TỔNG QUAN
Chẩn đoán
UTGNP giai đoạn sớm thường không có triệu chứng lâm sàng, nên thường được phát hiện qua các đợt khám sức khỏe định kỳ Khi bệnh tiến triển, các triệu chứng lâm sàng trở nên không đặc hiệu, tương tự như những triệu chứng của bệnh gan mạn tính.
Phát hiện bệnh từ giai đoạn sớm có thể điều trị tối ưu bằng phương pháp
Luận án tiến sĩ Y học triệt căn như phẫu thuật, ghép gan hoặc can thiệp tại chỗ nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định các nốt nhỏ ở gan, đặc biệt là tổn thương tiền ung thư hoặc ung thư biểu mô tế bào gan (UTGNP) giai đoạn sớm Việc phát hiện khối u gan kích thước < 2 cm là một thách thức lớn trong chẩn đoán Trước năm 2000, chẩn đoán các tổn thương nhỏ chủ yếu dựa vào sinh thiết, nhưng phương pháp này có nhiều hạn chế, bao gồm rủi ro chảy máu và khả năng cấy tế bào ung thư Đặc biệt, việc phân biệt giữa nốt loạn sản độ cao và UTGNP rất phức tạp, do tiêu chí chính để đánh giá ung thư là sự xâm nhập mô đệm Năm 2001, các chuyên gia về ung thư gan đã báo cáo tiêu chí không xâm lấn dựa trên hình ảnh và nồng độ AFP Hiện nay, nhiều hướng dẫn chẩn đoán trên thế giới cho phép xác định UTGNP mà không cần sinh thiết, với sự đồng thuận về vai trò của phương pháp chẩn đoán hình ảnh Các hướng dẫn này, dù có khác biệt, đều nhấn mạnh đặc điểm ngấm thuốc của khối u trên hình ảnh có tương phản, với hình ảnh điển hình là ngấm thuốc thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch và thì muộn.
Hướng dẫn chẩn đoán UTGNP của Hội gan mật Hoa Kỳ 2010 và Hội gan
Luận án tiến sĩ Y học mật Châu Âu 2012 tập trung vào kích thước khối u, trong khi hướng dẫn của hội gan mật Châu Á Thái Bình Dương và Nhật Bản lại dựa trên tính chất ngấm thuốc của khối u ở giai đoạn động mạch.
* Hướng dẫn chẩn đoán của Bộ Y Tế Việt Nam
Theo quyết định số 5250/QĐ-BYT ngày 28 tháng 12 năm 2012, việc chẩn đoán và điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát (UTGNP) dựa trên hướng dẫn của Barcelona có bổ sung Chẩn đoán xác định UTGNP có thể dựa vào một trong ba tiêu chí sau.
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tế bào gan
- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ + AFP >400 ng/ml
Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng cho thấy có cản quang hoặc cộng hưởng từ, kết hợp với mức AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) và có nhiễm virus viêm gan B hoặc C Để xác định chẩn đoán, bác sĩ có thể chỉ định sinh thiết gan nếu cần thiết.
- Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định
Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng với cản quang hoặc cộng hưởng từ gan có cản từ cho thấy khối u tăng quang ở thì động mạch gan và thoát thuốc ở thì tĩnh mạch cửa hoặc thì chậm Ngoài ra, khối u giảm quang ở thì chưa tiêm cản quang và tăng quang ở thì động mạch gan cũng là những dấu hiệu quan trọng cần chú ý.
1.2.2 Chẩn đoán giai đoạn Đối với bệnh nhân UTGNP, không như các khối u đặc khác, có 2 yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị là bản thân bệnh và tình trạng xơ gan Do vậy, hệ thống phân loại giai đoạn bệnh cần phải tính đến cả hai yếu tố này Các hệ thống phân loại hiện nay được sử dụng như: giai đoạn TNM theo AJCC 2017, hệ thống phân chia giai đoạn của Okuda, hệ thống phân loại theo Barcelona
(Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC), hệ thống cho điểm của Italia, CUPI của Trung Quốc, hệ thống phân chia giai đoạn của Nhật Bản, hệ thống cho
Luận án tiến sĩ Y học tại Tokyo chỉ ra rằng chưa có hệ thống phân chia giai đoạn nào được coi là toàn diện và chưa có sự đồng thuận quốc tế về việc áp dụng phân loại giai đoạn trong thực hành lâm sàng cũng như nghiên cứu Tuy nhiên, hội nghị ung thư gan tụy Mỹ đã khuyến cáo sử dụng hệ thống phân loại TNM để dự đoán tiên lượng cho bệnh nhân ung thư gan tụy sau phẫu thuật hoặc ghép gan, trong khi hệ thống phân loại BCLC được áp dụng cho bệnh nhân ung thư gan tụy giai đoạn tiến triển không có chỉ định phẫu thuật.
Phân loại BCLC xác định rõ phương án điều trị cho từng giai đoạn bệnh, trong đó giai đoạn B và C không chỉ định phẫu thuật nhưng có thể áp dụng các phương pháp điều trị toàn thân để giảm triệu chứng hoặc thử nghiệm thuốc mới Giai đoạn D có tiên lượng xấu, do đó chỉ cần chăm sóc triệu chứng BCLC là phân loại duy nhất phân tầng các yếu tố tiên lượng cụ thể liên quan đến tình trạng u, chức năng gan và sức khỏe tổng quát của bệnh nhân, vì vậy được áp dụng rộng rãi Nghiên cứu này sử dụng phân loại theo BCLC.
Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC [22]
ECOG Hình thái khối u Chức năng gan
Sớm A1 0 1u5 cm Áp lực TMC và
A2 0 1u5 cm Tăng áp lực TMC;
A3 0 1u5 cm Áp lực TMC và
Bilirubin máu : Tăng A4 0 3 u 3 cm Child-Pugh : A-B Trung gian
Tiến triển C 1-2 Xâm lấn mạch, di căn
Cuối D 3-4 Xâm lấn mạch, di căn
Luận án tiến sĩ Y học
Tỷ lệ chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm tại các nước phát triển chỉ đạt 30%-40%, trong khi giai đoạn trung gian chiếm khoảng 27%, dẫn đến phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn Tỷ lệ sống sót sau 5 năm tương ứng với các giai đoạn này lần lượt là 32,6%, 10,8% và 2,4% (SEER) Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển cao hơn 40%.
1.2.3 Những tiến bộ trong chẩn đoán
Ngoài các phương tiện chẩn đoán truyền thống như siêu âm ổ bụng, CLVT ổ bụng và CHT gan, sự phát triển của các phương pháp chẩn đoán mới đã nâng cao độ nhạy và độ đặc hiệu trong việc xác định bệnh.
Siêu âm cản âm sử dụng vi bóng khí tiêm vào tĩnh mạch để đánh giá đặc điểm tưới máu của u gan Phương pháp này đạt độ nhạy từ 89-96%, độ đặc hiệu từ 60-67%, và giá trị dự báo dương tính lên tới 96%.
Chụp CLVT kết hợp tưới máu thể tích, chụp cộng hưởng từ động và chụp cộng hưởng từ khuếch tán mang lại thông tin chi tiết về đặc điểm tăng sinh mạch, giúp phân biệt rõ ràng hơn giữa các nốt tổn thương lành tính và ác tính trên nền gan xơ.
PET-CT kết hợp với các hợp chất phóng xạ ngoài F18-FDG đang được nghiên cứu nhằm nâng cao khả năng phát hiện tổn thương ung thư gan nguyên phát Các hợp chất như C-acetat, C-11 và F-18 FCH cho thấy tiềm năng trong việc cải thiện độ nhạy và độ chính xác của phương pháp chẩn đoán này.
Ngoài AFP, nhiều dấu ấn sinh học khác đang được nghiên cứu, bao gồm AFP-L3, PIVKA II, cấu hình lectin phản ứng, cùng với các chỉ điểm như isoenzyme, yếu tố tăng trưởng chuyển hoá beta-1, glypican-3, dickkopf-1, carboxylesterase, acetylcarnitine và nồng độ phân tử bám dính giữa các tế bào trong huyết tương.
Điều trị
UTGNP thường xuất hiện trên nền bệnh gan mạn tính và xơ gan, với phần lớn trường hợp được chẩn đoán muộn Thời gian sống trung vị của bệnh nhân chỉ đạt khoảng 6 đến 20 tháng.
Phẫu thuật là một phương pháp điều trị triệt căn hiệu quả, nhưng nhiều bệnh nhân không thể thực hiện do khối u đã lan rộng hoặc chức năng gan không cho phép Việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp cần dựa vào mức độ lan rộng của bệnh.
Luận án tiến sĩ Y học nhấn mạnh tầm quan trọng của chức năng gan trong điều trị bệnh, yêu cầu sự hội chẩn đa mô thức với sự tham gia của các chuyên gia phẫu thuật, xạ trị, nội khoa ung thư và gan học Đối với hầu hết bệnh nhân có bệnh lý nền về gan, mọi phương pháp điều trị đều tiềm ẩn nguy cơ suy giảm chức năng gan, do đó cần được theo dõi và đánh giá một cách cẩn thận.
1.3.1 Các phương pháp điều trị
Phẫu thuật cắt gan được chỉ định cho bệnh nhân có u đơn ổ, chức năng gan tốt và không có xơ gan Đối với bệnh nhân xơ gan, phẫu thuật làm tăng nguy cơ suy gan, do đó chỉ thực hiện trên bệnh nhân Child-Pugh A và không có tăng áp lực tĩnh mạch cửa Cần đánh giá kỹ chức năng gan và thể tích gan còn lại trước phẫu thuật, vì hai yếu tố này quyết định nguy cơ suy gan sau phẫu thuật Phẫu thuật nội soi cắt gan giúp giảm mất máu và thời gian hồi phục, đồng thời không khác biệt về kết quả so với phẫu thuật mở Khoảng 50% bệnh nhân tái phát sau phẫu thuật, với 70% tái phát trong vòng 5 năm, chủ yếu do vi di căn hoặc chuyển đổi ác tính Phẫu thuật cắt gan theo giải phẫu có hiệu quả hơn trong việc loại bỏ tổn thương vi di căn, nhưng cắt gan không theo giải phẫu vẫn được ưa chuộng ở bệnh nhân xơ gan để giảm nguy cơ suy gan Hiện tại, chưa có bằng chứng đủ mạnh khẳng định phẫu thuật cắt gan theo giải phẫu là phương pháp tối ưu nhất, và vai trò điều trị bổ trợ sau phẫu thuật vẫn chưa được chứng minh Đối với bệnh nhân UTGNP có VGB, việc điều trị bằng thuốc kháng virus sau phẫu thuật được khuyến cáo.
Luận án tiến sĩ Y học
Tại Việt Nam, phẫu thuật cắt gan kết hợp phương pháp Tôn Thất Tùng và Lortat-Jacob cho tỷ lệ sống 50% sau 45 tháng, với thời gian sống trung bình đạt 33,1 tháng Đặc biệt, tỷ lệ sống sót sau 3 năm của phẫu thuật kết hợp tiêm cồn vào diện cắt đạt 66,7%.
Ghép gan là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân xơ gan, với tiêu chuẩn Milan chỉ định cho tổn thương đơn ổ không lớn hơn 5 cm hoặc tối đa 3 tổn thương, mỗi tổn thương không quá 3 cm Tỷ lệ sống sót sau 5 năm đạt 75% và tỷ lệ tái phát dưới 15% Do tiêu chuẩn Milan quá nghiêm ngặt, nhiều tiêu chuẩn khác như tiêu chuẩn Toronto mở rộng và tiêu chuẩn UCSF đã được nghiên cứu để mở rộng chỉ định ghép gan Tiêu chuẩn UCSF cho phép 1 khối u ≤ 6,5 cm hoặc 2-3 khối u ≤ 4,5 cm với tổng đường kính ≤ 8 cm, cho kết quả tương tự như tiêu chuẩn Milan.
Ghép gan là giải pháp hiệu quả cho bệnh nhân mắc ung thư gan và xơ gan, tuy nhiên, vẫn tồn tại một số hạn chế Mặc dù nguy cơ tái phát thấp do loại bỏ gan xơ, nhưng bệnh nhân có thể gặp vấn đề về thải trừ gan ghép và sự tiến triển của tế bào ác tính trong thời gian chờ ghép Việc sử dụng các liệu pháp ức chế miễn dịch lâu dài cũng làm tăng nguy cơ bệnh tật và tử vong Thêm vào đó, sự sẵn có của tạng ghép là một thách thức lớn, khiến bệnh nhân phải đối mặt với thời gian chờ ghép kéo dài, có thể dẫn đến tình trạng u tiến triển vượt quá tiêu chuẩn ghép.
>3 tháng, người bệnh có thể được chỉ định phẫu thuật hoặc loại bỏ u bằng nhiệt hoặc nút mạch hoá chất để làm giảm tối đa nguy cơ u tiến triển [24]
Tại Việt Nam, việc ghép gan cho bệnh nhân ung thư gan nguyên phát (UTGNP) gặp nhiều khó khăn do nguồn tạng ghép khan hiếm và chi phí điều trị cao, dẫn đến việc hiện chưa có báo cáo nào về kết quả điều trị này.
Luận án tiến sĩ Y học
1.3.1.3 Các phương pháp phá huỷ u tại chỗ
- Tiêm ethanol qua da (Percutaneous ethanol injection - PEI)
Ethanol 95% gây hoại tử tế bào gan qua hai cơ chế: đầu tiên, nó làm mất nước cấp, dẫn đến xơ hóa và hoại tử tế bào nội mạc; thứ hai, nó gây ngưng kết tiểu cầu, tạo hiện tượng tắc mạch quanh u và thiếu máu tổ chức Phương pháp tiêm ethanol (PEI) được chỉ định cho các trường hợp ung thư gan giai đoạn sớm với tối đa 3 u, mỗi u không quá 3 cm, và không phù hợp với ghép gan Mặc dù PEI có tỷ lệ đáp ứng cao, nhưng 37% bệnh nhân vẫn tái phát tại chỗ Nghiên cứu của Mai Hồng Bàng tại Việt Nam trên 502 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ sống 1 năm, 3 năm và 5 năm lần lượt là 81%, 60% và 37% Tuy nhiên, hiện nay PEI ít được sử dụng do các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ bằng sóng cao tần hoặc vi sóng cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn và tỷ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn.
- Tiêm acid acetic qua da (Percutaneous acetic acid injection)
Acid acetic có khả năng gây hoại tử tế bào gan hiệu quả hơn cồn nhờ vào khả năng phân hủy lipid và chiết tách collagen Đối với các trường hợp u gan có vách, việc tiêm acid acetic qua da cho kết quả cao hơn so với ethanol Tuy nhiên, phương pháp tiêm acid acetic qua da hiện nay vẫn ít được áp dụng, tương tự như PEI.
- Đốt u bằng sóng cao tần (Radio Frequency ablation - RFA)
RFA là phương pháp hiệu quả nhất để tiêu huỷ u tại chỗ, đặc biệt phù hợp với các khối u nhỏ Để cải thiện nhược điểm của kim đơn cực, RFA mang lại khả năng điều trị tối ưu cho các khối u có kích thước nhỏ dưới một mức nhất định.
Kỹ thuật RFA đã có những cải tiến đáng kể, bao gồm việc sử dụng kim chùm nhiều đầu đốt để tạo vùng hoại tử theo kích thước và hình dạng khối u Kim được trang bị kênh làm mát bên trong và có thể bơm dung dịch NaCl vào khối u trong quá trình đốt nhiệt Một lần đốt có thể tạo ra vùng hoại tử có đường kính lên tới 3 cm, đảm bảo loại bỏ hoàn toàn khối u kích thước 2 cm với vùng hoại tử xung quanh từ 0,5 đến 1 cm, đạt được diện cắt âm tính tương tự như phẫu thuật.
RFA được chỉ định cho những bệnh nhân giai đoạn rất sớm BCLC 0-A mà không thích hợp cho phẫu thuật Kết quả OS 5 năm trên những bệnh nhân
Luận án tiến sĩ Y học cho thấy rằng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với u nhỏ 3 cm và 90% sau 1 năm với những khối u 5 cm (SBRT) hoặc khối u
Vai trò của sorafenib trong điều trị ung thư gan nguyên phát
1.4.1 Cơ chế hoạt động phân tử của sorafenib
Cơ sở của các liệu pháp điều trị đích trong ung thư gan nguyên phát (UTGNP) dựa trên hiểu biết về cơ chế sinh học phân tử, mặc dù chưa hoàn toàn rõ ràng Ung thư gan nguyên phát có nhiều mạch máu và thể hiện sự bộc lộ cao của các yếu tố tăng sinh mạch (VEGF), dẫn đến phát triển các thuốc điều trị nhắm trúng đích VEGF và VEGFR Ngoài ra, vai trò của các thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) và con đường tín hiệu EGF (HER1) cũng được ghi nhận, thúc đẩy việc thăm dò các thuốc ức chế EGFR như TKI (erlotinib) và cetuximab Một con đường khác liên quan đến ung thư gan là con đường Raf/MAP kinase-ERK kinase (MEK), trong đó Raf kinase là một thành phần thiết yếu điều chỉnh tăng trưởng và apoptosis của tế bào Sự bộc lộ quá mức của MEK1 trong tế bào ung thư dẫn đến tăng trưởng u bằng cách ngăn chặn apoptosis Thêm vào đó, các protein của virus viêm gan C làm tăng hoạt động Raf1 trong tế bào gan, nâng cao nguy cơ chuyển dạng ác tính Những thông tin này hỗ trợ việc sử dụng thuốc ức chế Raf kinase trong điều trị UTGNP.
Một trong những yếu tố quan trọng thúc đẩy sự tăng trưởng và phát triển của UTGNP là hoạt động mạnh mẽ của con đường tín hiệu protein kinase MAP, đặc biệt là hệ thống Raf/MEK/ERK Sự kích hoạt quá mức của con đường này đóng vai trò chủ chốt trong quá trình này.
Luận án tiến sĩ Y học đã chỉ ra mối liên hệ giữa sự hình thành mạch máu và sự phát triển của ung thư gan nhờ vào sự kết hợp giữa yếu tố tăng trưởng và protein hoạt động của virus viêm gan với yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) Sorafenib, một loại thuốc ức chế multikinase đường uống, tác động lên các serine/threonine-kinases như c-RAF và BRAF, ngăn chặn con đường tín hiệu Raf/MEK/ERK cũng như các thụ thể VEGFR 2 và 3, từ đó ức chế cả con đường Raf kinase và VEGFR kinase nội bào.
Hình 1.1 Cơ chế hoạt động ức chế multikinase của sorafenib (Nguồn
Wilhelm et al [74] ) 1.4.2 Vai trò sorafenib đơn trị
- Thử nghiệm SHARP và AP
Trước năm 2008, sorafenib là thuốc duy nhất chứng minh hiệu quả trong điều trị ung thư gan không phẫu thuật (UTGNP) giai đoạn tiến triển, thông qua hai thử nghiệm lâm sàng quan trọng là SHARP và AP Cả hai thử nghiệm này đều là nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng và đa trung tâm, được thực hiện trên bệnh nhân UTGNP giai đoạn tiến triển, chưa từng điều trị toàn thân trước đó, có chức năng gan tốt, chỉ số toàn trạng theo ECOG từ 0-2, ước lượng thời gian sống ≥12 tuần và chức năng huyết học ổn định.
Nghiên cứu SHARP cho thấy sorafenib cải thiện thời gian sống toàn bộ ở bệnh nhân ung thư gan, với thời gian sống trung bình là 10,7 tháng so với 7,9 tháng ở nhóm giả dược, đồng thời thời gian tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh cũng cao hơn (5,5 tháng so với 2,8 tháng) Thuốc này an toàn khi sử dụng, với tác dụng phụ có thể kiểm soát, bao gồm độc tính độ 3 hoặc 4 như ỉa chảy (8% so với 2%) và phản ứng da tay chân (8% so với