T2 Hồ Chí Minh 23.10.18 26.10.18 16.11.18 23.10.18 18.12.18 15.02.19 ĐTĐ T2 16.11.18 17.12.18 18.01.19 18.02.19 25.04.19 25.07.19 ĐTĐ T2 d oa nl w 18 17 58 Nam ll 55 fu Nam Hà Nội z at nh 62 oi m 22 67 an 21 nv 20 a lu 19 z m o l.c gm @ an Lu n va ac th si