ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tất cả những bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hoàng điểm do đái tháo đường Típ 2 đang sinh sống tại Việt Nam
Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có phù hoàng điểm do đái tháo đường Típ
2 tới khám tại Bệnh viện Mắt TP Hồ Chí Minh Thời gian nhận bệnh nhân vào nghiên cứu là từ ngày 1 tháng 12 năm 2011 đến khi đủ mẫu nghiên cứu
2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Tiêu chuẩn mắt nghiên cứu
- Thị lực chỉnh kính tối đa theo bảng ETDRS≥ 19 (20/400) và ≤ 80 chữ (20/25)
- Phù hoàng điểm đái tháo đường có ý nghĩa trên lâm sàng sử dụng kính SuperField® (mục 1.2.2) được xác nhận bởi OCT với độ dầy võng mạc trung tâm > 225 μm [29]
- Chưa được điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường với bất cứ phương pháp điều trị nào
Cả hai mắt của bệnh nhân sẽ được đưa vào nghiên cứu chỉ khi chúng đều đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn thu nhận và loại trừ trước khi tiến hành phân nhóm ngẫu nhiên Trong quá trình này, mắt phải sẽ được phân nhóm điều trị ngẫu nhiên, trong khi mắt trái sẽ thuộc vào nhóm điều trị còn lại.
Tiêu chuẩn về bệnh nhân
Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được chẩn đoán mắc đái tháo đường Típ 2 và đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ được xem xét Những bệnh nhân dưới 18 tuổi sẽ không được nhận vào nghiên cứu do chưa đủ tư cách pháp lý để tự quyết định tham gia.
Luận án tiến sĩ Y học mình quyết định tham gia nghiên cứu Mặt khác, phù hoàng điểm do đái tháo đường Típ 2 cũng ít gặp ở nhóm tuổi này
Bệnh nhân chỉ cần thỏa một trong các tiêu chí sau đây được coi là có bằng chứng về bệnh đái tháo đường:
- Đã có chẩn đoán bệnh đái tháo đường Típ 2 của bác sĩ nội khoa hay nội tiết
- Hiện thời sử dụng thường xuyên thuốc uống hạ đường huyết hoặc insulin để điều trị đái tháo đường Típ 2
- Thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA: American Diabetes Association) [18]
+ Đường huyết lúc đói ≥126 mg/dL (7.0 mmol/L) hoặc
+ Đường huyết sau 2h test dung nạp Glucose ≥ 200 mg/dL (11.1mmol/L) hoặc
+ Triệu chứng điển hình của tăng đường huyết và đường huyết ngẫu nhiên ≥ 200 mg/dL (11.1mmol/L)
Loại trừ các bệnh nhân
- Phụ nữ có thai , đang cho con bú hoặc đang có mong muốn hoặc nhu cầu mang thai trừ khi họ sử dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu
Tất cả các bệnh lý toàn thân hoặc tại mắt, cùng với các tình trạng y khoa khác, có thể tiến triển, tái phát hoặc thay đổi, dẫn đến việc đánh giá sai lệch tình trạng lâm sàng của bệnh nhân hoặc tạo ra nguy cơ đặc biệt cho họ.
- Đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim 160 mmHg hoặc huyết áp tâm trương > 100 mmHg ở lần khám sàng lọc hoặc lần khám ban đầu Bệnh nhân có thể bắt đầu điều trị tăng huyết áp
Sau ít nhất 30 ngày từ khi bắt đầu luận án tiến sĩ Y học, bệnh nhân sẽ được tiến hành đánh giá lần thứ hai để xác định tính hợp lệ của họ trong việc tham gia nghiên cứu.
- Tiền sử quá mẫn với Bevacizumab hoặc với Fluorescein
- Dùng thuốc kháng-VEGF bất kỳ đường toàn thân trong vòng 6 tháng trước lần khám ban đầu
Hiện tại, nhiều người đang sử dụng hoặc có kế hoạch sử dụng các loại thuốc đường toàn thân có độc tính đối với thủy tinh thể, võng mạc hoặc thần kinh thị, bao gồm Deferoxamine, Chloroquine/Hydroxychloroquine (Plaquenil), Tamoxifen, Phenothiazine và Ethambutol.
- Dùng corticosteroid đường toàn thân trong ít nhất 30 ngày liên tiếp trong vòng 6 tháng trước lần khám sàng lọc
Loại trừ các tình trạng ở mắt nghiên cứu
Tất cả các trường hợp viêm nhiễm hoạt tính ở mắt hoặc vùng xung quanh mắt, bao gồm viêm mí mắt, viêm kết mạc, viêm giác mạc, viêm củng mạc, viêm màng bồ đào và viêm nội nhãn, cần được chú ý trong quá trình sàng lọc hoặc khám ban đầu.
Glôcôm không được kiểm soát là tình trạng nhãn áp ≥ 30 mmHg, xảy ra khi bệnh nhân đang sử dụng thuốc hoặc theo đánh giá của nghiên cứu viên Tình trạng này có thể được xác định tại thời điểm sàng lọc, trong lần khám ban đầu, hoặc nếu bệnh nhân đã được chẩn đoán trong vòng 6 tháng trước lần khám đầu tiên.
- Tiền sử viêm màng bồ đào
- Bệnh nhân chỉ còn một mắt
- Không thể chụp ảnh đáy mắt hoặc chụp mạch máu võng mạc huỳnh quang đủ chất lượng để phân tích
Phù hoàng điểm có thể xuất phát từ nhiều nguyên nhân khác ngoài đái tháo đường, chẳng hạn như sau phẫu thuật đục thủy tinh thể Hiện tượng co kéo dịch kính – võng mạc tại hoàng điểm thường xảy ra, đặc biệt khi đục thủy tinh thể rõ rệt hoặc không còn thủy tinh thể Các tình trạng như hội chứng giả tróc bao, xuất huyết làm giảm thị lực, bong võng mạc với lỗ rách, lỗ hoàng điểm, hoặc tân mạch hắc mạc cũng có thể góp phần vào việc gây ra phù hoàng điểm.
Luận án tiến sĩ Y học nguyên nhân bất kỳ ví dụ như bệnh thoái hóa hoàng điểm tuổi già, nhiễm nấm Histoplasma mắt, cận thị bệnh lý
- Mất phản xạ đồng tử hướng tâm
- Tân mạch mống mắt hoặc glôcôm tân mạch
Hư tổn cấu trúc trung tâm hoàng điểm trong vùng ảnh hưởng của đường kính đĩa thị có thể bao gồm nhiều yếu tố như màng trước võng mạc, sẹo, bỏng laser, teo hố trung tâm, thay đổi sắc tố nghiêm trọng, và xuất tiết cứng dày đặc dưới hố trung tâm.
- Tiền sử zona mắt hoặc nhiễm Toxoplasma mắt
- Tiền sử bệnh hắc võng mạc trung tâm thanh dịch vô căn
- Laser quang đông toàn võng mạc trong vòng 4 tháng trước lần khám ban đầu hoặc được dự kiến sẽ thực hiện trong vòng 4 tháng sau lần khám ban đầu
Tất cả các phẫu thuật và thủ thuật nội nhãn như phẫu thuật đục thủy tinh thể, cắt bè cùng mạc, ấn độn, ghép giác mạc, và cắt bao sau bằng laser YAG [Yttrium-Aluminum-Garnet] đều phải được thực hiện trong khoảng thời gian 2 tháng trước lần khám đầu tiên hoặc dự kiến trong vòng 12 tháng sau lần khám đó.
- Dùng corticosteroid tại chỗ ở mắt trong ít nhất 30 ngày liên tiếp trong vòng
Trong vòng 6 tháng trước khi khám sàng lọc, bệnh nhân không được sử dụng corticosteroid trong hoặc xung quanh mắt, bao gồm cả tiêm dưới bao Tenon và thuốc cấy implant trong vòng 3 tháng trước đó.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu, có nhóm chứng
Để so sánh mức tăng thị lực giữa hai nhóm ban đầu bằng phương pháp kiểm định t hai đuôi, cần xác định cỡ mẫu cần thiết cho mỗi nhóm bằng công thức cụ thể.
Luận án tiến sĩ Y học n= 2𝐶𝐶 (𝐸𝐸𝐸𝐸) 2
Trong nghiên cứu RESTORE, kết quả điều trị sau 12 tháng cho thấy Ranibizumab có hiệu quả cao hơn với mức tăng 6,1 ± 8,56 chữ, trong khi nhóm Laser quang đông chỉ đạt 0,8 ± 6,43 chữ Hệ số ảnh hưởng (Effect Size) được tính toán là 0,82 Để đạt được 90% khả năng phát hiện sự khác biệt với sai số loại I là α = 0,05, hằng số C được xác định là 10,51 Để đảm bảo số lượng bệnh nhân không tái khám, chúng tôi đã thêm 10% số mắt vào nghiên cứu Tính toán cho thấy mỗi nhóm cần tối thiểu 35 mắt để đạt được độ tin cậy cần thiết.
- So sánh giữa hai nhóm điều trị Bevacizumab PRN và Laser quang đông :
+ Xác suất thành công của điều trị theo thời gian (Kaplan Meier và hồi qui logistic) + Mức tăng thị lực và mức giảm CRT vào các thời điểm 3, 6 và
Tỷ lệ mắt có khả năng tăng thị lực từ 5, 10 và 15 chữ trở lên, trong khi tỷ lệ mắt mất thị lực trầm trọng từ 15 chữ trở lên cũng đáng lưu ý Đặc biệt, tỷ lệ mắt đạt thị lực từ 20/40 trở lên sau 12 tháng là một chỉ số quan trọng để đánh giá sự cải thiện về sức khỏe mắt.
- Phân tích dưới nhóm (Subgroup analysis)
+ Các yếu tố ảnh hưởng đến thị lực 12 tháng ở mỗi nhóm
+ Mức tăng thị lực và mức giảm CRT giữa hai mắt trên cùng một bệnh nhân vào thời điểm 3,6 và 12 tháng
+ Mức tăng thị lực và mức giảm CRT trong nhóm Bevacizumab giữa bệnh nhân có HbA1c ổn định và chưa ổn định
- Phân tích tương quan giữa thị lực và các yếu tố nguy cơ vào thời điểm 3,6 và 12 tháng
Luận án tiến sĩ Y học
Trong suốt 12 tháng theo dõi và điều trị, chúng tôi đã ghi nhận các biến cố bất lợi cả tại chỗ và toàn thân ở hai nhóm điều trị Bevacizumab PRN và laser quang đông.
Nghiên cứu viên sẽ thảo luận chi tiết với bệnh nhân và gia đình về mục đích và thiết kế nghiên cứu để mời họ tham gia Bệnh nhân được khuyến khích trao đổi với người thân và tìm hiểu thông tin về các phương pháp điều trị trong nghiên cứu trước khi đồng ý tham gia Trước khi được nhận vào nghiên cứu, bệnh nhân sẽ ký giấy chấp thuận tham gia, và nếu có công bố dữ liệu hình ảnh, họ cũng sẽ ký giấy chấp thuận cho việc sử dụng hình ảnh đó Mỗi bệnh nhân sẽ được gán một mã số duy nhất, không được sử dụng lại cho bệnh nhân khác Bệnh nhân sẽ được thông báo rõ ràng về quyền rời khỏi nghiên cứu bất cứ lúc nào và vì bất kỳ lý do nào.
Sau khi bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu, họ sẽ trải qua quá trình khám sàng lọc và thực hiện các xét nghiệm cần thiết Nghiên cứu viên sẽ hẹn bệnh nhân trở lại sau một tuần để xác nhận tính hợp lệ theo tiêu chuẩn thu nhận và loại trừ Nếu tất cả các điều kiện đều phù hợp, mắt tham gia nghiên cứu sẽ được phân ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm điều trị bằng phần mềm R Trong trường hợp bệnh nhân có cả hai mắt tham gia, mắt đã được phân ngẫu nhiên sẽ thuộc về một nhóm điều trị, trong khi mắt còn lại tự động thuộc nhóm điều trị khác Để dễ dàng trình bày kết quả, nhóm điều trị bằng laser quang đông khu trú được gọi là nhóm Laser, còn nhóm điều trị bằng tiêm Bevacizumab vào buồng dịch kính được gọi là nhóm Bevacizumab.
Luận án tiến sĩ Y học
Sơ đồ 2.1 Qui trình nghiên cứu
Luận án tiến sĩ Y học
Trong nhóm Laser, bệnh nhân sẽ thực hiện laser quang đông vào Ngày 1, ngay sau khi phân nhóm ngẫu nhiên Nếu không thể điều trị trong ngày, mỗi đợt điều trị cần hoàn tất trong vòng 2 tuần kể từ khi có chỉ định Sau đợt điều trị đầu tiên, bệnh nhân sẽ tái khám mỗi 3 tháng, trong đó nghiên cứu viên sẽ đánh giá tình trạng phù hoàng điểm và chú ý đến tình trạng phù dai dẳng, tái hoạt động hoặc xuất hiện vùng phù mới Bệnh nhân sẽ được điều trị thêm nếu đáp ứng một trong các tiêu chí đã đề ra.
- Phù hoàng điểm nặng hơn so với lần khám trước
- Phù hoàng điểm tái phát so với lần khám trước
- Xuất hiện vùng phù hoàng điểm mới
- Tồn tại vựng phự nằm trong khoảng 500 àm tớnh từ tõm hoàng điểm
Ngoại trừ những trường hợp mà nghiên cứu viên xác định có sự cải thiện rõ rệt so với lần khám trước, bao gồm việc giảm hơn 50% tổng diện tích vùng phù hoàng điểm hoặc giảm hơn 50% vùng võng mạc dày lên.
Thời điểm tái điều trị laser quang đông chỉ diễn ra vào tháng thứ 3 hoặc tháng thứ 6, với số lần điều trị cho mỗi bệnh nhân trong nghiên cứu dao động từ 1 đến 3 lần.
Trong nhóm Bevacizumab, bệnh nhân sẽ được tiêm dịch kính hàng tháng, bắt đầu từ Ngày 1, cho đến khi thị lực ở mắt nghiên cứu đạt mức tối đa và ổn định, với mức thay đổi thị lực dưới 5 chữ được coi là ổn định Để xác định thị lực ổn định, ba lần đánh giá hàng tháng liên tiếp sẽ được thực hiện trong thời gian điều trị, với đánh giá độ ổn định thị lực sớm nhất vào tháng thứ 3, so sánh giữa thị lực tháng thứ 1 và tháng thứ 3.
Sau tháng thứ 3, không tính thị lực ban đầu đã được đánh giá trước mũi tiêm thứ nhất Nếu thị lực ổn định được xác định vào tháng thứ 3 hoặc bất kỳ thời điểm nào sau đó, có thể tạm ngưng điều trị.
Luận án tiến sĩ Y học
Bệnh nhân sẽ được theo dõi hàng tháng về tình trạng thị lực và hoạt động của bệnh Nếu bệnh tái phát sau khi ngừng điều trị, quá trình điều trị sẽ được tiếp tục Tái phát của bệnh được định nghĩa như sau:
- Mức tăng CRT ≥10% trên OCT
- Tái xuất hiện phù hoàng điểm dạng nang hoặc dịch dưới võng mạc
- Tái xuất hiện vùng thoát mạch vào hoàng điểm trên chụp mạch huỳnh quang với fluorescein
Bệnh nhân sẽ tiếp tục nhận tiêm hàng tháng cho đến khi thị lực ổn định, với yêu cầu tối thiểu hai mũi tiêm liên tiếp sau ba lần khám để đạt được sự ổn định Liệu trình điều trị cuối cùng có thể thực hiện vào tháng thứ 11, đánh dấu sự hoàn tất giai đoạn điều trị trong nghiên cứu Tổng số mũi tiêm dịch kính cho mỗi bệnh nhân trong nghiên cứu dao động từ 3 đến 11 mũi.
Sơ đồ 2.2: Phác đồ điều trị của hai nhóm nghiên cứu Laser: Điều trị Laser quang đông, BVZ: Tiêm Bevacizumab, PRN: Điều trị theo nhu cầu
Luận án tiến sĩ Y học Điều trị laser quang đông
Trong nghiên cứu, chúng tôi thực hiện kỹ thuật laser quang đông khu trú/ lưới theo ETDRS cải biên với các đặc điểm như sau:
- Điểm đốt nhạt màu và khó thấy
- Không quang đông trên bó gai thị hoàng điểm
- Bổ sung laser khu trú vào các vi phình mạch trên vùng làm laser lưới
Kỹ thuật thực hiện Laser khu trú:
- Cường độ điểm đốt chỉ làm đổi màu vi phình mạch trong vùng cần điều trị
- Kớch thước điểm đốt 50 àm
Kỹ thuật thực hiện Laser lưới:
- Điều trị tất cả các vùng phù lan tỏa hoặc không tưới máu
- Vựng điều trị là từ 500 tới 3000 àm tớnh từ tõm của hoàng điểm
- Phớa thỏi dương cú thể thực hiện trong vựng từ 500 tới 3500 àm tớnh từ tõm của hoàng điểm
- Hoặc tới giới hạn sau của vùng quang đông toàn võng mạc (PRP) nếu vùng này gần hoàng điểm hơn 3500 àm phớa thỏi dương
- Tất cả cỏc điểm đốt đều phải cỏch gai thị 500 àm
- Khoảng cách giữa các điểm đốt bằng kích thước 2 điểm đốt
- Cường độ điểm đốt làm đổi màu võng mạc sang xám nhẹ (khó thấy)
- Kớch thước điểm đốt 50 àm
Laser quang đông toàn võng mạc
Chỉ định laser quang đông toàn võng mạc sẽ do nghiên cứu viên quyết định Nếu bệnh nhân dự kiến sẽ được thực hiện laser quang đông trong vòng 4 tháng sau khi khám sàng lọc, họ sẽ không được nhận vào nghiên cứu Thủ tục này sẽ được thực hiện cho bệnh nhân mắc bệnh võng mạc đái tháo đường ở giai đoạn chưa tăng sinh nặng trở lên.
Luận án tiến sĩ Y học
Kỹ thuật làm laser quang đông toàn võng mạc như sau:
- Kớch thước điểm đốt trờn vừng mạc 500 àm
- Thời gian đốt 0,1 giây (0,05 tới 0,2 giây)
- Phân bố cách nhau một đường kính điểm đốt
- Kớch thước điểm đốt trờn vừng mạc 500 àm
Mỗi đợt điều trị bằng laser quang đông toàn võng mạc yêu cầu thực hiện từ 2 đến 4 lần bắn laser, với khoảng thời gian giữa các lần điều trị là một tuần Quá trình này sẽ được hoàn thành trong thời gian quy định.
4 tuần kể từ khi có chỉ định
- Cỏch bờ gai thị phớa mũi ớt nhất 500 àm
- Cỏch phớa thỏi dương trung tõm hoàng điểm ớt nhất 3000 àm
- Giới hạn trên và dưới tối đa là 1 hàng nằm trong cung mạc máu cực sau
- Số điểm đốt tối thiểu 1200 điểm
Thuốc tiêm dịch kính Bevacizumab
Phương tiện nghiên cứu
- Máy laser quang đông Argon Zeiss Visulas 532s
- Thuốc tiêm tĩnh mạch Bevacizumab lọ 100mg nồng độ 25mg/ml (Avastin, Genentech Inc., San Francisco, California, USA)
Luận án tiến sĩ Y học
Hình 2.1: Máy laser Argon Zeiss Visulas 532 s
Luận án tiến sĩ Y học
Thu thập số liệu
Biến số liên quan đặc điểm dịch tễ và bệnh sử
- Tuổi: Tính tròn năm (định lượng)
- Giới: Nam/Nữ (định tính)
- Thời gian phát hiện bệnh đái tháo đường: tính tròn năm (định lượng)
- Hút thuốc lá: Có /Không (định tính) Có: khi hiện tại hoặc trước đây hút thuốc lá mỗi ngày từ 3 tháng trở lên
Biến số liên quan đặc điểm lâm sàng toàn thân
- Chỉ số khối cơ thể (BMI): Cân nặng (kg) / chiều cao 2 (m)
- Tăng huyết áp: Có/Không (định tính)
+ Có: khi thỏa một trong các điều kiện sau:
Hiện thời đang sử dụng thuốc uống hạ huyết áp
Đã có chẩn đoán bệnh tăng huyết áp (bác sĩ nội khoa, nội tiết)
Huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg hay huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg theo Ủy ban quốc gia lần thứ 8 (JNC-8: Eight Joint National Committee) [60]
- Rối loạn lipid máu: Có/Không (định tính) Có: khi thỏa một trong các điều kiện sau [115]:
- HbA1C: Ổn định/ Không ổn định (định tính) Trị số này chia thành hai nhóm theo tiêu chí của Hội đái tháo đường Hoa kỳ (2016) [18]
Luận án tiến sĩ Y học
- Đạm niệu (định tính) được chia thành 3 nhóm theo KDOQI [73]
- Tình trạng thủy tinh thể: Thủy tinh thể/ Kính nội nhãn (định tính)
- Phù hoàng điểm : Khu trú/ Trung gian/ Lan tỏa (định tính, xem mục 1.2.5)
- Độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo đường (định tính)
- Điều trị quang đông toàn võng mạc trước đây : Có/ Không (định tính)
- Số lần điều trị trung bình (định lượng)
Bảng 2.2 Độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường “Nguồn:
Bệnh võng mạc đái tháo đường Soi đáy mắt với đồng tử giãn
Không có Bệnh võng mạc đái tháo đường rõ ràng Không thấy tổn thương
Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh nhẹ Chỉ có các vi phình mạch
Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh vừa
Vi phình mạch và tổn thương khác nhưng nhẹ hơn Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh nặng
Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh nặng
- Có một trong các dấu hiệu sau:
- Xuất huyết trong võng mạc (20 điểm hoặc nhiều hơn trong mỗi ẳ võng mạc);
- Tĩnh mạch giãn ngoằn ngoèo;
- Các bất thường vi mạch trong võng mạc (trong ẳ vừng mạc); và không có dấu hiệu Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh
Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh
- Một hoặc các dấu hiệu sau:
- Xuất huyết trước võng mạc / dịch kính
Luận án tiến sĩ Y học
Biến số khảo sát chức năng
- Thị lực : số chữ theo bảng thị lực ETDRS Thị lực ghi nhận là thị lực chỉnh kính tối đa (định lượng) Cách thức đo như sau:
+ Đo thị lực không kính tại vị trí 4m Nếu bệnh nhân đạt được < 4 ký tự, thì thực hiện đo tại vị trí 1m
+ Sau đó đo thị lực có chỉnh kính: Sử dụng ETDRS Chart 1: mắt phải ETDRS Chart 2: mắt trái Tại vị trí 4m
+ Cách ghi số ký tự ETDRS sau khi chỉnh kính:
+ Tổng số ký tự đọc được tại vị trí 4m + 30 (nếu tại 4m ≥ 4 ký tự)
+ Ví dụ: Bệnh nhân được đo thị lực có chỉnh kính tại vị trí 4m là 10 ký tự (≥ 4 ký tự) → thị lực = 10 + 30 = 40 ký tự
+ Tổng số ký tự đọc được tại vị trí 4m + 0 (nếu tại 4m < 4 ký tự) + số ký tự đọc được tại vị trí 1m
+ Ví dụ: Bệnh nhân đọc được 2 ký tự ở vị trí 4m → đo tiếp bảng thị lực tại 1m đọc được 26 ký tự → thị lực cuối cùng = 2 + 26 = 28 ký tự
Hình 2.3 Bảng thị lực số 1 của ETDRS
Luận án tiến sĩ Y học
- Mức tăng thị lực (số chữ ETDRS): Thị lực sau – Thị lực trước (định lượng)
- Mức thay đổi thị lực: Giảm trầm trọng/Giảm/ Ổn định/Trung bình/ Khá/ Tốt (định tính) Các mức tăng nêu trên được định nghĩa sau đây:
+ Giảm trầm trọng: Mức giảm ≤ -15 chữ
+ Giảm: -15 chữ < Mức giảm ≤ - 5 chữ
+ Ổn định: -5 chữ < Mức thay đổi < 5 chữ
+ Trung bình : 5 chữ ≤ Mức tăng < 10 chữ
+ Khá: 10 chữ ≤ Mức tăng < 15 chữ
- Mức độ thành công của điều trị
+ Thành công: Mức tăng thị lực so với ban đầu ≥ 5 chữ (1 hàng thị lực trở lên)
Thành công trong việc cải thiện thị lực được phân loại thành hai mức độ: Thành công vừa, khi mức tăng thị lực so với ban đầu đạt từ 10 chữ trở lên (tương đương 2 hàng thị lực) và thị lực cuối cùng dưới 75 chữ (0,6 thị lực thập phân); và Thành công tốt, khi mức tăng thị lực đạt từ 10 chữ trở lên và thị lực cuối cùng đạt từ 75 chữ trở lên.
- Cần điều trị bổ sung quang đông toàn võng mạc: Có/ Không (định tính)
Biến số khảo sát cấu trúc
- Độ dầy vừng mạc trung tõm (àm):
+ Là khoảng cách giữa màng giới hạn trong và bề mặt của lớp biểu mô sắc tố vừng mạc vựng hoàng điểm với đơn vị là àm
Bệnh nhân sẽ được chụp OCT với chế độ Fast Macular Thickness Map để phân tích độ dày hoàng điểm 1mm từ tâm, ghi nhận kết quả trong tab Volume Tabular.
- Mức giảm độ dầy vừng mạc trung tõm (àm): Độ dầy trước – Độ dầy sau (định lượng)
- Cải thiện độ dầy võng mạc trung tâm sau điều trị được đánh giá thành công qua 2 cấp độ:
Luận án tiến sĩ Y học
+ Thành cụng tốt: sự sai biệt CRT trước và sau điều trị (dCRT) > 25 àm và CRT < 250 àm
+ Thành cụng : sự sai biệt CRT trước và sau điều trị (dCRT) > 25 àm nhưng CRT ≥ 250 àm
- Hình thái phù hoàng điểm trên OCT : Dạng xốp/ Dạng nang/ Bong võng mạc thanh dịch (định tính)
- Trầy giác mạc: Có/ Không (định tính)
- Chạm thủy tinh thể: Có/ Không (định tính)
- Xuất huyết dưới kết mạc: Có/ Không (định tính)
- Mất thị lực cấp tính: Có/ Không (định tính)
- Tắc động mạch trung tâm võng mạc: Có/ Không (định tính)
- Xuất huyết dưới võng mạc: Có/ Không (định tính)
- Rách biểu mô sắc tố: Có/ Không (định tính)
- Tăng nhãn áp (mmHg): Có/ Không (định tính) Có: Khi nhãn áp tăng ≥ 4mmHg so với lần thăm khám trước Nhãn áp được ghi nhận với Tono-Pen AVIA
- Đục thủy tinh thể tiến triển: Có/ Không (định tính) Có: khi độ đục tăng đáng kể so với lần thăm khám trước
- Xuất huyết dịch kính: Có/ Không (định tính)
- Bong võng mạc: Có/ Không (định tính)
- Nhiễm trùng nội nhãn: Có/ Không (định tính)
- Viêm màng bồ đào: Có/ Không (định tính)
- Biến cố bất lợi toàn thân có thể liên quan tới thuốc:
Tăng huyết áp có thể được xác định qua việc xuất hiện tình trạng này mà trước đó không có, hoặc khi huyết áp trở nên khó kiểm soát, điều này cần được xác nhận bởi bác sĩ nội khoa hoặc nội tiết.
+ Tắc tĩnh mạch sâu : Có/ Không (định tính)
+ Thiếu máu cơ tim thoáng qua: Có/ Không (định tính)
Luận án tiến sĩ Y học
+ Tai biến mạch máu não: Có/ Không (định tính)
+ Nhồi máu cơ tim: Có/ Không (định tính)
+ Tử vong: Có/ Không (định tính)
Xử lý số liệu
Dữ liệu thu thập được sẽ được nhập vào bảng Excel theo cấu trúc định sẵn, trong đó mỗi hàng đại diện cho một quan sát đối với một mắt của bệnh nhân tại một thời điểm khám cụ thể Sau khi hoàn tất việc nhập liệu, bảng Excel sẽ được chuyển đổi sang định dạng csv và sau đó được đưa vào phần mềm R để xử lý Phiên bản R được sử dụng trong quá trình này là 3.1.2 - "Pumpkin Helmet".
Trong nghiên cứu, thống kê mô tả như trung bình, độ lệch chuẩn và tần số được sử dụng để phân tích dữ liệu Để so sánh các biến định lượng giữa hai nhóm, chúng tôi áp dụng kiểm định Mann-Whitney U Khi có nhiều hơn hai nhóm, phép kiểm phi tham số Kruskal-Wallis hoặc Friedman (nếu các nhóm có liên quan) được sử dụng Các biến định tính được so sánh thông qua kiểm định Chi bình phương hoặc kiểm định Fisher chính xác Đánh giá hiệu quả điều trị thành công được thực hiện bằng phân tích sống còn với biểu đồ Kaplan-Meier và so sánh bằng kiểm định log-rank Đối với việc so sánh thị lực hoặc CRT giữa hai nhóm theo thời gian, chúng tôi sử dụng phân tích mô hình tuyến tính hỗn hợp.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành hậu kiểm sử dụng các phép kiểm so sánh nhiều nhóm phi tham số để điều chỉnh sai lầm loại I, với mức chấp nhận α=0,05 Mối tương quan giữa thị lực và độ dày trung tâm võng mạc được phân tích thông qua mô hình hồi quy tuyến tính đa biến, trong đó biến phụ thuộc là thị lực và các biến độc lập là các yếu tố liên quan đến phù hoàng điểm do đái tháo đường Phương pháp All subsets regression được áp dụng cho tất cả các phân nhóm để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả.
Khi gặp phải tình trạng dữ liệu thiếu do mất dấu tại một thời điểm nhất định, các thông số thống kê sẽ được tính toán bằng cách loại bỏ những giá trị thiếu này.
Luận án tiến sĩ Y học
Đạo đức trong nghiên cứu
- Nghiên cứu đã được Hội đồng Y Đức tại Bệnh viện Mắt TP Hồ Chí Minh thông qua
Bệnh nhân được tư vấn chi tiết về nghiên cứu và có cơ hội để thảo luận với gia đình trước khi đưa ra quyết định tham gia.
- Bệnh nhân ký vào giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu
- Bệnh nhân hiểu rõ về quyền rời khỏi nghiên cứu bất kỳ lúc nào với bất kỳ lý do nào
- Các số liệu được lưu trữ với thông tin hành chánh được mã hóa
Luận án tiến sĩ Y học
KẾT QUẢ
Đặc điểm mẫu nghiên cứu
Trong quá trình khám sàng lọc, có 203 bệnh nhân mắc bệnh phù hoàng điểm do đái tháo đường đủ tiêu chuẩn tham gia Trong số đó, 86 bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu, nhưng sau khi loại trừ 7 bệnh nhân không đáp ứng tiêu chuẩn, mẫu nghiên cứu còn lại là 79 người Các biến số nền liên quan đến đặc điểm dịch tễ và tình trạng bệnh lý toàn thân được trình bày trong bảng dưới đây.
Bảng 3.1 Các biến số nền trên bệnh nhân
Tuổi (năm): TB ± ĐLC (min-max) 53,72 ± 9,96 (32-77)
Thời gian phát hiện ĐTĐ (năm): TB ± ĐLC (min-max) 8,92 ± 4,10 (2-20)
24 (30,4) 21(26,6) BMI kg/m2: TB ± ĐLC (trung vị; min-max) 23,3 ± 2,70 (22,5;18-29) Đạm niệu Đạm niệu đại thể Đạm niệu vi thể
37 (46,8) HbA1C : TB ± ĐLC (min-max) 8,10 ± 1,74 (4,8 - 13,2)
Tỷ lệ bệnh nhân có HbA1C >7 n (%) 57 (72,2)
Tiền sử dùng điều trị insulin : n (%) 28 (35,4)
Tiền sử tăng lipid máu : n (%) 49 (62,0)
Tiền sử tăng huyết áp: n (%) 50 (63,3)
Như vậy, tuổi trung bình của bệnh nhân là 53,72 ± 9,96 tuổi (từ 32 đến
Bài viết đề cập đến một nghiên cứu về bệnh nhân đái tháo đường, trong đó có 77 bệnh nhân với độ tuổi trung bình là 77 tuổi, trong đó 41 bệnh nhân (51,9%) là nữ giới Thời gian phát hiện bệnh đái tháo đường trung bình là 8,92 ± 4,10 năm, dao động từ 2 đến 20 năm Kết quả cho thấy 40,5% bệnh nhân có chỉ số BMI bình thường, trong khi 57% có chỉ số BMI từ quá cân trở lên Chỉ số HbA1C trung bình cũng được ghi nhận trong nghiên cứu.
Trong luận án tiến sĩ Y học, chỉ số HbA1C của bệnh nhân được ghi nhận là 8,10 ± 1,74, với khoảng giá trị từ 4,8 đến 13,2 Tình trạng kiểm soát đường huyết của bệnh nhân trong nghiên cứu được thể hiện rõ qua biểu đồ hộp dưới đây.
Biểu đồ 3.1 HbA1C của bệnh nhân theo thời gian
Biểu đồ cho thấy đường huyết của bệnh nhân giảm dần trong suốt thời gian theo dõi, với giá trị trung bình HbA1C lần lượt là 8,10 tại thời điểm ban đầu, 7,44 vào tháng 6 và 7,11 vào tháng 12 Phân tích Friedman chỉ ra sự khác biệt có ý nghĩa về trị số HbA1C giữa các thời điểm khảo sát (p 7 theo các thời điểm như sau:
Luận án tiến sĩ Y học
Các số liệu cho thấy Nhóm HbA1c ≤7 ban đầu có mức tăng thị lực thấp hơn ở thời điểm 3 và 6 tháng, nhưng sau 12 tháng, mức tăng thị lực lại cao hơn so với Nhóm HbA1c >7 Phân tích phương sai ANOVA đo lường lặp lại cho thấy sự khác biệt rõ rệt về kết quả thị lực giữa hai nhóm ở các lần thăm khám (p< 0,0001) và có sự tương tác giữa nhóm điều trị theo thời gian (p=0,01) Điều này cho thấy rằng mức tăng thị lực lâu dài (12 tháng) trong Nhóm HbA1c ≤7 có kết quả tốt hơn.
Biểu đồ 3.6: Thay đổi thị lực so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7
Mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm trung bình của của Nhóm HbA1c ≤ 7 so với Nhóm HbA1c > 7 theo các thời điểm như sau:
Mức giảm độ dày võng mạc trung tâm ở Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7 là tương tự nhau qua tất cả các thời điểm theo dõi Phân tích phương sai ANOVA đo lường lặp lại cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm này.
Luận án tiến sĩ Y học sử dụng phương pháp ANOVA để phân tích kết quả, cho thấy không có sự khác biệt về mức giảm độ dày võng mạc trung tâm giữa hai nhóm (p=0,98) và giữa các lần thăm khám (p=0,84) Hơn nữa, không có sự tương tác giữa nhóm và điều trị theo thời gian (p=0,62) Tuy nhiên, cần lưu ý rằng độ lệch chuẩn trong nhóm HbA1c >7 cao hơn so với nhóm HbA1c ≤7.
Biểu đồ 3.7: Thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7
Biểu đồ 3.8: Biểu đồ hộp thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban ở thời điểm 12 tháng của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7
Luận án tiến sĩ Y học
Đánh giá cải thiện chức năng
Chúng tôi đánh giá hiệu quả cải thiện chức năng bằng cách phân tích sự thay đổi thị lực trong quá trình theo dõi và điều trị Đây là hiệu quả quan trọng nhất mà cả bác sĩ và bệnh nhân đều mong muốn đạt được trong lâm sàng.
3.4.1 Đánh giá thị lực nhóm Bevacizumab
Thay đổi thị lực theo thời gian
Diễn tiến thị lực trung bình của bệnh nhân nhóm Bevacizumab theo các thời điểm thăm khám được thể hiện trong bảng sau đây
Bảng 3.6 Thị lực trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian
Thời điểm Thị lực trung bình p
(So với trước điều trị)
Kết quả tái khám cho thấy thị lực của bệnh nhân sau điều trị tốt hơn đáng kể so với trước khi điều trị (p< 0,0001; Friedman) Sự cải thiện này được thể hiện rõ ràng qua biểu đồ hộp, minh họa diễn tiến thị lực của nhóm bệnh nhân được điều trị bằng Bevacizumab trong suốt quá trình theo dõi.
Biểu đồ 3.9 Thị lực trong nhóm Bevacizumab theo thời gian
Luận án tiến sĩ Y học
Thị lực của nhóm Bevacizumab có sự cải thiện rõ rệt sau 3 tháng điều trị, với mức tăng chậm hơn cho đến tháng thứ 12 Sự thay đổi thị lực theo thời gian là có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001; Friedman) Phân tích hậu kiểm cho thấy thị lực ở tất cả các lần thăm khám đều cao hơn so với lúc ban đầu (p < 0,0001; R nparcomp package) Đặc biệt, thị lực tại tháng thứ 12 cao hơn so với tháng thứ 3 (p = 0,0001) và tháng thứ 6 (p = 0,0242), trong khi sự khác biệt giữa tháng thứ 3 và tháng thứ 6 không có ý nghĩa (p = 0,3384) Như vậy, thị lực của nhóm Bevacizumab tăng nhanh sau 3 tháng điều trị, tăng không đáng kể từ 3 đến 6 tháng và tiếp tục cải thiện đến tháng thứ 12.
Mối quan hệ giữa thị lực trước và sau 12 tháng điều trị được thể hiện rõ qua biểu đồ phân tán của nhóm Bevacizumab, giúp xác định những điểm dữ liệu ngoại vi (outlier).
Biểu đồ 3.10 Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab Vùng màu xám thể hiện KTC 95% và đường hồi qui
Luận án tiến sĩ Y học
Bảng 3.7 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Bevacizumab sau 12 tháng
Biểu đồ cho thấy mối liên hệ giữa thị lực ban đầu và thị lực sau 12 tháng, với hệ số tương quan mạnh 0,8 (p < 0,001) Thị lực ban đầu giải thích 63% biến thiên thị lực sau điều trị 12 tháng (Adjusted R-squared = 0,6285), cho thấy tầm quan trọng của thị lực ban đầu trong việc dự đoán kết quả điều trị.
Mô hình hồi quy tuyến tính được thiết lập với biến phụ thuộc là thị lực của bệnh nhân sau 12 tháng, trong khi các biến độc lập bao gồm thị lực ban đầu, CRT, tăng huyết áp, tăng lipid máu, sử dụng insulin, tiền sử hút thuốc, giới tính, mức độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường, hình thái phù trên chụp mạch huỳnh quang với fluorescein, và tình trạng thủy tinh thể Phân tích hồi quy tất cả các phân nhóm cho thấy thị lực ban đầu (hệ số 0,73; p