ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 5/2014 đến tháng 5/2016, với đối tượng là 186 trẻ em trên 5 tuổi được chẩn đoán mắc hen phế quản tại phòng khám Khoa Miễn dịch - Dị ứng - Khớp của Bệnh viện Nhi Trung Ương.
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhi nghiên cứu
- Bệnh nhân trên 5 tuổi được chẩn đoán hen theo GINA 2014
- Chưa được dự phòng hen (bệnh nhân hen mới) hoặc bỏ điều trị dự phòng ít nhất 1 tháng, đến khám vì tình trạng hen chưa kiểm soát
- Không sử dụng CS trong vòng 1 tháng (ICS hoặc đường toàn thân)
- Trẻ và bố mẹ, người giám hộ đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: một trong các tiêu chuẩn sau
- Bệnh nhân bị hen đang có bệnh nặng toàn thân đi kèm
- Bệnh nhân đang có cơn hen kịch phát nặng
- Có các bệnh kèm theo: tim bẩm sinh, hội chứng thận hư, viêm cầu thận mạn, đái tháo đường
- Gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán hen phế quản Đối với trẻ > 5 tuổi, GINA 2014 đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán gồm có:
+ Ho, khò khè thì thở ra, khó thở, nặng ngực hay tái phát
+ Triệu chứng xuất hiện nặng hơn về đêm và sáng
+ Triệu chứng thay đổi về thời gian và về cường độ Đại học Y Hà Nội- LVTS
Triệu chứng có thể xuất hiện do nhiều yếu tố như nhiễm virus, vận động gắng sức, tiếp xúc với dị nguyên, thay đổi thời tiết, cười to, hoặc tiếp xúc với các chất kích thích như khói xe, khói thuốc lá và nước hoa.
- Có tiền sử chàm, mày đay, các bệnh dị ứng hoặc tiền sử bố mẹ, anh chị em ruột bị mắc hen phế quản
- Các triệu chứng được cải thiện khi sử dụng thuốc điều trị hen
Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường không ghi nhận triệu chứng rõ ràng Tuy nhiên, trong trường hợp cơn hen cấp, bệnh nhân có thể trải qua các triệu chứng suy hô hấp với mức độ khác nhau.
- Cận lâm sàng: Có sự thay đổi chức năng hô hấp và giới hạn luồng khí thở ra (rối loạn thông khí tắc nghẽn):
+ Giảm FEV1 < 0,80; giảm FEV1/FVC < 0,70 (trẻ em < 0,9)
+ Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên (FEV1) tăng trên 12% sau dùng thuốc giãn phế quản
+ Dao động trung bình lưu lượng đỉnh PEF ban ngày hàng ngày > 13%
+ Nghiệm pháp gắng sức dương tính: giảm FEV1 > 12% dự đoán hoặc PEF > 15%
+ Giữa những lần khám dao động FEV1 > 12% hoặc dao động PEF > 15%.
Phương pháp nghiên cứu
Mục tiêu 1: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang
Mục tiêu 2 và 3 của nghiên cứu là thực hiện một nghiên cứu tiến cứu nhằm mô tả và đánh giá hiệu quả của can thiệp dự phòng hen bằng ICS đơn thuần theo phác đồ GINA trong vòng 3 tháng Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Hà Nội.
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu tiến cứu ước lượng một tỷ lệ sai số tuyệt đối: n =Z 2 (1- α/2) x 𝑝(1−𝑝)
Nghiên cứu này tập trung vào số lượng bệnh nhân hen cần thiết, với tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng thuốc ước tính khoảng 40% theo một số tài liệu y văn Sai số tuyệt đối được xác định là 0,1, nhằm đảm bảo tính chính xác của kết quả nghiên cứu.
Z (1- α/2): hệ số tin cậy, α: mức ý nghĩa thống kê Với mức xác suất 95%, chỉ số này là 1.96
0,1 2 = 93 Vậy, cỡ mẫu cần thiết cho nghiên cứu là 93 bệnh nhân
Tuy nhiên mục tiêu 1 là nghiên cứu mô tả cắt ngang, dự kiến lấy gấp đôi khoảng 186 bệnh nhân
- Bệnh nhân đến khám tại phòng khám khoa Miễn dịch – Dị ứng – Khớp có đủ tiêu chuẩn sẽ được mời vào nghiên cứu
Bác sĩ tiến hành thăm khám bệnh nhân bằng cách khai thác bệnh sử và tiền sử, thực hiện khám lâm sàng theo mẫu bệnh án nghiên cứu Bệnh nhân sẽ được làm xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, định lượng IgE toàn phần, test lẩy da với các dị nguyên, đo nồng độ FENO, kiểm tra chức năng hô hấp, thực hiện nghiệm pháp phục hồi phế quản, và lấy máu để phân tích gen FCER2 và CRHR1.
Bệnh nhân hen được phân loại theo độ nặng thành 4 bậc theo hướng dẫn của GINA, nhằm xác định phương pháp điều trị dự phòng hiệu quả Phân loại này đóng vai trò quan trọng trong việc quản lý bệnh hen và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
Bảng 2.1: Phân loại độ nặng của bệnh HPQ theo GINA [16]
FEV 1 hoặc PEF (%theo dự tính)
Dao động FEV 1 hoặc PEF
< 1lần/tuần Nhẹ ≤ 2 lần/ tháng ≥80% 2 lần/tuần (kéo dài vài phút hay vài giờ hoặc tái phát)
+ Bất kỳ giới hạn hoạt động nào (có thể ho, khò khè hoặc khó thở khi vận động mạnh hoặc cười)
+ Phải dùng thuốc cắt cơn > 2 ngày/tuần Đánh giá đáp ứng thuốc corticosteroid : Dựa vào 3 tiêu chí:
TIÊU CHÍ 1: Đánh giá đáp ứng thuốc dựa vào mức độ kiểm soát hen theo GINA:
Dựa vào các triệu chứng của bệnh nhân bác sỹ khám đánh giá chia thành: Kiểm soát hoàn toàn, kiểm soát một phần và chưa kiểm soát
Bệnh nhân được phân loại thành hai nhóm: nhóm kiểm soát - đáp ứng thuốc gồm những người đạt kiểm soát hoàn toàn hoặc một phần, trong khi nhóm không kiểm soát sẽ được xem là không đáp ứng thuốc Đại học Y Hà Nội - LVTS.
Bảng 2.3: Phân loại hen theo mức độ kiểm soát GINA [100] Đặc điểm
Kiểm soát hoàn toàn: tất cả đặc điểm dưới đây
≥ 1 đặc điểm trong 1 tuần bất kỳ
1 Triệu chứng ban ngày < 2 lần/tuần > 2 lần/tuần
≥ 3 đặc điểm trong mức kiểm soát 1 phần ở 1 tuần bất kỳ
2 Hạn chế hoạt động Không Có
3 Triệu chứng thức giấc ban đêm Không Có
4 Nhu cầu dùng thuốc cắt cơn < 2 lần/tuần > 2 lần/tuần
5 Lưu lượng đỉnh Bình thường < 80% giá trị tốt nhất của BN
6 Đợt kịch phát hen Không ≥ 1 lần/năm
TIÊU CHÍ 2: Đánh giá đáp ứng thuốc dựa vào mức độ kiểm soát hen theo ACT :
Bộ câu hỏi trắc nghiệm kiểm soát hen ACT (Asthma Control Test) [101]
Bác sĩ phát bảng câu hỏi trắc nghiệm ACT cho bệnh nhân và phụ huynh, yêu cầu họ tự đọc, thảo luận và chấm điểm trước Sau đó, bác sĩ sẽ kiểm tra lại kết quả Nếu trẻ và phụ huynh không hiểu, bác sĩ và điều dưỡng sẽ hướng dẫn chi tiết cách trả lời Cuối cùng, tổng số điểm sẽ được thống nhất và ghi vào bảng điểm.
- Với trẻ từ 12 tuổi: dùng cho người lớn và trẻ lớn để trả lời 5 câu hỏi và tính điểm
Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu
Bác sĩ sẽ tiến hành khai thác bệnh sử và tiền sử của bệnh nhân, thực hiện khám lâm sàng để lựa chọn những bệnh nhân phù hợp với tiêu chí nghiên cứu Dữ liệu nghiên cứu sẽ được thu thập và ghi chép vào bệnh án theo mẫu thống nhất.
- Hành chính: Tên, tuổi, giới, địa chỉ
Tuổi khởi phát hen được xác định là khoảng thời gian tính từ lần đầu tiên được chẩn đoán cho đến thời điểm tiến hành nghiên cứu, hoặc từ khi triệu chứng xuất hiện cho đến thời điểm nghiên cứu.
- Tiền sử gia đình và bản thân:
Nghiên cứu về dị ứng trong gia đình cho thấy tầm quan trọng của tiền sử gia đình, bao gồm bố mẹ, anh chị em và ông bà Nhóm trẻ được phân chia thành hai loại: một nhóm có tiền sử gia đình mắc các bệnh như hen, viêm mũi dị ứng, chàm và dị ứng với thực phẩm, hóa chất khi thời tiết thay đổi; nhóm còn lại không có tiền sử dị ứng trong gia đình.
Viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, chàm, mày đay, dị ứng thuốc và dị ứng thức ăn là những vấn đề phổ biến ở trẻ em Khi hỏi về tiền sử dị ứng, cần chia trẻ thành hai nhóm: nhóm trẻ đã và đang gặp phải các tình trạng như chàm, mày đay, viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, hoặc có dị ứng với một số loại thực phẩm và hóa chất khi thời tiết thay đổi; và nhóm trẻ không có tiền sử dị ứng này.
Môi trường sống có ảnh hưởng đáng kể đến sức khỏe, đặc biệt là tiền sử hút thuốc lá thụ động Trong gia đình, sự hiện diện của ông bà, cha mẹ hoặc người sống cùng hút thuốc (bao gồm cả thuốc lá và thuốc lào) được chia thành hai nhóm: nhóm có và nhóm không có hút thuốc lá thụ động Nghiên cứu từ Đại học Y Hà Nội cho thấy sự khác biệt này có thể tác động đến sức khỏe của các thành viên trong gia đình.
- Dấu hiệu của bệnh ho, khò khè, cò cử:
+ Từ trước tới nay hay bị ho, khò khè, khó thở
Trong vòng một năm qua, bạn có thường xuyên gặp phải các triệu chứng như ho, khò khè, khó thở không? Những triệu chứng này xuất hiện khi nào và kéo dài trong bao lâu mỗi lần? Bạn đã điều trị bằng loại thuốc gì và triệu chứng có thuyên giảm sau điều trị hay không?
+ Trẻ có dấu hiệu ho, khò khè, khó thở về đêm không, bao nhiêu lần trong một tháng, hoặc trong tuần
+ Đã được chẩn đoán và dự phòng hen chưa, nếu có thì các thuốc dùng dự phòng hen là gì
Để phát hiện cơ địa dị ứng và các yếu tố nguy cơ dẫn đến đợt bùng phát hen phế quản, cần tiến hành hỏi tỉ mỉ Việc này cũng giúp xác định mức độ nặng của bệnh hen phế quản.
Khám lâm sàng đầy đủ các dấu hiệu để đảm bảo các tiêu chí cho phân loại bệnh nhân theo bậc hen
- Chiều cao: được đo bằng thước đo chiều cao trên cân đứng Seca của Đức và tính bằng đơn vị cm
- Cân nặng: được đo trên cân Seca và tính bằng đơn vị kg
BMI, hay chỉ số khối cơ thể, được tính bằng cách chia cân nặng (kg) cho bình phương chiều cao (m²) của trẻ Để xác định thừa cân và béo phì, cần so sánh chỉ số BMI của trẻ với bảng phân loại BMI theo lứa tuổi từ 5 đến 19 tuổi do WHO cung cấp.
Để xác định tình trạng của trẻ trong cơn hen hoặc ngoài cơn hen, cần thực hiện các bước đánh giá lồng ngực để xem có bình thường, hình thùng hay nhô kiểu ức gà Tiếp theo, cần đánh giá mức độ khó thở và co kéo cơ hô hấp Nghe phổi để phát hiện các âm thanh bất thường như ran rít, ran ẩm, ran ngáy và rì rào phế nang Cuối cùng, lấy chỉ số mạch và nhịp tim để có cái nhìn tổng quát về sức khỏe của trẻ.
2.3.2.1 Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi Đếm số lượng bạch cầu và công thức máu ngoại vi bằng máy tự động
Máy phân tích máu XT-4000i-SYSMEX, được sản xuất tại Kope, Nhật Bản, đang được sử dụng tại khoa Huyết học của Bệnh viện Nhi Theo Đại học Y Hà Nội - LVTS, khi số lượng bạch cầu trong máu vượt quá 10.000 G/L và bạch cầu ái toan trên 400 G/L, cần tiến hành các biện pháp theo dõi và can thiệp kịp thời.
2.3.2.2 Đinh lượng IgE toàn phần trong máu Định lượng IgE trong máu bằng kỹ thuật hóa phát quang trên máy COBASC 501; Hitachi, Japan tại khoa Hóa sinh Bệnh viện Nhi Đánh giá dựa vào giá trị IgE bình thường ở trẻ em: 6-9 tuổi < 90 UI/mL, 10-15tuổi < 200 UI/mL Tăng khi IgE ≥ 200 UI/mL [103]
Nguyên lý của test lẩy da là khi dị nguyên tiếp xúc với da, chúng kết hợp với kháng thể IgE trên bề mặt tế bào mastocyte, tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể Phức hợp này kích thích tế bào dưỡng bào, dẫn đến giải phóng histamine và các hóa chất trung gian khác, gây ra phù nề, sung huyết và sẩn ngứa tại vị trí thử nghiệm Kết quả của test được đánh giá dựa trên mức độ xung huyết, sẩn đỏ và đường kính của nốt sẩn Test lẩy da được thực hiện nhanh chóng và chỉ định cho bệnh nhân hen phế quản sau khi ngừng sử dụng kháng histamine từ 7-14 ngày Tuy nhiên, test này chống chỉ định ở những bệnh nhân hen ác tính và những người mắc các bệnh lý tim mạch, gan, thận nặng.
Để tiến hành điều trị, sử dụng chế phẩm dị nguyên từ hãng Stallergenes - Pháp, bao gồm các dị nguyên hô hấp như: mạt nhà Dermatophagoides Pteronyssinus, Dermatophagoides Farinae, Blomia tropicalis, và các dị nguyên từ lông, biểu bì của súc vật như chó, mèo, gián.
Chứng âm tính: dung dịch Natriclorua 0,9% Chứng dương tính: histamine 1mg/ml
Để thực hiện và đọc kết quả của test lẩy da, tiến hành trên mặt trước cẳng tay bằng kim thử STALLERPOINT và đọc kết quả sau 20 phút Kết quả được coi là dương tính khi kích thước ban sẩn đỏ đạt ≥ 3x3mm Thông tin này được cung cấp bởi Đại học Y Hà Nội - LVTS.
2.3.2.4 Đo chức năng hô hấp Đo chức năng hô hấp được thực hiện ở các bệnh nhi nghiên cứu (ngoài cơn hay trong cơn hen cấp) tại phòng đo chức năng hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương bằng máy đo Koko (Inspire, Hertford, UK)
Xử lý số liệu
Các số liệu sau khi thu thập từ bệnh án được nhập vào máy tính và xử lý trên phần mềm SPSS 22.0 (Statistical Package for Social Sciences)
Đối với biến định tính, nên trình bày dữ liệu dưới dạng số và tỷ lệ phần trăm Còn với biến định lượng, nếu biến có phân bố chuẩn, sử dụng trung bình và độ lệch chuẩn; nếu không, nên dùng trung vị Để kiểm tra sự phân bố chuẩn của biến, có thể áp dụng kiểm định Skewness – Kurtosis.
So sánh giữa các nhóm:
Trong nghiên cứu thống kê, để so sánh các biến định tính, kiểm định Chi-square là công cụ hữu hiệu giúp xác định tỷ lệ và mối liên quan giữa hai biến Tuy nhiên, kiểm định này yêu cầu cỡ mẫu lớn; nếu hơn 20% ô có tần số kỳ vọng nhỏ hơn 5, thì cần sử dụng kiểm định Fisher's exact làm phương án thay thế Mối liên hệ giữa hai biến định tính thường được thể hiện qua khoảng tin cậy 95%.
Đối với biến định lượng, khi có phân bố chuẩn, sử dụng kiểm định t của Student để so sánh giữa hai nhóm và One way ANOVA để so sánh sự khác biệt giữa nhiều hơn hai nhóm Nếu biến không phân bố chuẩn, kiểm định phi tham số Mann Whitney U được áp dụng để so sánh hai trung vị, trong khi kiểm định Kruskal Wallis H được sử dụng để đánh giá sự khác biệt giữa hai nhóm Đối với việc so sánh các chỉ số định lượng diễn biến qua các tháng điều trị trên cùng một bệnh nhân, kiểm định ghép cặp Paired test là phương pháp thích hợp.
Để tìm mối liên quan giữa hai biến định tính, sử dụng kiểm định Pearson nếu dữ liệu tuân theo phân bố chuẩn; nếu không, áp dụng kiểm định Spearman Ngoài ra, phân tích hồi quy đa biến logistic giúp xác định các yếu tố liên quan đến đáp ứng thuốc.
Các phép kiểm định, so sánh có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
Đạo đức của đề tài
Nghiên cứu được tiến hành trung thực và chính xác
Bệnh nhân và gia đình được giải thích trước, tự nguyện tham gia nghiên cứu và ký giấy chấp thuận
Nghiên cứu được thực hiện một cách khách quan, tuân theo các tiêu chuẩn chẩn đoán đã được thống nhất Những bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu hoặc từ chối đều được khám và điều trị đầy đủ.
Chi phí xét nghiệm gen do đề tài chi trả, không ảnh hưởng đến bệnh nhân
Nghiên cứu này được bảo mật thông tin và đã nhận được sự phê duyệt từ Hội đồng y đức tại Bệnh viện Nhi Trung ương, với chứng nhận số 954B/BVNTW-VNCSKTE vào ngày 23/05/2014 Đề tài được thực hiện bởi Đại học Y Hà Nội.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
- Có 186 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu (mục tiêu 1)
- Có 97 bệnh nhân theo dõi được đáp ứng thuốc ICS qua 3 tháng (mục tiêu 2)
- Có 107 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên phân tích gen FCER2 và CRHR1, theo dõi được đáp ứng thuốc ICS của 85 bệnh nhân trong số này
Bảng 3.1: Đặc điểm nhân trắc Đặc điểm bệnh nhân n = 186
- Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu là 9 tuổi.
- Giới: Nam gặp nhiều hơn nữ với tỷ lệ 65,1% so với 34,9% Tỷ lệ nam/nữ là 1,9/1.
- Trẻ có chiều cao và cân nặng trung bình là 131,5 cm và 30,2 kg với BMI trung bình 17,1. Đại học Y Hà Nội- LVTS
3.1.1.2 Đặc điểm về dị ứng:
Biểu đồ 3.1: Đặc điểm tiền sử dị ứng
Gần 76,3% trẻ em có tiền sử dị ứng, với viêm mũi dị ứng là bệnh đồng mắc phổ biến nhất Đặc biệt, 68,8% trẻ em có thành viên trong gia đình như bố, mẹ, anh chị em ruột hoặc ông bà cũng mắc bệnh dị ứng.
3.1.1.3 Tiền sử và môi trường sống:
Bảng 3.2: Tiền sử bệnh và môi trường sống Đặc điểm bệnh nhân n = 186 %
Thời gian mắc bệnh, năm 2,2 ± 0,2 Điều trị hen
Chưa điều trị dự phòng bao giờ 100 53,8 Đã từng dự phòng nhưng bỏ trị 86 46,2
Hút thuốc lá thụ động 93 50,0
Yếu tố khởi phát hen
- Có 46,2% trẻ đã từng điều trị dự phòng hen trước đây nhưng bỏ trị
- Trẻ phơi nhiễm với khói thuốc lá do có người hút trong gia đình là 50% Đại học Y Hà Nội- LVTS
3.1.1.4 Tình trạng bệnh nhân lúc nghiên cứu
Biểu đồ 3.2: Độ nặng của bệnh nhân và tình trạng cơn hen lúc khám
Nhận xét: 51,6% trẻ là hen bậc 2 (nhẹ dai dẳng), 46,8% là hen bậc 3 (vừa dai dẳng) Có 55,4% trẻ đến khám trong cơn hen cấp với các mức độ khác nhau
3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng
3.1.2.1 Đặc điểm về chức năng hô hấp
Bảng 3.3: Chức năng hô hấp ban đầu của bệnh nhân
Các thông số n Giá trị
FVC, % so với lý thuyết
FEV1, % so với lý thuyết
PEF, % so với lý thuyết 162 65,4 ± 18,5
FEF25-75, % so với lý thuyết 162 65,8 ± 27,6
- Chức năng hô hấp của bệnh nhi thấp với FEV1 là 78,5%, tuy nhiên FEV1/FVC còn khá cao 83%, PEF và FEF25-75 thấp: 65,4% và 65,8%
- 50% bệnh nhân có test phục hồi phế quản dương tính Đại học Y Hà Nội- LVTS
3.1.2.2 Đặc điểm về bạch cầu ái toan, IgE, test da và F E NO
Biểu đồ 3.3: Đặc điểm về test lẩy da
Kết quả xét nghiệm lẩy da cho thấy có ít nhất một dị nguyên dương tính đạt 85,8% Trong đó, bệnh nhân có tỷ lệ dương tính cao nhất với dị ứng nguyên D.pteronyssius và D.farinae, lần lượt là 78,0% và 75,9% Tiếp theo là dị ứng nguyên Blomia với tỷ lệ 68,8%.
Bảng 3.4: Đặc điểm bạch cầu ái toan, IgE, F E NO
Các thông số n Giá trị
IgE, UI/mL, Trung vị (min – max) 157 660,1 (14,6- 9643,0)
- Bạch cầu ái toan và nồng độ IgE toàn phần đều tăng cao trong nhóm nghiên cứu
Nồng độ NO trong khí thở ra của phế quản trung bình ở nhóm trẻ mắc hen suyễn là 23,8 ppb, cao hơn so với nhóm trẻ bình thường, theo khuyến cáo của Hội Lồng ngực.
Mỹ giá trị FENO bình thường < 20 ppb) Đại học Y Hà Nội- LVTS
Phân loại kiểu hình hen
3.2.1 Phân loại theo thời gian khởi phát bệnh hen
Bảng 3.5: Đặc điểm bệnh nhân theo thời gian khởi phát bệnh
Trong một nghiên cứu về bệnh hen, 32,8% bệnh nhân khởi phát trước 6 tuổi, 62,4% khởi phát trong độ tuổi 6-12, và chỉ 4,8% khởi phát sau 12 tuổi Sự khác biệt giữa các nhóm tuổi này có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.
Trẻ em có cơ địa dị ứng thường gặp nhiều hơn ở những trường hợp khởi phát hen suyễn trước 6 tuổi, với tỷ lệ 33,8%, so với nhóm không có tiền sử dị ứng là 29,6% Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05.
Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân theo thời gian khởi phát bệnh
Tuổi Đặc điểm < 6 tuổi 6-12 tuổi > 12 tuổi p
Nồng độ IgE ở nhóm khởi phát sớm trước 6 tuổi cao hơn so với hai nhóm khởi phát sau 6 tuổi và 12 tuổi, tuy nhiên sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
3.2.2 Phân loại theo tình trạng dị ứng (test lẩy da)
Bảng 3.7: Đặc điểm bệnh nhân theo tình trạng test lẩy da
Test lẩy da Đặc điểm
Test lẩy da âm tính n
Test lẩy da dương tính n1 p
- Không có sự khác biệt về giới, BMI, tình trạng nặng của hen ở bệnh nhân có test lẩy da dương tính và âm tính với p > 0,05
Bệnh nhân có kết quả test lẩy da dương tính với bất kỳ dị nguyên nào có tiền sử dị ứng cao đạt tỷ lệ 90,7%, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Bảng 3.8: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân theo tình trạng test lẩy da
Test lẩy da Đặc điểm
Test lẩy da âm tính
Test lẩy da dương tính p
Nồng độ IgE và bạch cầu ái toan trong máu ở nhóm có kết quả test lẩy da dương tính cao hơn đáng kể so với nhóm có kết quả âm tính, với giá trị p < 0,05, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Nghiên cứu này được thực hiện bởi Đại học Y Hà Nội.
3.2.3 Kiểu hình hen theo bạch cầu ái toan máu
Bảng 3.9: Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân theo BC ái toan trong máu
Bạch cầu ái toan Đặc điểm
Cơ địa dị ứng Không (%) 17 (42,5) 23 (57,5)
Nhóm bệnh nhân có bạch cầu ái toan cao trên 400 G/L cho thấy tỷ lệ cơ địa dị ứng là 61,3%, trong khi nhóm không có cơ địa dị ứng là 57,5% Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Bảng 3.10: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân theo BC ái toan trong máu
Bạch cầu ái toan Đặc điểm < 400 G/L ≥ 400 G/L p
Nồng độ FENO ở bệnh nhân có bạch cầu ái toan máu ≥ 400 G/L là 28,5 ppb, vượt trội so với nhóm có bạch cầu < 400 G/L với nồng độ 16,4 ppb Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,001, theo nghiên cứu của Đại học Y Hà Nội.
3.2.4 Kiểu hình hen theo F E NO
Bảng 3.11: Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân theo F E NO
Test lẩy da Âm tính (%) 14 (77,8) 4 (22,2)
- Không có sự khác biệt về giới và BMI với nồng độ oxit nitrit trong hơi thở ra của bệnh nhân với p > 0,05
- Nhóm bệnh nhân hen có nồng độ FENO ≥ 20 ppb có tuổi trung bình là 9,7 cao hơn nhóm có nồng độ FENO < 20 ppb là 8,6 tuổi, khác biệt với p < 0,05
- Không có sự khác biệt về cơ địa dị ứng, bậc hen giữa các nhóm trẻ có nồng độ FENO khác nhau với p > 0,05
Trẻ em trong nhóm FENO cao hơn 20 ppb có tỷ lệ dương tính với test lẩy da lên tới 47,9%, so với 22,2% ở nhóm thấp hơn, cho thấy sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05, theo nghiên cứu của Đại học Y Hà Nội.
Bảng 3.12: Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân theo F E NO
IgE, UI/mL Trung vị
- Chức năng hô hấp FEV1 của nhóm bệnh nhân FENO ≥ 20 ppb là 1,442 lít cao hơn nhóm FENO < 20 ppb là 1,285 lít, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05
- Nồng độ IgE trong máu ở nhóm FENO ≥ 20 ppb là 852,0 UI/mL cao hơn nhóm FENO thấp < 20 ppb là 530 UI/mL với khác biệt có ý nghĩa p < 0,05
- Bạch cầu ái toan ở nhóm FENO ≥ 20 ppb là 790 G/L lớn hơn nhóm FENO thấp < 20 ppb là 414 G/L, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.4: Mối liên quan giữa F E NO và bạch cầu ái toan
Nhận xét: có mối tương quan thuận, mức độ yếu giữa FENO và bạch cầu ái toan trong máu: r = 0,310, p < 0,001
Biểu đồ 3.5: Mối liên quan giữa F E NO và IgE toàn phần
Nhận xét: có mối tương quan thuận, mức độ yếu giữa FENO và IgE toàn phần trong máu: r = 0,203, p = 0,012 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Mối liên quan giữa các đặc điểm của bệnh nhân và mức đáp ứng thuốc 68 1 Diễn biến của bệnh nhân qua 3 tháng điều trị dự phòng bằng ICS 68 2 Mối liên quan giữa các đặc điểm bệnh nhân với đáp ứng thuốc ICS
3.3.1 Diễn biến của bệnh nhân qua 3 tháng điều trị dự phòng bằng ICS
Có 97 bệnh nhân theo dõi đánh giá đáp ứng ICS qua 3 tháng:
Biểu đồ 3.6: Diễn biến mức độ kiểm soát hen theo GINA
Khi bắt đầu nghiên cứu, tất cả 100% bệnh nhân mắc hen không được kiểm soát Tuy nhiên, sau ba tháng, tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát được tình trạng hen đã tăng lên, trong khi tỷ lệ bệnh nhân không kiểm soát giảm xuống còn 20,6%.
Biểu đồ 3.7: Diễn biến mức độ kiểm soát theo ACT
Sau một tháng điều trị, điểm ACT của con và bố mẹ tăng lên trung bình 21,6 ± 2,9 điểm, và sau ba tháng, điểm này đạt 22,6 ± 3,2 điểm Sự tăng trưởng này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01, cho thấy hiệu quả rõ rệt của phương pháp điều trị Nguồn: Đại học Y Hà Nội - LVTS.
Biểu đồ 3.8: Ngày sử dụng thuốc giãn phế quản và liều ICS qua các tháng
Sau một tháng điều trị, số ngày sử dụng thuốc cắt cơn Ventolin xịt giảm xuống còn 1,3 ± 2,3 ngày, và sau ba tháng, con số này tiếp tục giảm còn 0,8 ± 1,6 ngày Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Sau một tháng điều trị, liều thuốc corticoid xịt dự phòng giảm từ 367 ± 120 mcg xuống 356 ± 118 mcg, nhưng sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, sau 3 tháng điều trị, liều ICS đã giảm còn 338 ± 121 mcg, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Nghiên cứu này được thực hiện bởi Đại học Y Hà Nội.
Biểu đồ 3.9: Diễn biến chức năng hô hấp qua điều trị (%)
Chỉ số FEV1 đã ghi nhận sự tăng trưởng đáng kể sau 3 tháng điều trị dự phòng, cụ thể là từ 75,2% lên 89,6% (tăng 14,4%) ở bệnh nhân trong cơn hen, và từ 83,7% lên 91,2% (tăng 7,6%) ở bệnh nhân ngoài cơn hen Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.
- Chỉ số FVC cũng tăng sau 3 tháng dự phòng cả ở nhóm bệnh nhân khi nghiên cứu trong cơn cấp và ngoài cơn cấp với p < 0,01
Sau 3 tháng điều trị, chỉ số FEV1/FVC ở nhóm bệnh nhân trong cơn hen tăng từ 81,4% lên 84,1%, tương ứng với mức tăng 2,6% có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Trong khi đó, nhóm bệnh nhân ngoài cơn chỉ ghi nhận mức tăng 1,7% ở chỉ số FEV1/FVC, nhưng sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê.
Biểu đồ 3.10: Diễn biến chức năng hô hấp qua điều trị (lít)
Sau 3 tháng điều trị bằng ICS, thể tích FEV1 và FVC của bệnh nhân hen phế quản đều tăng cao, cả trong cơn và ngoài cơn, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).
Biểu đồ 3.11: Diễn biến F E NO qua điều trị
Nồng độ oxit nitrit chỉ điểm viêm giảm đáng kể từ 26,4 ± 21,1 ppb ban đầu xuống còn 19,7 ± 16,9 ppb sau 1 tháng và 17,1 ± 11,9 ppb sau 3 tháng, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05, theo nghiên cứu của Đại học Y Hà Nội.
3.3.2 Mối liên quan giữa các đặc điểm bệnh nhân với đáp ứng thuốc ICS sau điều trị
3.3.2.1.Mối liên quan giữa giới tính, tuổi, tuổi khởi phát hen và mức độ kiểm soát
Bảng 3.13: Mối liên quan giữa giới tính, tuổi và mức độ kiểm soát hen Đặc điểm
Không có sự khác biệt về giới tính nam hay nữ, tuổi của bệnh nhân ở nhóm không kiểm soát và kiểm soát theo GINA và ACT với p > 0,05
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa tuổi khởi phát hen và mức độ kiểm soát hen Đặc điểm
Tình trạng n Tuổi khởi phát p
- Không có sự khác biệt về tuổi khởi phát hen của bệnh nhân ở nhóm không kiểm soát và kiểm soát theo GINA với p > 0,05
Khi đánh giá kiểm soát theo ACT, nhóm không kiểm soát có độ tuổi khởi phát hen là 4,5 tuổi, thấp hơn so với nhóm kiểm soát với độ tuổi khởi phát là 7,4 tuổi Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.
3.3.2.2 Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể BMI, tiền sử dùng corticosteroid, độ nặng của hen, cơ địa dị ứng và mức độ kiểm soát
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể BMI và mức độ kiểm soát hen Đặc điểm
- Không có sự khác biệt BMI của bệnh nhân ở nhóm không kiểm soát và kiểm soát theo GINA và ACT với p > 0,05
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa tiền sử dùng corticosteroid, độ nặng của hen và mức độ kiểm soát hen Đặc điểm
Dùng corticosteroid trước đây Bậc hen
Nghiên cứu tại Đại học Y Hà Nội cho thấy không có mối liên quan giữa tiền sử sử dụng corticoid trước đây, độ nặng của hen suyễn và tình trạng kiểm soát bệnh theo tiêu chí GINA và ACT, với giá trị p > 0,05.
3.3.2.3 Mối liên quan giữa phơi nhiễm khói thuốc lá và mức độ kiểm soát hen Bảng 3.17: Mối liên quan giữa phơi nhiễm khói thuốc lá và mức độ kiểm soát hen Đặc điểm Tình trạng n Phơi nhiễm với khói thuốc lá p
- Chưa có sự khác biệt về tình trạng phơi nhiễm với khói thuốc lá và tình trạng không kiểm soát hen theo GINA và ACT (ACT < 20 điểm) với p > 0,05
3.3.2.4 Mối liên quan giữa cơ địa dị ứng, tình trạng test lẩy da và mức độ kiểm soát hen
Bảng 3.18: Mối liên quan giữa cơ địa dị ứng, test lẩy da và mức độ kiểm soát hen Đặc điểm
Cơ địa dị ứng Test lẩy da
Trẻ em có cơ địa dị ứng và kết quả test lẩy da dương tính cho thấy khả năng kiểm soát tốt hơn so với nhóm không có cơ địa dị ứng và test lẩy da âm tính, với tỷ lệ kiểm soát lần lượt là 82,2% và 70,8%; 82,4% và 81,8% Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Cơ địa dị ứng và kết quả test da không ảnh hưởng đến tình trạng kiểm soát hen của bệnh nhân, theo chỉ số ACT với p > 0,05, theo nghiên cứu của Đại học Y Hà Nội.
3.3.2.5 Phân tích mô hình logistic một số yếu tố với mức độ kiểm soát hen
Bảng 3.19: Phân tích mô hình logistic một số yếu tố liên quan đến tình trạng kiểm soát theo GINA
Các yếu tố ảnh hưởng Phân tích đơn biến * Phân tích đa biến **
Giới (nam) 0,94 (0,32-2,7) 0,920 0,50 (0,12-2,12) 0,351 Dùng corticosteroid trước đó 0,89 (0,31-2,51) 0,831 1,47 (0,43-5,13) 0,530 Phơi nhiễm với thuốc lá (không) 0,71 (0,26-1,92) 0,511 0,95 (0,27-3,32) 0,946
Cơ địa dị ứng 1,90 (0,65-5,51) 0,233 1,97 (0,50-7,68) 0,326 Test lẩy da dương tính 1,03 (0,19-5,42) 0,966 0,80 (0,13-4,94) 0,812
* OR; CI95%; p / ** OR hiệu chỉnh; CI95%; p
Chưa có mối liên hệ rõ ràng giữa yếu tố giới, tiền sử sử dụng corticosteroid, phơi nhiễm thuốc lá, cơ địa dị ứng và kết quả test lẩy da dương tính với tình trạng kiểm soát hen theo tiêu chuẩn GINA khi áp dụng phân tích đa biến qua mô hình logistic.
Bảng 3.20: Phân tích mô hình logistic một số yếu tố liên quan đến tình trạng kiểm soát theo ACT
Các yếu tố ảnh hưởng Phân tích đơn biến * Phân tích đa biến **
Dùng corticosteroid trước đó 0,48 (0,16-1,39) 0,174 2,01 (0,54-7,46) 0,296 Phơi nhiễm với thuốc lá (không) 0,60 (0,20-1,74) 0,346 1,59 (0,41-6,08) 0,493
Cơ địa dị ứng 0,60 (0,15-2,30) 0,458 0,94 (0,19-4,52) 0,940 Test lẩy da dương tính 1,03 (0,19-5,42) 0,966 1,45 (0,21-9,77) 0,699
* OR; CI95%;p/ ** OR hiệu chỉnh; CI95%;p
Nghiên cứu của Đại học Y Hà Nội không tìm thấy mối liên quan giữa yếu tố giới, tiền sử sử dụng corticosteroid, phơi nhiễm thuốc lá, cơ địa dị ứng và kết quả test lẩy da dương tính với tình trạng kiểm soát hen theo ACT khi áp dụng phân tích đa biến theo mô hình logistic.
3.3.2.6 Liên quan giữa chức năng hô hấp và mức độ kiểm soát hen
Bảng 3.21: Liên quan giữa chức năng hô hấp và mức độ kiểm soát hen
FVC lúc đầu, % LT p FEV 1 lúc đầu, % LT p FEV 1 /FVC lúc đầu, %LT p
CNHH: chức năng hô hấp; KS: kiểm soát; LT: lý thuyết
Mối liên quan giữa rs28364072 của gen FCER2, rs242941 của gen
CRHR1 và đáp ứng điều trị hen bằng ICS
3.4.1.Tỷ lệ kiểu gen rs28364072 của gen FCER2, rs242941 của gen CRHR1
HÌNH 3.1: Đa hình rs28364072 gen FCER2 ở bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.19: Tỷ lệ kiểu gen rs28364072 của gen FCER2
Trong nghiên cứu phân tích đa hình rs28364072 của gen FCER2, tổng cộng có 107 bệnh nhân được xem xét Kết quả cho thấy kiểu gen TT chiếm ưu thế với 58 bệnh nhân, tương đương 54,3% Kiểu gen TC có 39 bệnh nhân, chiếm 36,4%, trong khi kiểu gen CC là kiểu gen hiếm gặp nhất với chỉ 10 bệnh nhân, chiếm 9,3%.
- Tỷ lệ alen T (major allele – alen gốc) là 72,4%, tỷ lệ alen C (minor allele: alen thay đổi) là 27,6%; p cho Hardy- Wenberg là 0,366 Đại học Y Hà Nội- LVTS
HÌNH 3.2: Đa hình rs242941 gen CRHR1 ở bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.20: Tỷ lệ kiểu gen rs242941 của gen CRHR1
Trong một nghiên cứu phân tích gen CRHR1 tại vị trí rs242941, có tổng cộng 107 bệnh nhân được khảo sát Kết quả cho thấy kiểu gen GG chiếm ưu thế với 86 bệnh nhân, tương đương 80,3%, trong khi kiểu gen GT có 20 bệnh nhân, chiếm 18,7% Kiểu gen TT là kiểu gen hiếm gặp nhất, chỉ có 1 bệnh nhân, chiếm 1%.
- Tỷ lệ alen G (major allele – alen gốc) là 89,7%, tỷ lệ alen T (minor allele: alen thay đổi) là 10,3%, p cho Hardy- Wenberg là 0,890 Đại học Y Hà Nội- LVTS
3.4.2 Kiểu hình bệnh nhân theo đa hình rs28364072 gen FCER2
Bảng 3.24: Đặc điểm về giới, BMI, tình trạng dị ứng theo đa hình rs28364072 gen FCER2
Cơ địa dị ứng Có (%) 44 (53,6) 29 (35,4) 9 (11,0)
Tiền sử gia đình dị ứng
* C: minor allele: alen thay đổi; T: major allele – alen gốc
Trong nghiên cứu trên 107 bệnh nhân, phân tích gen FCER2 cho thấy có 58 bệnh nhân mang kiểu gen TT, 39 bệnh nhân kiểu gen TC và 10 bệnh nhân kiểu gen CC Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về giới tính và chỉ số BMI giữa các kiểu gen này với giá trị p > 0,05.
Trẻ em có cơ địa dị ứng và gia đình có tiền sử bệnh dị ứng thường gặp nhiều hơn ở nhóm kiểu gen TC và CC, trong khi nhóm kiểu gen TT lại có xu hướng không dị ứng cao hơn Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Bảng 3.25: Đặc điểm độ nặng của hen và tiền sử dự phòng hen theo đa hình rs28364072 gen FCER2
Cơn hen lúc nhập viện
Chưa điều trị hen bao giờ 32 (60,4) 17 (32,1) 4 (7,5)
Có dự phòng nhưng bỏ trị 26 (48,1) 22 (40,8) 6 (11,1)
Nghiên cứu cho thấy rằng ở ba kiểu gen TT, TC và CC của gen FCER2, mức độ nặng của bệnh nhân hen suyễn là tương đương nhau Không có sự khác biệt đáng kể nào giữa tình trạng cơn hen của bệnh nhân khi khám và tiền sử điều trị dự phòng hen trong ba nhóm kiểu gen, với giá trị p > 0,05.
Bảng 3.26: Đặc điểm về cận lâm sàng theo đa hình rs28364072 gen FCER2
FCER2 Đặc điểm TT TC CC* p
* C: minor allele: alen thay đổi; T: major allele – alen gốc Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Chức năng hô hấp FEV1 ở nhóm bệnh nhân có kiểu gen TC và CC cao hơn nhóm TT với p < 0,05 FEV1/FVC ở 3 nhóm này không có sự khác biệt
- FENO ở nhóm bệnh nhân kiểu gen CC là 31,7 ppb cao hơn nhóm TT và
TC là 27,0 ppb và 20,7 ppb nhưng sự khác biệt chưa có ý nghĩa với p > 0,05
Nồng độ IgE ở nhóm bệnh nhân có kiểu gen CC đạt 1366,6 UI/ml, cao hơn so với nhóm TT là 732,2 UI/ml và nhóm TC là 546,6 UI/ml Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
- Bạch cầu ái toan ở nhóm kiểu gen CC là 6,4% có xu hướng cao hơn 2 nhóm còn lại nhưng sự khác biệt chưa có ý nghĩa với p > 0,05
3.4.3 Kiểu hình bệnh nhân theo đa hình rs242941gen CRHR1
Bảng 3.27: Đặc điểm về giới, BMI, tình trạng dị ứng theo đa hình rs242941 gen
Cơ địa dị ứng Có (%) 65 (79,3) 16 (19,5) 1 (1,2)
Tiền sử gia đình dị ứng
* T: minor allele: alen thay đổi; G: major allele – alen gốc
Trong nghiên cứu về gen CRHR1, 107 bệnh nhân đã được phân tích, trong đó tỷ lệ các kiểu gen GG, GT và TT lần lượt là 86, 20 và 1 Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về giới tính và chỉ số BMI giữa ba kiểu gen này với p > 0,05.
Trẻ em có cơ địa dị ứng và tiền sử gia đình mắc bệnh dị ứng thường gặp nhiều hơn ở kiểu gen GT và TT Ngược lại, nhóm kiểu gen GG lại có tỷ lệ trẻ không có tiền sử dị ứng trong gia đình cao hơn Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Bảng 3.28: Đặc điểm độ nặng của hen và tiền sử dự phòng hen theo đa hình rs242941 gen CRHR1
Cơn hen lúc nhập viện
Chưa điều trị hen bao giờ (%) 46 (86,8) 6 (11,3) 1 (1,9)
Có dự phòng nhưng bỏ trị (%) 40 (74,1) 14 (25,9) 0
* T: minor allele: alen thay đổi; G: major allele – alen gốc
- Ở 3 kiểu gen GG, GT, TT của gen CRHR1 bệnh nhân có độ nặng bằng nhau với p > 0,05
Một bệnh nhân có kiểu gen thay đổi TT không gặp cơn hen cấp trong lần khám Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể trong tiền sử điều trị dự phòng hen giữa ba nhóm kiểu gen, với p > 0,05 Nguồn: Đại học Y Hà Nội - LVTS.
Bảng 3.29: Đặc điểm về cận lâm sàng theo đa hình rs242941 gen CRHR1
CRHR1 Đặc điểm GG GT TT* p
* T: minor allele: alen thay đổi; G: major allele – alen gốc
Chức năng hô hấp, bao gồm FVC, FEV1 và tỷ lệ FEV1/FVC, không có sự khác biệt giữa hai nhóm GG và GT Đáng lưu ý, bệnh nhân có kiểu gen TT không thể đo được chức năng hô hấp ở giai đoạn đầu.
- FENO phế quản, IgE, bạch cầu ái toan, ở 2 nhóm GG và GT không có sự khác biệt với p > 0,05
- Một bệnh nhân kiểu gen TT có FENO phế quản lúc đầu cao: 47 ppb, IgE máu 885 UI/mL, bạch cầu ái toan trong máu tăng 810 G/L
3.4.4 Liên quan của kiểu gen FCER2 với mức độ đáp ứng thuốc
Có 85 bệnh nhân được phân tích gen theo dõi được đáp ứng ICS qua 3 tháng: Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.30: Mối liên quan giữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và mức độ đáp ứng thuốc theo GINA
Không kiểm soát Kiểm soát n % n % p
Trong một nghiên cứu, 9 bệnh nhân mang kiểu gen CC đã được theo dõi sau 3 tháng điều trị bằng ICS, tất cả đều kiểm soát được bệnh hen Trong số này, 3 bệnh nhân kiểm soát một phần và 6 bệnh nhân kiểm soát hoàn toàn Đáng chú ý, không có bệnh nhân nào trong nhóm kiểu gen ít gặp CC không đạt được kiểm soát bệnh.
- Chưa phát hiện ra mối liên quan giữa kiểu gen CC ở rs28364072 của gen
FCER2 với mức độ kiểm soát hen theo GINA với p > 0,05
Bảng 3.31: Mối liên quan giữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và mức độ đáp ứng thuốc theo ACT
- Khi đánh giá tình trạng kiểm soát hen theo ACT, 9 bệnh nhân kiểu gen
Tất cả bệnh nhân có kiểu gen CC đều đạt điểm ACT ≥ 20 sau 3 tháng điều trị bằng ICS Trong số 9 bệnh nhân, 7 bệnh nhân có điểm ACT từ 21 đến 24, trong khi 2 bệnh nhân có điểm ACT trên 24 (
- Chưa thấy mối liên quan giữa kiểu gen CC ở rs 28364072 của gen FCER2 với mức độ kiểm soát hen theo ACT với p > 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.21: Mối liên quan giữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và mức độ đáp ứng thuốc theo sự thay đổi FEV 1 sau điều trị
- Trong 3 nhóm kiểu gen, bệnh nhân có kiểu gen CC có sự thay đổi FEV1 sau 3 tháng điều trị thấp nhất là 8,4% (min-max: -6,5 đến 97,5%), kiểu gen
TC là 8,7% (min-max: -38,0 đến 43,6%) còn kiểu gen TT có sự thay đổi FEV1 lớn nhất là 27,1% (min-max: -34,7 đến 295,0%) với p khác biệt có ý nghĩa thống kê < 0,05
Biểu đồ 3.22: Mối liên quan giữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và mức độ đáp ứng thuốc theo sự thay đổi FEV 1 sau điều trị
Sau 3 tháng điều trị bằng ICS, nồng độ FENO ở nhóm kiểu gen CC đạt 23,6 ± 14,0 ppb, cao hơn so với nhóm TC (15,6 ± 9,1 ppb) và nhóm TT (14,7 ± 8,6 ppb), với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Hà Nội.
3.4.5 Liên quan của kiểu gen CRHR1 với mức độ đáp ứng thuốc
Bảng 3.32: Mối liên quan giữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và mức độ đáp ứng thuốc theo GINA
Không kiểm soát Kiểm soát p n % n %
* T: minor allele: alen thay đổi; G: major allele – alen gốc
Một bệnh nhân có kiểu gen TT đã kiểm soát một phần tình trạng sau 3 tháng điều trị bằng ICS Tuy nhiên, chưa có mối liên quan nào được phát hiện giữa đa hình gen CRHR1 tại vị trí rs242941 và mức độ kiểm soát bệnh hen theo tiêu chí GINA, với giá trị p > 0,05.
Bảng 3.33: Mối liên quan giữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và mức độ đáp ứng thuốc theo ACT
* T: minor allele: alen thay đổi; G: major allele – alen gốc
Nhận xét: Có 1 bệnh nhân có kiểu gen TT có ACT con sau 3 tháng là 8 điểm,
ACT bố mẹ là 13 điểm, tổng cộng ACT con và bố mẹ của bệnh nhân này là
21 điểm Chưa phát hiện ra mối liên quan giữa đa hình gen CRHR1 ở rs242941 với mức độ kiểm soát hen theo ACT với p > 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.34: Mối liên quan giữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và mức độ đáp ứng thuốc theo sự thay đổi FEV 1 sau 3 tháng
- Bệnh nhân kiểu gen TT không đo được chức năng hô hấp ban đầu Sự thay đổi FEV1 sau 3 tháng không khác biệt giữa 2 nhóm kiểu gen GG và
GT với p > 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS
BÀN LUẬN
Đặc điểm chung bệnh nhân
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 65,1% đối tượng là trẻ nam, với tuổi trung bình là 9 tuổi và chỉ số BMI là 17,1 Tỷ lệ nam/nữ trong nghiên cứu là 1,9/1, cho thấy sự chênh lệch giới tính đáng kể Nhiều nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng trẻ nam có nguy cơ mắc hen suyễn cao hơn trẻ gái, với tỷ lệ gần gấp đôi Hơn nữa, nồng độ IgE và tỷ lệ mắc các bệnh dị ứng ở trẻ trai cũng cao hơn so với trẻ gái Sự khác biệt này có thể liên quan đến các yếu tố phát triển phổi, đường dẫn khí và sự thay đổi hormone giữa hai giới trong các giai đoạn phát triển.
Hen phế quản có yếu tố gia đình, với 42,8% bệnh nhân tại Hà Nội có tiền sử gia đình dị ứng Nghiên cứu của Phan Quang Đoàn năm 2001 cho thấy 46,7% bệnh nhân hen có tiền sử dị ứng gia đình Hơn 50% trường hợp hen ở trẻ em là hen dị ứng, thường đi kèm với tiền sử bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng, chàm, mày đay Dương Thùy Nga ghi nhận bệnh nhân hen có tiền sử viêm mũi dị ứng có nguy cơ mắc hen cao gấp 4,5 lần so với người không bị viêm mũi dị ứng Trong nghiên cứu của chúng tôi, 76,3% bệnh nhân có tiền sử dị ứng và 68,8% có người trong gia đình mắc bệnh dị ứng, với viêm mũi dị ứng là bệnh đồng mắc phổ biến nhất, chiếm 66,7% Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của J.Henderson về mối liên quan giữa bệnh dị ứng và hen ở trẻ nhỏ.
Nghiên cứu đoàn hệ Tucson cho thấy bệnh dị ứng là yếu tố nguy cơ chính dẫn đến hen dai dẳng Ở những cá nhân có cơ địa dị ứng, viêm mũi dị ứng thường xuất hiện đầu tiên trong quá trình phát triển hen và được xem là nguy cơ gây hen Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng viêm mũi dị ứng liên quan đến hen khó kiểm soát, với nồng độ IgE huyết thanh thường tăng cao Hen khởi phát sớm ở trẻ nhỏ thường là hen dị ứng, trong khi hen khởi phát muộn ở trẻ lớn thường là hen không dị ứng hoặc thể kết hợp.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ô nhiễm môi trường và phơi nhiễm với khói thuốc lá là nguyên nhân chính gây khởi phát và làm nặng thêm bệnh hen suyễn Khói thuốc lá không chỉ làm suy giảm nhanh chóng chức năng phổi mà còn giảm hiệu quả của corticosteroid, cả dạng hít và toàn thân, từ đó làm giảm khả năng kiểm soát bệnh hen Đặc biệt, trẻ em có mẹ hút thuốc lá có nguy cơ bị khò khè cao gấp 4 lần so với trẻ khác trong năm đầu đời Trong nghiên cứu của chúng tôi, 50% trẻ sống trong gia đình có thành viên hút thuốc, chủ yếu là bố và ông, mà không có trường hợp nào có mẹ hút thuốc Tỷ lệ phơi nhiễm với khói thuốc ở nhóm trẻ này cao hơn nhiều so với con số 24% trong nghiên cứu của R.Wing.
Thay đổi thời tiết có ảnh hưởng trực tiếp đến tình trạng khó thở ở trẻ bị hen phế quản, với thời tiết quá nóng, quá lạnh, độ ẩm cao, và sự giao động trong mùa chuyển tiếp làm tăng nguy cơ cơn hen Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, nguyên nhân khởi phát cơn hen dị ứng chủ yếu là do thay đổi thời tiết và tiếp xúc với thú nuôi, chiếm 92,3%, trong khi cơn hen do vận động chỉ chiếm 21,5% Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của D.Washington, trong đó khởi phát hen do dị ứng và thời tiết chiếm 79%, và nghiên cứu của Khổng Thị Ngọc Mai cho thấy thay đổi thời tiết gây khởi phát hen tới 77%.
Trong một nghiên cứu với 186 bệnh nhân, chúng tôi nhận thấy rằng hen nhẹ dai dẳng và hen trung bình chiếm tỷ lệ cao lần lượt là 51,6% và 46,8% Ngược lại, hen thể nhẹ ngắt quãng chỉ chiếm tỷ lệ rất thấp và không có bệnh nhân nào mắc hen nặng liên tục Tỷ lệ này tương đồng với nghiên cứu PACMAN, trong đó chỉ có 2,8% trẻ em mắc hen nặng, trong khi phần lớn là hen nhẹ dai dẳng và trung bình.
Sự tiến bộ trong khả năng kiểm soát cơn hen tại tuyến cơ sở có thể là nguyên nhân, nhưng cũng có thể do đặc thù hình thái hen ở trẻ em khác biệt so với người lớn.
Ghi nhận từ nghiên cứu cho thấy 55,4% bệnh nhân đến khám có cơn hen cấp, trong đó 53,8% chưa từng được điều trị dự phòng Nhiều bệnh nhân đã từng điều trị nhưng không tuân thủ đúng liệu trình, thường tự ngừng thuốc khi triệu chứng cải thiện hoặc lo ngại về tác dụng phụ Một số khác cho rằng chỉ cần dùng hết đơn thuốc trong 2-3 tháng là đủ Một tỷ lệ nhỏ ngừng thuốc theo chỉ định bác sĩ nhưng không tái khám định kỳ, dẫn đến tái phát triệu chứng Những tình huống này nhấn mạnh tầm quan trọng của sự phối hợp giữa bác sĩ, bệnh nhân và gia đình trong việc kiểm soát hen hiệu quả.
4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng
Chức năng hô hấp của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu cho thấy FEV1 giảm xuống 78,5% so với lý thuyết, đạt 1,353 lít, trong khi chỉ số FEF25-75 cũng giảm ở mức 65,8%, cho thấy tình trạng tắc nghẽn phế quản xa (Bảng 3.3) Kết quả này thấp hơn so với nghiên cứu CAMP, nơi FEV1 đạt 93,4% và 1,63 lít, cũng như nghiên cứu Costa Rica với FEV1 là 97,7% và 1,74 lít Mặc dù tuổi và chiều cao của trẻ trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với hai nghiên cứu trên, nhưng FEV1 thấp hơn có thể do sự hiện diện nhiều bệnh nhân hen dai dẳng hơn là hen thể nhẹ Nghiệm pháp phục hồi phế quản chỉ cho kết quả dương tính ở 50% bệnh nhân, cho thấy rằng chẩn đoán hen ở trẻ nhỏ cần xem xét cả chức năng hô hấp lẫn các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng.
Kết quả kiểm tra lẩy da cho thấy dương tính với ít nhất một dị nguyên ở 85,8% trường hợp, tương đồng với nghiên cứu của B Mahut (tỷ lệ dương tính 84%) Trong số các dị nguyên, D Pteronyssinus là phổ biến nhất, chiếm 78% trường hợp, khá phù hợp với nghiên cứu của Phan Quang Đoàn.
D Pteronyssinus là loài sinh vật phổ biến và thấy nhiều ở nhà bệnh nhân mắc hen phế quản, viêm mũi dị ứng [119] Dị ứng với biểu bì lông súc vật như chó, mèo gặp với tỉ lệ không cao Như vậy, kiểm soát môi trường trong nhà là một yếu tố quan trọng để loại bỏ yếu tố kích thích khởi phát và quản lý điều trị hen được tốt hơn
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy bạch cầu ái toan và nồng độ IgE toàn phần đều tăng cao, với giá trị lần lượt là 595 G/L và 3660,1 UI/mL, phù hợp với các nghiên cứu trước đó Điều này chỉ ra rằng hen suyễn có xu hướng dị ứng thông qua cơ chế Th2, đặc biệt phổ biến ở trẻ em Đo nồng độ oxit nitrit trong hơi thở ra (FENO) là một phương pháp an toàn, không xâm lấn và đáng tin cậy để đánh giá mức độ viêm đường dẫn khí Kể từ khi FENO được áp dụng từ đầu những năm 1990, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa bạch cầu ái toan trong máu, đờm, dịch rửa phế quản và FENO Do đó, FENO được coi là chỉ số sinh học quan trọng trong việc đánh giá tình trạng viêm liên quan đến bạch cầu ái toan ở bệnh nhân hen suyễn.
FENO > 35 ppb ở trẻ HPQ là chỉ điểm tốt cho tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan, có đáp ứng tốt với thuốc corticoid hít [21]
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ FENO ở trẻ em là 23,8 ± 19,2 ppb, cao hơn mức khuyến cáo cho nhóm trẻ khỏe (FENO bình thường < 20 ppb) Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây cả trên thế giới và tại Việt Nam.
Tại Việt Nam, Nguyễn Thị Hồng Liên và cộng sự (J Fran Viet Pneu
2011) tiến hành đo FENO trên 34 bệnh nhân được chẩn đoán hen tại phòng khám Trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai cho thấy:
Nghiên cứu cho thấy nồng độ FENO trung bình của nhóm chứng là 14,40 ± 5,54 ppb, trong khi nhóm bệnh nhân hen có nồng độ FENO trung bình cao hơn đáng kể, đạt 49,38 ± 28,10 ppb Đặc biệt, 91,2% bệnh nhân hen phế quản có nồng độ FENO cao hơn mức bình thường so với nhóm chứng.
Một nghiên cứu tại Đà Lạt do tác giả Dương Quý Sỹ và cộng sự thực hiện (Tạp chí y học thực hành HCM - 2012) đã phân tích 106 đối tượng, bao gồm nhóm chứng và nhóm bệnh nhân hen Kết quả cho thấy nồng độ FENO ở nhóm bệnh nhân hen cao hơn đáng kể so với nhóm chứng, với giá trị lần lượt là 39 ± 38 ppb và 10 ± 6 ppb Nghiên cứu này góp phần làm rõ mối liên hệ giữa nồng độ FENO và bệnh hen.
Phân loại kiểu hình hen
Trong y văn, hen được phân loại thành nhiều kiểu hình khác nhau, thường không thống nhất do tính phức tạp của bệnh Trước đây, hen được chia thành hai loại chính: hen ngoại sinh (hen dị ứng) và hen nội sinh (hen không dị ứng) Gần đây, nhận thức về hen đã thay đổi, cho thấy đây là một hội chứng với nhiều hình thái khác nhau về tác nhân, cơ chế bệnh sinh, kiểu viêm, và các gen liên quan, ảnh hưởng đến tiên lượng và điều trị Phân loại kiểu hình giúp tối ưu hóa chẩn đoán và điều trị Nghiên cứu của F.D.Martinez đã xác định 6 kiểu hình ở trẻ nhỏ dựa trên triệu chứng khò khè Nhóm Chuyên gia về kiểu hình hen đã chia thành 9 nhóm dựa trên 3 đặc điểm chính Mặc dù phân loại này hứa hẹn, nhưng vẫn chưa cung cấp phương pháp điều trị khác biệt rõ ràng Phân loại mới nhất theo Wenzel đã xác định hen Th2 dị ứng và hen không Th2, từ đó định hướng điều trị cho từng bệnh nhân Qua đó, tuổi khởi phát và các dấu ấn dị ứng được coi là yếu tố quan trọng trong nghiên cứu kiểu hình hen.
4.2.1 Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát
Nghiên cứu về kiểu hình hen theo tuổi khởi phát cho thấy, trẻ em dưới 6 tuổi chiếm 32,8% trường hợp hen khởi phát, trong khi tỷ lệ này tăng lên 95,2% khi tính đến trẻ khởi phát trước 12 tuổi Không có sự khác biệt về giới tính và độ nặng của hen giữa các lứa tuổi khởi phát Trẻ khởi phát hen trước 12 tuổi có cơ địa dị ứng cao hơn, nhưng sự khác biệt chưa đạt ý nghĩa thống kê so với nhóm không có cơ địa dị ứng Tuổi khởi phát hen được xác định là đặc điểm quan trọng trong phân loại lâm sàng, với tỷ lệ viêm mũi dị ứng và chàm lần lượt là 66,7% và 13,4% Nồng độ IgE tổng và IgE đặc hiệu cao hơn ở nhóm khởi phát sớm, với nồng độ IgE trước 6 tuổi đạt 824,0 UI/ml, vượt trội so với các nhóm khởi phát muộn Tuy nhiên, bạch cầu ái toan không có sự khác biệt giữa các nhóm tuổi, trong khi nồng độ oxit nitrit trong hơi thở ra ở nhóm khởi phát sau 12 tuổi cao hơn do một số bệnh nhân đang trong cơn hen.
Chúng tôi không nhận thấy sự khác biệt về sự suy giảm chức năng hô hấp FEV1 giữa các lứa tuổi khởi phát hen (Bảng 3.6)
4.2.2 Kiểu hình hen theo tình trạng dị ứng (theo hướng Th2)
Từ khi khái niệm miễn dịch ra đời, dị ứng được chia thành hai nhóm Th1 và Th2, trong đó hen phế quản chủ yếu liên quan đến hướng Th2, thể hiện qua phản ứng quá mẫn loại I, cơ địa dị ứng, tăng bạch cầu ái toan và đáp ứng với corticosteroid Nghiên cứu cho thấy đa số trường hợp hen phế quản đều theo hướng này Ở trẻ em, hen theo con đường Th2 chiếm ưu thế với tỷ lệ khởi phát sớm từ 45-88% Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ trẻ có tiền sử dị ứng và gia đình có tiền sử dị ứng lần lượt là 76,3% và 68,8%.
Trong nghiên cứu về dấu ấn viêm dị ứng, tỷ lệ dương tính với ít nhất một dị nguyên qua test lẩy da đạt 85,8% Bên cạnh đó, nồng độ oxit nitrit trong khí thở ra từ 20 ppb trở lên ghi nhận được là 45,3% Số lượng bạch cầu ái toan trong máu cũng được xem xét như một chỉ số quan trọng trong việc đánh giá tình trạng viêm dị ứng.
400 G/L trở lên là 60,4% (Biểu đồ 3.3; Bảng 3.9; Bảng 3.11)
Test da dương tính và âm tính:
Nghiên cứu về nhóm bệnh nhân có test lẩy da dương tính với các dị nguyên như D pteronyssius, D.farinae, Blomia, và biểu bì lông súc vật cho thấy không có sự khác biệt về giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI), độ nặng của hen, và chức năng hô hấp (FEV1) so với nhóm âm tính Tuy nhiên, bệnh nhân dương tính có tiền sử cơ địa dị ứng cao hơn (p < 0,05) Các chỉ số bạch cầu ái toan máu, IgE, và FENO ở nhóm trẻ dương tính cũng cao hơn so với nhóm âm tính, lần lượt là 630 G/L so với 344 G/L; 748 UI/mL so với 353 UI/mL; và 25,3 ppb so với 15,8 ppb Những kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Silvestri, cho thấy sự khác biệt đáng kể về bạch cầu ái toan và FENO giữa hai nhóm.
FENO tăng cao ở trẻ em mắc dị ứng có thể liên quan đến sự khác biệt trong cơ chế bệnh học giữa hai loại hen, dẫn đến việc kích hoạt các tế bào viêm và chất gây viêm khác nhau Nghiên cứu từ Đại học Y Hà Nội cho thấy sự khác biệt rõ rệt về thành phần tế bào T và các cytokine trong đường hô hấp giữa bệnh nhân hen dị ứng và không dị ứng.
Bạch cầu ái toan máu cao và thấp:
Có nhiều ngưỡng chia nhóm bạch cầu ái toan để đánh giá thấp và cao như 300, 350 hay 400 G/L, nhưng đa số tác giả trên thế giới, hay theo tác giả
Nguyễn Công Khanh nhận thấy ngưỡng cắt 400 G/L là tăng bạch cầu ái toan
Trong nghiên cứu của chúng tôi, hai nhóm được phân chia dựa trên số lượng bạch cầu ái toan trong máu: nhóm dưới 400 G/L và nhóm trên 400 G/L Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về các chỉ số nhân trắc cơ bản như BMI, giới tính, tuổi tác và độ nặng của bệnh hen giữa hai nhóm (Bảng 3.9) Điều này khác với nghiên cứu trước của J.R Konradsen, trong đó cho rằng nhóm có bạch cầu ái toan thấp có tuổi và độ nặng hen thấp hơn so với nhóm có bạch cầu ái toan cao, có thể do tác giả sử dụng ngưỡng cắt là 300 G/L Ngoài ra, tác giả cũng không phát hiện sự khác biệt về cơ cấu giới tính giữa hai nhóm.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 61,3% bệnh nhân có cơ địa dị ứng cho thấy bạch cầu ái toan vượt quá 400 G/L, cao hơn so với nhóm không có cơ địa dị ứng Nồng độ IgE trong nhóm có bạch cầu ái toan cao cũng tăng đáng kể so với nhóm thấp Đặc biệt, nồng độ oxit nitrit giữa hai nhóm có sự khác biệt rõ rệt, với giá trị lần lượt là 28,5 và 16,4 ppb, có ý nghĩa thống kê với p < 0,0001.
Bạch cầu ái toan trong máu được kích thích bởi IL5, đóng vai trò là chỉ điểm viêm trong tình trạng viêm hệ thống qua trung gian Th2 Chúng không chỉ liên quan đến tình trạng viêm tại chỗ ở đường hô hấp mà còn có vai trò độc lập trong hen phế quản Nhóm bệnh nhân hen có thể tăng cả bạch cầu ái toan và nồng độ FENO, cho thấy sự ảnh hưởng của các kích thích viêm hô hấp và không hô hấp Đối với trẻ em mắc hen, việc điều trị chỉ bằng corticoid dạng hít liều cao có thể không đủ, do đó cần bổ sung corticoid đường uống và kháng IgE.
Một kiểu hình hen khác là tăng bạch cầu ái toan khởi phát muộn, thường gặp ở người trưởng thành và hen nặng Đặc điểm của kiểu hình này là bạch cầu ái toan tăng cao kéo dài mặc dù đã điều trị bằng corticoid liều cao, nhưng lại đáp ứng tốt với các liệu pháp kháng thể kháng IL5 và thuốc kháng cysteinyl leukotriene Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 9 bệnh nhân khởi phát hen sau 12 tuổi, và mức bạch cầu ái toan không khác biệt so với nhóm bệnh nhân khác.
Nồng độ oxit nitrit trong khí thở ra cao và thấp:
Nồng độ oxit nitrit trong khí thở ra là chỉ số quan trọng phản ánh viêm theo cơ chế Th2, được kích thích bởi IL4 và IL13 Giá trị FENO có thể được sử dụng để chẩn đoán tình trạng viêm đường dẫn khí liên quan đến sự gia tăng bạch cầu ái toan.
Nghiên cứu đã xác định ngưỡng FENO 20 ppb theo khuyến cáo của Hội lồng ngực Mỹ để phân chia nhóm FENO thấp và cao Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về giới và chỉ số khối cơ thể BMI giữa hai nhóm Ngoài ra, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nồng độ FENO không liên quan đến tình trạng béo phì ở bệnh nhân hen, cho thấy trẻ béo phì không làm tăng phản ứng viêm đường thở Đặc biệt, bệnh nhân trong nhóm FENO cao có tuổi trung bình lớn hơn so với nhóm FENO thấp, phù hợp với nghiên cứu của F.W.Ko.
Nồng độ oxit nitrit ở trẻ em tăng theo chiều cao và kích thước lồng ngực, thường ổn định khi đến tuổi dậy thì Nồng độ dưới 20 ppb được coi là bình thường, trong khi nồng độ vượt quá 20 ppb là ngưỡng bệnh lý không phụ thuộc vào tuổi, giới tính và chiều cao.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có mối liên quan rõ ràng giữa nhóm FENO cao và thấp với tiền sử dị ứng và độ nặng của hen, mặc dù nồng độ FENO ở trẻ hen bậc 1, 2 và 3 có sự gia tăng lần lượt là 18,1 ppb, 21,1 ppb và 27,1 ppb, nhưng chưa đạt ý nghĩa thống kê (p= 0,109) Ngược lại, nghiên cứu của Fitzpatrick cho thấy nồng độ FENO cao hơn ở bệnh nhân hen nặng (16,4 ppb so với 8,2 ppb, p < 0,001) Đặc biệt, nhóm trẻ có FENO trên 20 ppb có tỉ lệ dương tính với test lẩy da cao hơn nhóm FENO thấp (p < 0,05), phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Thị Diệu Thúy về mối liên hệ giữa nồng độ FENO và số dị nguyên dương tính Hơn nữa, nghiên cứu của Dương Quý Sỹ cho thấy bệnh nhân hen dương tính với dị ứng nguyên hô hấp có nồng độ FENO cao hơn nhóm không dị ứng.
Viêm mạn tính đường thở là đặc trưng của bệnh hen, với sự tham gia của nhiều loại tế bào viêm, trong đó bạch cầu acid đóng vai trò quan trọng Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ giữa nồng độ FENO và tình trạng viêm do bạch cầu ái toan trong đường dẫn khí Cụ thể, T.J.Warke và cộng sự phát hiện rằng nồng độ FENO có mối liên quan mạnh mẽ với bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản phế nang (0,76; p < 0,001) Ngoài ra, nghiên cứu của Payne và cộng sự cũng xác nhận mối liên hệ này qua sinh thiết phế quản phổi với hệ số 0,54 (p = 0,03).
[122] nhưng S.Lim và cộng sự lại không tìm thấy mối liên quan này [143] Mối liên quan giữa FENO và bạch cầu ái toan trong đờm từ khoảng 0,36 (n 25, p = 0,09), tới 0,48 (n = 35, p = 0,003) [144], tới 0,62 (n = 78, p < 0,001)
[145] Nghiên cứu lớn nhất cho tới nay (n = 566) cho thấy mối liên quan giữa
Mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân và đáp ứng thuốc
4.3.1 Diễn biến bệnh nhân qua 3 tháng điều trị dự phòng ICS
Với 97 bệnh nhân qua 3 tháng can thiệp dự phòng có các kết quả sau: Đại học Y Hà Nội- LVTS
Nghiên cứu sử dụng corticosteroid hít Flixotide để dự phòng hen cho bệnh nhân, kết hợp theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và chức năng hô hấp nhằm đánh giá hiệu quả thuốc Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều có triệu chứng hen chưa được chẩn đoán hoặc đã ngừng thuốc điều trị và tái phát triệu chứng, dẫn đến 100% bệnh nhân không kiểm soát hen tại thời điểm bắt đầu Kết quả cho thấy tỷ lệ kiểm soát theo tiêu chí lâm sàng của GINA tăng dần: sau 1 tháng, 50,5% bệnh nhân kiểm soát hoàn toàn, 21,6% kiểm soát một phần; sau 3 tháng, tỷ lệ này đạt 53,6% và 25,8% tương ứng, chỉ còn 20,6% chưa kiểm soát Điểm ACT của bệnh nhân và phụ huynh cũng tăng từ 21,6 ± 2,9 điểm lên 22,6 ± 3,2 điểm sau 3 tháng (p < 0,01), với tỷ lệ kiểm soát theo ACT đạt 82,5%.
Theo nghiên cứu của G.R.Blomberg, tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn chỉ đạt 24%, trong khi 20% kiểm soát một phần và 56% không kiểm soát Nghiên cứu AIRIAP 2 trên 988 trẻ em dưới 16 tuổi cho thấy chỉ 2,5% bệnh nhân kiểm soát hoàn toàn, 44% kiểm soát một phần, và 53,4% không kiểm soát Tại Bệnh viện Trung ương Huế năm 2014, trong số 123 bệnh nhi HPQ, tỷ lệ kiểm soát tốt chỉ đạt 17,07%, kiểm soát một phần là 43,09%, và 39,84% không kiểm soát Đánh giá kiểm soát hen theo ACT trên 2062 bệnh nhân trên 12 tuổi ở 8 vùng Châu Á-Thái Bình Dương cho thấy 59% có điểm ACT < 20, chỉ 41% kiểm soát với ACT > 20 Nghiên cứu của Trần Thúy Hạnh chỉ ra rằng 39,7% bệnh nhân trưởng thành Việt Nam đạt được kiểm soát hen Ngược lại, nghiên cứu của Khổng Thị Ngọc Mai cho thấy sau 12 tuần điều trị bằng Seretide, 88,2% bệnh nhân trẻ em được kiểm soát hoàn toàn Sự khác biệt về tỷ lệ kiểm soát hen tại Đại học Y Hà Nội và LVTS có thể do tiêu chuẩn và thời điểm đánh giá, cũng như sự khác nhau trong các loại thuốc dự phòng hen được sử dụng.
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, khi tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát hen tăng lên, số ngày sử dụng thuốc cắt cơn Ventolin giảm dần theo thời gian, cụ thể là 1,3 ngày sau 1 tháng và 0,8 ngày sau 3 tháng Liều ICS trung bình ban đầu là 367 ± 120 mcg fluticasone propionate, tương đương với liều trong hen nhẹ và trung bình của A.M Fitzpatrick Sau 1 tháng điều trị, liều giảm còn 356 mcg, nhưng chưa có ý nghĩa thống kê (p = 0,127) Tuy nhiên, sau 3 tháng, liều ICS giảm xuống còn 338 mcg với p < 0,01, cho thấy sự giảm liều phù hợp với sự cải thiện kiểm soát hen lâm sàng của bệnh nhân.
Trong nghiên cứu, các chỉ số chức năng hô hấp FEV1 và FVC đều tăng mạnh sau 3 tháng điều trị dự phòng, bất kể bệnh nhân đang trong cơn hen hay ngoài cơn hen Cụ thể, FEV1 tăng 0,322 L (14,4%) đối với bệnh nhân trong cơn và 0,173 L (7,6%) đối với bệnh nhân ngoài cơn, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Chỉ số FEV1/FVC cũng tăng 2,3% với p < 0,05 cho bệnh nhân trong cơn, trong khi tăng 1,7% cho bệnh nhân ngoài cơn (p = 0,227) Kết quả này phù hợp với nghiên cứu trước đây trên 317 bệnh nhân hen người lớn, cho thấy FEV1 cải thiện 0,237 L (16,79%) sau 12 tuần điều trị bằng fluticasone.
Trong một nghiên cứu tại Đại học Y Hà Nội, 147 trẻ em mắc hen suyễn với độ tuổi trung bình 8,7 đã được điều trị bằng corticoid hít (ICS) trong 8 tuần, cho thấy chức năng hô hấp FEV1 cải thiện 5,2% Tỷ lệ kiểm soát hen cũng tăng lên, cho thấy trẻ em đáp ứng tốt với liệu pháp corticoid đơn thuần trong việc phòng ngừa cơn hen.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ oxit nitrit chỉ điểm viêm giảm dần từ 26,4 ppb lúc đầu còn 19,7 ppb sau 1 tháng với p < 0,05 và 17,1 ppb sau
Sau 3 tháng điều trị bằng ICS, nồng độ FENO của bệnh nhân giảm đáng kể với p < 0,001, cho thấy tình trạng viêm đường thở được cải thiện (Biểu đồ 3.11) Khi phân nhóm bệnh nhân theo tình trạng cơn hen cấp và ngoài cơn hen cấp, nồng độ FENO cũng giảm ở cả hai nhóm, không có sự khác biệt rõ rệt (FENO trong cơn lúc đầu: 26,2 ± 21,2 ppb và sau điều trị 3 tháng: 17,3 ± 10,9 ppb; FENO ngoài cơn lúc đầu: 26,7 ± 21,1 ppb và sau điều trị 3 tháng: 17,0 ± 13,1 ppb) Điều này có thể do đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là những người mắc hen không ổn định, dẫn đến không có sự khác biệt giữa FENO trong cơn và ngoài cơn.
Corticoid ức chế sự phiên mã của gen iNOS, ngăn cản sản xuất NO từ tế bào viêm dưới tác dụng của cytokine, dẫn đến giảm nồng độ NO trong khí thở Sự thay đổi mức độ sản xuất NO phản ánh hoạt tính của iNOS trong tình trạng viêm nhạy cảm với corticoid Việc giảm FENO khi điều trị corticoid diễn ra nhanh chóng, thường trong vòng 48 giờ đến 1 tuần, tùy thuộc vào liều điều trị ban đầu Tuy nhiên, nếu viêm đường dẫn khí ở bệnh nhân hen vẫn chưa được kiểm soát hoàn toàn, nồng độ NO có thể vẫn cao.
FENO vẫn còn tăng cao
Nghiên cứu mù đôi kéo dài 12 tuần của Lim đã chỉ ra rằng việc điều trị bằng budesonide hít làm giảm đáng kể nồng độ FENO và cải thiện tình trạng viêm đường dẫn khí, được đánh giá qua các phương pháp như test methacholin, định lượng bạch cầu ái toan trong đờm và sinh thiết phế quản Ngoài ra, budesonide còn giúp cải thiện tình trạng tắc nghẽn phế quản FEV1 và lâm sàng Tương tự, ở trẻ em, các nghiên cứu cho thấy corticoid, dù dùng toàn thân hay hít, đều có tác dụng giảm nồng độ FENO ở bệnh nhân hen cấp tính và ổn định Nghiên cứu của C.A.Sorkness cũng cho thấy fluticasone đơn thuần làm giảm FENO hiệu quả hơn so với fluticasone/salmeterol hoặc montelukast sau 6 tuần điều trị, đồng thời cải thiện kiểm soát hen Hơn nữa, nồng độ FENO có mối liên hệ với liều corticoid sử dụng, với nồng độ giảm nhanh chóng sau 3 ngày điều trị bằng budesonide, đặc biệt là ở nhóm liều cao, như được chứng minh trong nghiên cứu của P.E.Silkoff.
800 mcg/ngày) và nồng độ FENO [157]
Nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ FENO có mối liên hệ chặt chẽ với mức độ kiểm soát bệnh hen Cụ thể, nếu chỉ số FENO giảm từ 40% trở lên so với giá trị ban đầu, điều này cho thấy hen đang được kiểm soát tốt Ngược lại, khi bệnh hen mất kiểm soát, nồng độ FENO có thể tăng tối thiểu 30% giữa hai lần đo ở bệnh nhân không mắc viêm mũi dị ứng, và tăng tối thiểu 40% ở bệnh nhân có kèm theo viêm mũi dị ứng.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi hoàn toàn nhất quán với khuyến cáo của Hội lồng ngực Mỹ, nhấn mạnh việc sử dụng FENO như một chỉ số quan trọng để đánh giá tình trạng đáp ứng với corticoid.
Với những trẻ không còn triệu chứng, kiểm soát hen tốt, mức thấp
FENO có thể giúp giảm liều thuốc corticosteroid hít (ICS) hoặc thậm chí ngừng điều trị ICS Một nghiên cứu trên trẻ em mắc hen suyễn trong tình trạng ổn định cho thấy, khi FENO đạt ngưỡng ổn định dưới 22 ppb sau 2-4 tuần, việc ngừng ICS không dẫn đến tái phát triệu chứng hen.
Mặc dù triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân hen đã được kiểm soát, nhưng vẫn có bằng chứng sinh học cho thấy tình trạng viêm đường dẫn khí dai dẳng Giá trị FENO cao cho thấy sự tồn tại và hoạt hóa của các tế bào viêm, do đó không nên ngừng điều trị chống viêm Đối với trẻ em có triệu chứng hen và mức FENO thấp, cần xem xét các chiến lược điều trị khác thay vì tiếp tục liều ICS.
4.3.2 Đánh giá các yếu tố liên quan đến đáp ứng với điều trị ICS
Tuổi và giới tính là hai yếu tố quan trọng trong nghiên cứu hen phế quản Mặc dù tỷ lệ hen ở trẻ trai cao hơn so với trẻ gái, nhưng sự đáp ứng với thuốc, đặc biệt là corticoid, không có sự khác biệt rõ rệt giữa nam và nữ cũng như giữa các độ tuổi Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, khi đánh giá kiểm soát hen theo tiêu chuẩn GINA hoặc ACT, không có sự khác biệt giữa giới tính và độ tuổi của bệnh nhân trong cả nhóm không kiểm soát và kiểm soát.
Nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu trên 114 trẻ em Thái Lan, cho thấy không có sự khác biệt về giới và tuổi trong kiểm soát hen theo GINA Tương tự, nghiên cứu trên 572 trẻ em Thụy Sỹ từ 4-16 tuổi cũng cho thấy không có sự khác biệt về giới, nhưng trẻ ở độ tuổi 13-16 có kiểm soát hen tốt hơn Nghiên cứu của S.J.Szefler với 126 trẻ từ 6-17 tuổi ở Mỹ đánh giá đáp ứng với fluticasone propionate và montelukast trong 8 tuần, cũng không phát hiện sự khác biệt giữa giới và nhóm tuổi trong đáp ứng thuốc corticoid, với p tương ứng là 0,439 và 0,858; tuy nhiên, đánh giá đáp ứng với leukotriene cho thấy sự khác biệt ở nhóm tuổi dưới.
10 tuổi tác giả nhận thấy đáp ứng hơn [3] Đại học Y Hà Nội- LVTS
In the longitudinal study TREXA (Treatment among Children with Mild Persistent Asthma), the authors observed that boys may benefit more than girls from the use of inhaled corticosteroids, as indicated by the number of controlled asthma days throughout the year.
Mối liên quan giữa đa hình gen và đáp ứng thuốc
4.4.1 Kiểu hình hen theo đa hình gen FCER2 và CRHR1
Việc phân loại hen thành các kiểu hình (phenotype) đóng vai trò quan trọng trong việc tiếp cận và điều trị bệnh Gần đây, với sự tiến bộ của sinh học phân tử, các nghiên cứu đã chỉ ra sự tồn tại của các dưới nhóm hen phế quản dựa trên cơ chế sinh bệnh học phân tử chức năng riêng (endotype) Những dấu ấn miễn dịch, gen gây hen và các gen liên quan đến đáp ứng thuốc đang ngày càng nhận được sự quan tâm trong nghiên cứu và điều trị hen.
Chúng tôi đã phân tích hai gen FCER2 và CRHR1 liên quan đến đáp ứng corticosteroid Các nghiên cứu trước đây cho thấy đa hình rs28364072 của gen FCER2 và rs242941 của gen CRHR1 có liên quan đến hiệu quả của corticosteroid trong điều trị hen.
107 bệnh nhân giải trình tự gen FCER2, xác định tính đa hình rs28364072, kiểu gen TT chiếm tỷ lệ cao nhất là 54,3%, kiểu gen TC là 36,4% và kiểu gen
CC là 10 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 9,3% (Biểu đồ 3.19)
Chúng tôi nhận thấy rằng giới tính không ảnh hưởng đến chỉ số khối cơ thể giữa các kiểu gen Tỷ lệ cơ địa dị ứng được quan sát trong nhóm nghiên cứu.
Tỷ lệ gen TT cao nhất đạt 53,6% Qua phân tích, chúng tôi nhận thấy rằng số bệnh nhân có cơ địa dị ứng so với số bệnh nhân không có cơ địa dị ứng tại Đại học Y Hà Nội- LVTS cho các nhóm kiểu gen TT, TC, CC lần lượt là 44/14, 29/10 và 9/1.
Trong nghiên cứu về mối liên hệ giữa dị ứng và kiểu gen, có tới 90% bệnh nhân mang kiểu gen CC có tiền sử dị ứng Tương tự, tỷ lệ trẻ em có tiền sử gia đình dị ứng trong nhóm gen CC là 8/2, trong khi nhóm gen TC và TT lần lượt là 30/9 và 34/24, cho thấy nhóm CC có tỷ lệ cao nhất Điều này đặt ra câu hỏi về mối liên quan giữa tình trạng dị ứng của trẻ và đa hình rs28364072 ở gen FCER2, đặc biệt là kiểu gen CC.
Nghiên cứu về tình trạng hen ở trẻ cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về độ nặng của hen giữa các nhóm kiểu gen, bất kể trẻ có cơn hen cấp hay đã được dự phòng trước đó Tuy nhiên, nhóm có kiểu gen TC thể hiện chức năng hô hấp tốt nhất, với chỉ số FEV1, FVC và FEF25-75 cao hơn, đạt mức p < 0,05.
Các chỉ số như nồng độ oxit nitrit trong hơi thở ra ở nhóm có kiểu gen
Nhóm kiểu gen CC có nồng độ bạch cầu ái toan cao hơn hai nhóm TC và TT, với giá trị 31,7 ppb so với 20,7 ppb và 27,0 ppb Nồng độ IgE trong nhóm CC đạt 1366,6 UI/mL, vượt trội so với 546,6 UI/mL của TC và 732,2 UI/mL của TT, cho thấy nhóm CC có xu hướng dị ứng cao hơn So sánh nồng độ IgE của nhóm CC (1366,6 UI/mL, min-max: 470,5-2471,0) với nhóm kiểu gen phổ biến cho thấy sự khác biệt rõ rệt về mức độ dị ứng.
Nồng độ IgE ở nhóm CC trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn, với TC và TT là 664,1 UI/mL (min-max: 14,6-9643,0) và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,022 Nghiên cứu của K.J.Tantisira cũng chỉ ra rằng nồng độ IgE cao hơn ở nhóm trẻ da trắng có đa hình T2206C, liên quan đến số cơn hen cấp nặng với OR = 1,85 (95%CI: 1,04-3,26; p=0,006) Tăng nồng độ IgE đã được ghi nhận là có liên quan đến việc gia tăng số cơn hen cấp, số lần khám cấp cứu và nhập viện ở trẻ Ngoài ra, ở nhóm bệnh nhân Đại học Y Hà Nội - LVTS sử dụng corticoid, nồng độ IgE cao hơn vẫn được quan sát thấy ở nhóm bệnh nhân kiểu gen CC, có thể do sự suy giảm của CD23.
Trong 107 bệnh nhân phân tích gen CRHR1, xác định tính đa hình rs
242941, kiểu gen GG và kiểu gen GT chiếm tỷ lệ chính 80,3% và 18,7%, chỉ có 1 bệnh nhân có kiểu gen tần số nhỏ TT (Biểu đồ 3.20) Bệnh nhân kiểu gen
TT là một bé trai 6 tuổi, gầy với chỉ số BMI 14,3, thường xuyên bị nổi mày đay không rõ nguyên nhân Kết quả xét nghiệm cho thấy bạch cầu ái toan trong máu là 810 G/L và IgE toàn phần đạt 885 UI/mL Nồng độ oxit nitrit trong hơi thở ra là 47 ppb, trong khi chức năng hô hấp không đạt tiêu chuẩn chấp nhận và cần lặp lại Đối với hai nhóm kiểu gen GG và GT, các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm không có sự khác biệt đáng kể Tuy nhiên, nhóm kiểu gen GG có nhiều bệnh nhân gặp cơn hen cấp hơn, và chỉ số FEF25-27 ở nhóm GG thấp hơn nhóm GT với p < 0,05.
4.4.2 Mối liên quan giữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và đáp ứng thuốc
CRHR1 mã hóa cho thụ thể kết cặp G-protein, có vai trò quan trọng trong việc liên kết với các neuropeptide Thụ thể này liên quan đến sản xuất corticoid nội sinh, do đó có khả năng ảnh hưởng đến đáp ứng của cơ thể với corticoid ngoại sinh.
Trên 2 thử nghiệm lâm sàng cả ở người lớn và trẻ em sử dụng corticoid hít từ 6 đến 8 tuần, tình trạng cải thiện FEV1 nhiều nhất được nhận thấy ở nhóm kiểu gen TT của rs242941 Sự biến đổi FEV1 ở nhóm kiểu gen TT là 13,28 ± 3,11% so với nhóm GG là 5,49 ± 1,40% trong nghiên cứu ở người lớn, trong nghiên cứu CAMP với sự biến đổi FEV1 là 17,80 ± 6,77% ở nhóm kiểu gen TT so với 7,57 ± 1,5% ở nhóm kiểu gen GG (wild type homozygotes) [10]
Một số nghiên cứu đã chỉ ra kết quả trái ngược về tác động của đa hình CRHR1 đối với chức năng hô hấp ở bệnh nhân hen Nghiên cứu của E.B Mougey và cộng sự (2013) trên 65 người hen da trắng cho thấy sự thay đổi FEV1 sau 16 tuần điều trị ICS ở alen hiếm gặp rs242941 thấp hơn 18,3 ± 5,59% so với alen phổ biến, với p = 2,07 x 10 -3 Ngoài ra, bốn đa hình khác của CRHR1 như rs739645, rs1876831, rs1876829 và rs1876828 cho thấy cải thiện FEV1 tốt hơn ở đồng hợp tử đột biến A.J Roger và cộng sự cũng phát hiện rằng kiểu gen TT của rs242941 liên quan đến sự kém cải thiện chức năng hô hấp (OR = 1,9) nhưng không liên quan đến số cơn hen cấp (OR = 0,95) trong suốt 4 năm theo dõi Hơn nữa, nghiên cứu của A Dijkstra trong 20 năm theo dõi cũng không phát hiện mối liên quan giữa các đa hình CRHR1 như rs242941, rs242939 và rs1876828 với sự cải thiện chức năng hô hấp ở bệnh nhân hen.
Sự khác biệt trong các kết quả có thể xuất phát từ tiêu chí đánh giá sự thay đổi FEV1 và thời gian nghiên cứu khác nhau Corticoid có thể cải thiện chức năng hô hấp tốt hơn trong thời gian ngắn hạn ở nhóm kiểu gen ít gặp TT, điều này trở nên rõ ràng hơn trong các nghiên cứu trung và dài hạn.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có một bệnh nhân kiểu gen TT ở rs242941 của gen CRHR1, tần suất alen hiếm gặp là 10,3%, tần suất kiểu gen
Bệnh nhân TT có điểm kiểm soát ACT là 21 sau 3 tháng điều trị, cho thấy sự cải thiện một phần trong kiểm soát bệnh Tuy nhiên, bệnh nhân không có dữ liệu về chức năng hô hấp ban đầu Với quy mô mẫu nhỏ, nghiên cứu chưa phát hiện mối liên hệ giữa đa hình gen CRHR1 và mức độ đáp ứng thuốc.
Theo GINA, việc đánh giá mức độ đáp ứng corticoid có thể dựa vào ACT hoặc sự thay đổi FEV1 (Bảng 3.32; 3.33 và 3.34) Chúng tôi hy vọng rằng với thời gian nghiên cứu kéo dài và cỡ mẫu lớn hơn, sẽ có thể xác định chính xác mối liên quan giữa đa hình gen CRHR1 và mức độ đáp ứng corticoid.
4.4.3 Mối liên quan giữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và đáp ứng thuốc