(Luận văn thạc sĩ) đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tác dụng phụ của methotrxate liều cao trong điều trị sarcoma xương tại bệnh viện k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN TUYẾT THANH HẢI h ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG Và TáC DụNG PHụ CủA METHOTREXATE LIềU CAO TRONG ĐIềU TRị SARCOMA XƯƠNG T¹I BƯNH VIƯN K Chun ngành : Ung thư Mã số : 62720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Thị Việt Hương HÀ NỘI – 2019 h LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Phạm Thị Việt Hương - người thầy trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt, dành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn lời nhận xét quý báu, góp ý xác đáng PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu- chủ tịch hội đồng thầy cô hội đồng Xin khắc sâu kiến thức chuyên môn, học kinh nghiệm thầy cô Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đem truyền đạt cho hệ sau h Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới khoa Nội Nhi, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Phòng lưu trữ hồ sơ, Bệnh viện K tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập thực luận văn Xin cảm ơn Ban Giám Đốc đồng nghiệp khoa Nội Nhi bệnh viện K - nơi công tác, tạo điều kiện, giúp đỡ động viên suốt năm học vừa qua Tôi xin chia sẻ nỗi đau đớn, mát mà bệnh nhân người thân họ không may phải trải qua Cuối xin bày tỏ lịng biết ơn tới gia đình, người thân bạn bè, người bên suốt thời gian vừa qua Học viên Trần Tuyết Thanh Hải LỜI CAM ĐOAN Tôi Trần Tuyết Thanh Hải, Cao học khóa 26, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Phạm Thị Việt Hương Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Người viết cam đoan h Trần Tuyết Thanh Hải DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Nồng độ Methotrexate máu AJCC American Joint Committee on Cancer ALL Acute Lymphoblastic Leukemia ALP Akaline Phospatase (Phosphatase kiềm) BC Bạch cầu BCTT Bạch cầu trung tính BN Bệnh nhân CLVT Chụp cắt lớp vi tính COG : Children’s Oncology Group COSS Cooperative Osteosarcoma Study Group CS Cộng CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events h [MTX] (Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho biến cố bất lợi) LDH Lactate Dehydrogenase LFTs Liver Function Test: xét nghiệm chức gan MRI Chụp cộng hưởng từ MSTS Musculoskeletal Tumor Society MTX Methotrexate SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGPT Serum Glutamic Pyruvic Transaminase SSG Scandinavian Sarcoma Group TC Tiểu cầu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 1.1.1 Dịch tễ 1.1.2 Đặc điểm lâm sàng sarcoma xương 1.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng sarcoma xương 1.1.4 Chẩn đoán giai đoạn .9 1.1.5 Các phương pháp điều trị sarcoma xương 11 1.2 Tác dụng phụ MTX liều cao 15 1.2.1 Tổng quan thuốc MTX 15 h 1.2.2 Tác dụng phụ chung MTX .17 1.2.3 Định nghĩa MTX liều cao .18 1.2.4 Một số tác dụng phụ MTX liều cao .18 1.2.5 Cách dự phòng tác dụng phụ MTX liều cao 21 1.2.6 Phác đồ MTX liều cao MAP điều trị sarcoma xương 23 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Đối tượng nghiên cứu 29 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn 29 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .30 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 30 2.3 Thiết kế nghiên cứu 30 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu .30 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 31 2.6 Các biến số, số nghiên cứu 32 2.6.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 32 2.6.2 Tác dụng phụ MTX liều cao phác đồ MAP 33 2.7 Phương pháp thu thập số liệu 35 2.8 Phương pháp khống chế sai số 35 2.9 Quản lý phân tích số liệu 36 2.10 Đạo đức nghiên cứu .36 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 37 Phân bố giới tính 37 3.1.2 Phân bố theo nhóm tuổi 37 3.1.3 Triệu chứng lâm sàng .38 3.1.4 Thời gian diễn biến bệnh 39 3.1.5 Vị trí tổn thương xương .39 3.1.6 Giai đoạn bệnh theo Enneking .40 3.1.7 Thể giải phẫu bệnh .41 3.1.8 Hình ảnh tổn thương chẩn đốn hình ảnh .42 3.1.9 Nồng độ LDH huyết thời điểm chẩn đoán 42 h 3.1.1 3.1.10 Nồng độ ALP huyết thời điểm chẩn đoán .43 3.2 Tác dụng phụ MTX liều cao phác đồ MAP 44 3.2.1 Tác dụng phụ biểu lâm sàng 44 3.2.2 Tác dụng phụ biểu cận lâm sàng 45 3.2.3 Một số xét nghiệm đánh giá trước, sau truyền MTX liều cao 50 3.2.4 Liên quan nồng độ MTX máu với số tác dụng phụ 52 Chương 4: BÀN LUẬN 55 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 55 4.1.1 Phân bố giới tính 55 4.1.2 Phân bố theo nhóm tuổi 56 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng .57 4.1.4 Thời gian diễn biến bệnh 58 4.1.5 Vị trí tổn thương xương 59 4.1.6 Giai đoạn bệnh .60 4.1.7 Thể giải phẫu bệnh .61 4.1.8 Hình ảnh tổn thương chẩn đốn hình ảnh .61 4.1.9 Nồng độ LDH huyết thời điểm chẩn đoán 62 h 4.1.10 Nồng độ ALP huyết thời điểm chẩn đoán 63 4.2 Tác dụng phụ MTX liều cao phác đồ MAP 64 4.2.1 Tác dụng phụ biểu lâm sàng 64 4.2.2 Tác dụng phụ biểu cận lâm sàng 66 4.2.3 Một số xét nghiệm đánh giá trước, sau truyền MTX liều cao 70 4.2.4 Liên quan máu với số tác dụng phụ 71 KẾT LUẬN 73 KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Hệ thống giai đoạn Enneking với sarcoma xương 10 Bảng 1.2: Độc tính MTX khuyến cáo cách xử trí 25 Bảng 1.3: Điều chỉnh liều MTX 28 Bảng 3.1: Đặc điểm nồng độ LDH thời điểm chẩn đoán 42 Bảng 3.2: Liên quan nồng độ LDH huyết giai đoạn .43 Bảng 3.3: Số lượng BN tính theo nồng độ ALP huyết độ tuổi .43 Bảng 3.4: Liên quan nồng độ ALP huyết giai đoạn .44 Bảng 3.5: So sánh số huyết học trung bình trước sau điều trị 45 Bảng 3.6: pH niệu trung bình 50 Bảng 3.7: Nồng độ MTX máu theo 51 Bảng 3.8: Liên quan [MTX] máu với số tác dụng phụ 53 h Bảng 4.1: So sánh kết nghiên cứu giới sarcoma xương 55 Bảng 4.2: So sánh kết nghiên cứu tuổi sarcoma xương .56 Bảng 4.3: Vị trị tổn thương xương 59 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới tính 37 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ nhóm tuổi 37 Biểu đồ 3.3: Triệu chứng lâm sàng 38 Biểu đồ 3.4: Thời gian diễn biến bệnh 39 Biểu đồ 3.5: Vị trí xương tổn thương 39 Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ giai đoạn bệnh 40 Biểu đồ 3.7: Thể giải phẫu bệnh 41 Biểu đồ 3.8: Hình ảnh tổn thương chẩn đốn hình ảnh 42 Biểu đồ 3.9: Tác dụng phụ hệ tiêu hoá 44 Biểu đồ 3.10: Diễn biến số huyết học theo mức độ 46 Biểu đồ 3.11: Diễn biến men gan trung bình theo thời gian 47 h Biểu đồ 3.12: Diễn biến SGOT theo mức độ trước sau điều trị 47 Biểu đồ 3.13: Diến biến SGPT theo mức độ trước sau ĐT 48 Biểu đồ 3.14: Diễn biến Bilirubin theo mức độ trước sau điều trị .49 Biểu đồ 3.15: Trung vị nồng độ MTX máu theo thời gian 51 Biểu đồ 3.16: Tỷ lệ nhóm nồng độ MTX máu theo thời gian 52 - Tác dụng phụ khác Đợt Xuất huyết Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt 10 Đợt 11 Đợt 12 h Đợt Nhiễm trùng h BẢNG PHÂN LOẠI TÁC DỤNG PHỤ CỦA WHO CẬP NHẬT 2009 Phân độ tác dụng phụ hệ tiêu hóa (WHO cập nhật 2009) Tác dụng Độ Độ Độ Độ Độ phụ Buồn nơn Nơn Khơng Khơng Có thể ăn Khó ăn Khơng thể ăn lần/ngày 2-5 6-10 Không thể lần/ngày, kiểm soát truyền cần truyền được, đe lần/ngày, cần TM TM h Viêm miệng Không doạ mạng Xung Loét huyết lổ giả hợp mạc loang Loét kết Hoại chảy mạc, chảy máu tự máu đe nhỏ Không 6lần/ngày, Đe doạ tính cần truyền mạng, TM máu, ỉa nước h Một số tác dụng phụ khác (WHO cập nhật 2009) Tác dụng Độ Độ Độ Độ Độ phụ Xuất huyết Không Xuất huyết Chảy máu Chảy máu Chảy máu dạng đốm nặng, cần ạt nhẹ truyền máu Nhiễm trùng Không NT nhẹ, NT trung NT nặng NT khu trú bình, áp xe (NT) NT nặng với hạ huyết áp nhẹ h Phân độ tác dụng phụ hệ tạo huyết (WHO cập nhật 2009) Độ Độ Độ Độ Độ Độ BC (G/l) >4 3-3,9 2-2,9 1-1,9 < 1,0 BCTT (G/l) >2 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 < 0,5 Hb (g/l) >110 95-109 80-94 65-79 < 65 TC (G/l) >100 75-99 50-74 25-49 < 25 h Phân độ độc tính gan (WHO cập nhật 2009) Độ Độ Độ Độ Độ Độ 2,6- 5N 5,1-10N > 10N SGOT < 1,25 N 1,26- 2,5N (U/l/370C) < 1,25 N 1,26- 2,5N SGPT 2,6- 5N 5,1-10N > 10N Bilirubin < 1,25 N 1,26- 2,5N 2,6- 5N 5,1-10N > 10N (mmol/l) h N: giới hạn số bình thường Chỉ số bình thường SGOT, SGPT: < 40 UI/l Chỉ số Bilirubin bình thường từ 3,4 – 17,1 UI/l Phân độ tác dụng phụ thận (WHO cập nhật 2009) Độ Creatinine Độ < 1,25N Độ 1,26-2,5N (mmol/l) N: giới hạn số bình thường Độ Độ 2,6- 5N 5,1-10N Độ > 10N Chỉ số bình thường creatinine: 96 – 106 µM/L h DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU ST Ngày Tuổ Họ tên Giới T SHS/MĐT i vào viện Na 13 Hoàng Sỹ H m Nguyễn Thảo V Nữ 17 193024149 28/02/2019 183204407 08/01/2019 183102700 04/07/2018 Na 13 m Nguyễn Thị Kiều O Nữ 15 183169018 22/05/2018 Tạ Ngọc L Nữ 10 183136470 31/08/2018 h Lê Minh Qu Na 14 Thân Ngọc M m 18307448/183015772 06/02/2018 Na Kiều Châu L m 183183203 13/11/2018 183182285 12/11/2018 193064480 09/05/2019 Na 17 Hà Tiến M m Na 15 Vũ Thành Đ m 10 Đào Nguyễn Hà A Nữ 15 193079197 24/05/2019 11 Vũ Trung K Na 11 183123812 10/08/2018 ST Ngày Tuổ Họ tên Giới T SHS/MĐT i vào viện m Na 12 15 Phan Đức H m 183091660 22/06/2018 183115004 30/07/2018 183099343 05/07/2018 183074538 17/09/2018 Na 13 Nguyễn Văn B m Na 14 Nguyễn Huy H 15 Nguyễn Ngọc Diệu L m Nữ0 h 16 Nữ 183057770/18311824 Lưu Thị Hồng Ph 02/08/2018 Na 17 18 13 Hoàng Tuấn H m Nguyễn Thị Á Nữ 21 183131585 23/08/2018 183059046 03/05/2018 183143656 13/09/2018 183141048 10/09/2018 183040243 19/03/2018 183000733 03/01/2018 Na 19 20 13 Nguyễn Văn L m Ngô Thị Mai H Nữ 17 Na 21 22 13 Nguyễn Văn T m Hà Thị Hương C Nữ ST Họ tên Giới T 23 Ngày Tuổ SHS/MĐT i Nguyễn Thị Th Nữ 43 vào viện 183116941 01/08/2018 183072359 24/05/2018 183050516 17/04/2018 183116742 03/08/2018 Na 24 15 Lý Văn N m Na 25 53 Nguyễn Hữu A m Na 26 27 42 Tống Minh M m Nguyễn Thị Ch Nữ 26 18300246/183009765 23/01/2018 h Na 28 Nguyễn Ngọc Chí Th m 183142403 11/09/2018 183062260 19/04/2018 183066585 15/05/2018 183008397 23/01/2018 183022023 01/03/2018 Na 29 18 Nguyễn Văn H m Na 30 Ngô Đức Hải A m Na 31 32 17 Nguyễn Xuân V m Đào Thị Hải Y Nữ 13 Na 33 15 Ngô Văn V m 17316630/173127348 23/10/2017 ST Ngày Tuổ Họ tên Giới T SHS/MĐT i vào viện Na 34 15 Trần Hải Đ m 16300336/163002235 11/01/2016 17311401/173086909 02/08/2017 17300038/173003802 13/01/2017 Na 35 18 Cao Trung K m 36 Hà Thị T Nữ 19 37 Đào Thị Huyền X Nữ 173150686 07/12/2017 183075076 29/05/2018 183085640 13/06/2018 183143377 12/09/2018 Na 38 18 Hoàng Anh T m h Na 39 40 Lê Văn T m Triệu Thị Thương A Nữ 15 18 Na 41 42 17 Mai Quốc A m Bùi Thùy D Nữ 183110371/17300834 20 193005845 24/01/2017 14/01/2019 Na 43 29 Lầu A Ch m 18317241/183210968 27/12/2018 44 Lê Thị Th Nữ 15 183176049 01/11/2018 45 Trương Thị Th Nữ 15 193082804 30/05/2019 46 Phạm Thị Ngọc Tr Nữ 22 183211280 28/12/2018 47 Nguyễn Trung H Na 10 193030585 08/03/2019 ST Ngày Tuổ Họ tên Giới T SHS/MĐT i vào viện m Na 48 16 Hoàng Duy H m 193014614 18/02/2019 183200294 12/12/2018 193095584 17/06/2019 Na 49 19 Đinh Thanh T m Na 50 15 m 51 Nguyễn Thị Th Nữ 16 19102527 21/06/2019 52 Nguyễn Thị Qu Nữ 13 193064994 04/05/2019 193052824 11/04/2019 193007725 16/01/2019 h Phan Văn Kh Na 53 16 Nguyễn Thanh T m Na 54 18 Nguyễn Phúc Tr m 55 Đỗ Thị Phương L Nữ 20 193078356 23/05/2019 56 Lê Thị H Nữ 23 193107386 02/07/2019 Na 57 19 Nguyễn Xuân Ph m 18312482/183157162 03/10/2018 Na 58 Pham Minh Kh m 193046908 03/05/2019 ST Ngày Tuổ Họ tên Giới T SHS/MĐT i vào viện Na 59 13 Bùi Anh Th m 193107433 03/07/2019 183178091 05/11/2018 193000622 03/01/2019 Na 60 23 Pham Văn N m Na 61 49 Nguyễn Thực M m 62 Lò Thị G Nữ 17 173134921 07/11/2017 63 Vũ Thị V Nữ 18 193065396 09/05/2019 193085492 04/06/2019 h Na 64 12 Dương Văn H m 65 Đào Thị Thanh H Nữ 32 193121067 22/07/2019 66 Lò Hồng Ng Nữ 14 193121486 22/07/2019 193106125 08/07/2019 Na 67 68 64 Đinh Chí B m Trần Thị Th Nữ Xác nhận giáo viên hướng dẫn 64 18311482/183032333 19/03/2018 Xác nhận phòng KHTH Bệnh Viện K TS Phạm Thị Việt Hương h