ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TIỂU LUẬN THUỐC CHẸN KÊNH CALCI

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC 1. Phân loại thuốc chẹn calci 2. Tác dụng chung của nhóm, cơ chế tác dụng 3. Tác dụng không mong muốn chung 4. Chỉ định điều trị chung 5. Các thông tin cập nhật khác CHƯƠNG II: THUỐC: VERAPAMIL.HCL 1. Tên quốc tế, tên khác Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính Tính chất lý hóa Phương pháp kiểm nghiệm dược chất Tác dụng, cơ chế tác dụng Dược động học Chỉ định điều trị Tác dụng không mong muốn Chống chỉ định Một số sản phẩm có chứa Verapamil.HCl Một số dạng bào chế

lOMoARcPSD|18351890 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -��� - TIỂU LUẬN THUỐC CHẸN KÊNH CALCI Nhóm – Tổ – A2K75 Hoàng Thị Hương Linh – 2001338 Trần Thị Thùy Linh – 2001360 Nguyễn Đức Mạnh – 2001388 HÀ NỘI – 2022 Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC Phân loại thuốc chẹn calci Tác dụng chung nhóm, chế tác dụng Tác dụng khơng mong muốn chung Chỉ định điều trị chung Các thông tin cập nhật khác CHƯƠNG II: THUỐC: VERAPAMIL.HCL Tên quốc tế, tên khác Nguồn gốc phương pháp điều chế Tính chất lý hóa Phương pháp kiểm nghiệm dược chất Tác dụng, chế tác dụng Dược động học Chỉ định điều trị Tác dụng không mong muốn Chống định Một số sản phẩm có chứa Verapamil.HCl Một số dạng bào chế KẾT LUẬN Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 ĐẶT VẤN ĐỀ Nghiên cứu loại thuốc, kiểm nghiệm, quản lý cung ứng thuốc lĩnh vực quan trọng ngành Hóa Dược ngành Dược nói chung Tại Việt Nam, số 12 triệu người mắc tăng huyết áp có tới gần 60% chưa phát 80% chưa điều trị Theo ước tính Tổ chức Y tế giới (WHO), có khoảng tỷ người giới mắc bệnh tăng huyết áp số tăng lên 1,5 tỷ người năm 2025, năm có khoảng 9,4 triệu người bị tăng huyết áp tử vong Tăng huyết áp không điều trị đầy đủ gây nhiều biến chứng nguy hiểm Việc kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu đem lại hiệu tích cực việc giảm tỷ lệ tử vong tàn tật bệnh lý liên quan đến tăng huyết áp Vậy nên thuốc điều trị huyết áp phát triển để tăng hiệu diều trị, giá thành hợp lí Một loại thuốc phổ biến Verapamil HCl, bán tên thương mại Isoptine LP nhãn khác, loại thuốc chẹn kênh calci Nó sử dụng để điều trị điều trị bệnh lý tim mạch, đặc biệt tăng huyết áp đau thắt ngực Nó đưa vào thể uống qua miệng tiêm tĩnh mạch Thời gian thuốc bắt đầu tác dụng: - sau uống vòng - phút tiêm tĩnh mạch Tuy nhiên, để đạt hiệu điều trị, người bệnh cần cung cấp thông tin sử dụng Verapamil.HCl nói riêng nhóm thuốc chẹn kênh calci nói chung, đặc biệt Việt Nam – đất nước có y tế phát triển, nhận thức sử dụng thuốc đối mặt với nhiều khó khăn Trước tình hình đó, đề tài “Thuốc chẹn kênh calci” thực với mục tiêu cụ thể sau: Đại cương nhóm thuốc chẹn kênh calci Chỉ định, đặc tính dược động tiêu chuẩn kiểm định số dạng bào chế Verapamil Đánh giá số dạng bào chế Verapamil thị trường Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC: Thuốc chẹn kênh canxi (hay thuốc đối kháng canxi, tên tiếng Anh Calcium Channel Blocker, viết tắt CCB) Phân loại thuốc chẹn kênh calci: cấu trúc hóa học đặc điểm điều trị, có nhóm thơng thường Sau lại chia thành hệ: hệ thuốc chẹn kênh Ca màng tế bào màng túi lưới nội bào; hệ tác dụng hệ chọn lọc tế bào trơn thành mạch tim hơn, tác dụng kéo dài Nhóm hóa học Tác dụng điều trị Thế hệ Dihydropyridin Động mạch > tim Nifedipin Thế hệ Công thức chung Felodipin Nicardipin Amlodipin Nimopdipin Phenylalkylamin Động mach = tim Verapamil Gallopamil Anipamil Benzothiazepin Động mạch < tim Diltiazem Clentiazem Cơ chế tác dụng chung nhóm: 2.1 Tác dụng: a, Cơ chế tác dụng:  Đối với động mạch: - Thuốc chẹn kênh canxi gắn vào vị trí N kênh vận chuyển ion canxi type L tế bào trơn thành động mạch, làm giảm lượng ion canxi xâm nhập vào tế bào Nồng độ canxi nội bào giảm dẫn đến giảm tính co trơn, giảm sức cản thành mạch, từ làm giảm huyết áp chống co thắt động mạch (vành) Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 Hình 6.1: Tất thuốc gắn vào tiểu phần α1 kênh type L D: Vị trí gắn Diltiazem N: Vị trí gắn Nifedipine DHP V: Vị trí gắn kết Verapamil Hình 6.2  Đối với tim - Thuốc nhóm CCB gắn với kênh vận chuyển ion canxi tế bào mô tim, làm giảm nồng độ ion canxi nội bào, dẫn đến giảm khả co, giảm nhu cầu oxy tim giảm gánh nặng cho tim - Thuốc cịn có tác động đến tế bào thần kinh tự động nút tim mạng dẫn truyền purkinje Cụ thể, chúng làm giảm nồng độ ion canxi tế bào, khiến cho điện màng tế bào thay đổi, làm giảm tính khử cực tế bào thần kinh tự động tăng thời gian dẫn truyền tín hiệu tim Như vậy, thuốc chẹn kênh canxi làm giảm nhịp tim, tăng thời kỳ tâm trương đồng thời làm giảm nhu cầu oxy tim - Trên lâm sàng, nhóm DHP có tính chọn lọc cao với tế bào trơn thành động mạch, đặc biệt với thuốc hệ nên có tác dụng điều trị tăng huyết áp ảnh hưởng đến hoạt động tim - Trong đó, nhóm thuốc non-DHP định để điều trị đau thắt ngực tác dụng làm giảm sức co bóp, giảm cơng tim, tăng thời kỳ tâm trương, chống co thắt động mạch vành - Ngồi ra, thuốc có tác động thay đổi điện màng tế bào, làm giảm khả tự khử cực tế bào đặc biệt tế bào mơ ngoại vị nên cịn áp dụng điều trị rối loạn nhịp (ở nhĩ) b, Tác dụng dược lý :  Chọn lọc tim mạch máu : Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890  Trên tim: Chẹn kênh calci type T (tại nút SA, AV): tăng thời gian dẫn truyền → chậm nhịp tim → dùng để chống loạn nhịp (chủ yếu nhịp nhanh nhĩ)  Trên mạch: - Chẹn kênh calci type L - Tác dụng chọn lọc động mạch: Giảm co trơn thành mạch → giảm sức cản thành mạch → giảm huyết áp - Giảm co thắt động mạch vành → điều trị đau thắt ngực DHP > Verapamil > Diltiazem  Bảo vệ mô thiếu máu cục bộ:  CCBs dùng để bảo vệ tế bào mô thiếu máu cục → Điều trị nhồi máu tim đột quỵ  Nimodipin chọn lọc phần mạch máu não→ Sử dụng để làm giảm co thắt mạch máu não sau xuất huyết màng nhện 2.2 Tác dụng không mong muốn: - Tác dụng nhẹ, không cần ngừng điều trị: nóng bừng, nhức đầu, chóng mặt (do phản xạ giãn mạch, tăng nhịp tim nên dùng với thuốc chẹn β giao cảm), buồn nôn, táo - Tác dụng nặng hơn, liên quan đến tác dụng điều trị ức chế mạnh kênh Ca: tim đập chậm, nghẽn nhĩ thất, suy tim xung huyết, ngừng tim (hiếm gặp) (Dược động học : https://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc-goc-308/verapamilhydrochloride.aspx - Hấp thu: Trên 90% liều uống hấp thu, sinh khả dụng khoảng 20-35% chuyển hố bước đàu qua gan, dùng kéo dài tăng liều sinh khả dụng tăng Tiêm tĩnh mạch thuốc chuyển hoá nhanh Khi tiêm truyền người, thuốc đào thải qua pha Thời gian thuốc bắt đầu tác dụng 1-2 sau uống vòng 15 phút tiêm tĩnh mạch - Phân bố: Thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương xấp xỉ khoảng 90% - Chuyển hoá: chủ yếu chuyển hoá gan dạng liên hợp - Thỉa trừ: qua thận, dạng chất chuyển hố liên hợp 70%, dạng khơng chuyển hoá 3%, thải trừ qua mật phân 9-16%.) Chỉ định điều trị chung Thuốc chẹn kênh calci co định gồm: ● Điều trị tăng huyết áp: Trong bệnh tăng huyết áp tăng huyết áp Thuốc làm giảm huyết áp tâm thu huyết áp tâm trương Không làm giảm huyết áp người bình thường ● Bệnh lý mạch vành: Nhóm Non–DHP định điều trị đau thắt ngực ổn định, thiếu máu tim thầm lặng, đau thắt ngực co thắt động mạch vành (prinzmetal) Có thể dùng phối hợp với nhóm thuốc điều trị bệnh thiếu máu tim cục khác Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 ● Điều trị loạn nhịp tim: Thuốc chẹn kênh calci nhóm Non-DHP dùng điều trị số rối loạn nhịp trường hợp nhịp nhanh xoang, ngoại tâm thu nhĩ Ngoài ra, số trường hợp khác định như: ● Tăng áp động mạch phổi tiên phát ● Co mạch não sau xuất huyết màng nhện (sử dụng nimodipine) ● Bệnh tim phì đại ● Bệnh đau nửa đầu Migraine ● Hội chứng Raynaud Chống định thuốc chẹn kênh calci Chống định nhóm DHP: ● Hẹp động mạch chủ ● Bệnh phì đại tim ● Suy tim nặng ● Đau thắt ngực khơng ổn định Chống định nhóm Non – DHP: ● Suy tim tâm thu ● Hội chứng yếu nút xoang ● Block nhĩ - thất ● Nhịp tim chậm Các thơng tin cập nhật khác Ngồi bưởi nước ép bưởi, sử dụng thuốc chẹn kênh calci, người bệnh cịn cần lưu ý khơng uống rượu rượu làm giảm tác dụng điều trị thuốc làm tăng tác dụng phụ Ngoài ra, sử dụng kết hợp thuốc chẹn kênh canxi với thuốc điều trị huyết áp khác gây hạ huyết áp đột ngột Do đó, điều quan trọng người bệnh cần báo với bác sĩ tất thuốc sử dụng Bác sĩ người bệnh thảo luận để tìm liệu trình điều trị phù hợp II THUỐC: VERAPAMIL.HCl a Tên thuốc: Verapamili hydrochloridum Tên khoa học Verapamil hydroclorid (2RS)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)- 5- [[2-(3,4 dimethoxyphenyl) ethyl] (methyl)amino]-2-( – methylethyl) pentannitril hydroclorid b CTCT: Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 c Nguồn gốc phương pháp điều chế Verapamil thuốc chẹn kênh calci nhóm phenylalkylamine đời đầu, sử dụng cho tình trạng tăng huyết áp, đau thắt ngực số rối loạn nhịp tim khác Thuốc nhóm ưu tiên chọn lọc tim trơn mạch máu Verapamil phát Melville cộng năm 1964 Ban đầu Giáo sư Hass cịn tin thuốc đối kháng β-aderenoceptor đặc biệt có điểm chung cách thức hoạt động với nifedipine – thuốc chẹn kênh calci phát triển vào đầu năm 1970 Verapamil phân vào thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IV Thuốc chấp thuận cho sử dụng y tế Hoa Kỳ năm 1981 Tính chất lý hóa a Lý tính Bột kết tinh màu trắng hay gần trắng Dễ tan nước, cloroform, dễ tan methanol, tan ethanol 96 % Dễ tan acid vơ Nhiệt độ nóng chảy khoảng 144 °C Hấp thụ UV → ĐT, ĐL Hấp thụ phổi IR đặc trưng Góc quay cực cùa dung dịch từ -0,10° đển + 0, 10° b Hóa tính Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 Tính baze ( N bậc 3) : Tạo muối với acid vô → ứng dụng điều chế nguyên liệu dược dụng ( HCl ), ĐT, ĐL PH: Từ 4,5 đến 6,0 Acid kết hợp: ĐT, ĐL ( NaOh, EtOH, chuẩn độ điểm) Phương pháp kiểm nghiệm dược chất a Định tính Có thể chọn hai nhóm định tính sau: Nhóm I: A, D Nhóm II: B, C, D A Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại verapamil hydroclorid chuẩn Chuẩn bị mẫu đo dạng đìa nén B Phổ hấp thụ từ ngoại (Phụ lục 4.1) Hòa tan 20,0 mg chế phẩm dung dịch acidhydrocloric 0,01 M pha loãng thành 100,0 ml với dung dịch acid Pha loãng 5,0 ml dung dịch thành 50,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 M Đo phổ hấp thụ tử ngoại khoảng từ 210 nm đến 340 mn, dung dịch phải cho hai cực đại hấp thụ 229 nm 278 nm vai hấp thụ 282 nm Tì lệ độ hẩp thụ hai bước sóng cực đại (A278/A229) phải từ 0,35 đến 0,39 C Phương pháp sắc kí lóp mỏng (Phụ lục 5.4) Bản mỏng: Silicci gel F254 Dung môi khai triển: Diethylamin - cyclohexan (15: 85) Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm methylen clorid (TT) pha lỗng thành ml với dung mơi Dung dịch đối chiểu (1): Hòa tan 20 mg verapamil hydroclorid chuẩn methylen clorid (TT) pha loãng thành 10 ml với dung môi Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan mg papaverin hydroclorid chuẩn dung dịch đối chiếu (1) pha loãng thành ml với dung dịch đổi chiếu (1) Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bàn mỏng µl dung dịch thừ, dung dịch đối chiếu (1) vả dung dịch đối chiểu (2) Triển khai sắc ký đến dung môi 15 cm, lấy sắc ký để khơ ngồi khơng khí Kiểm tra ánh sáng đèn từ ngoại bước sóng 254 nm Vết thu sắc ký đồ dung dịch thừ phải phù hợp với vết sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) vị trí kích thước Phép thử có giá trị sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) cho vết tách rõ ràng D Chế phẩm phải cho phản ứng (B) clorid (Phụ lục 8.1) b Thử tinh khiết Độ màu sắc dung dịch Dung dịch S: Hịa tan bàng cách đun nóng nhẹ 1,0 g chế phẩm nước khơng có carbon dioxyd (TT) pha loãng thành 20,0 ml với dung môi Dung dịch S phải (Phụ lục 9.2) không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2) Tạp chất liên quan Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 Tạp chất liên quan Phương pháp sắc ký lòng (Phụ lục 5.3) Pha động A: Hòa tan 6,97 e dikali hydrophosphat (TT) 1000 ml nước, điều chinh pH tới 7,2 bàng acid phosphoric (TT) Pha động B: Acetonitril (TT) Dung môi pha mẫu: Hỗn hợp pha động A - pha động B (63:37) Dung dịch thừ: Hòa tan 25,0 mg chế phẩm dung mơi pha mẫu pha lỗng thành 10,0 ml với dung môi Dung dịch đoi chiếu (1): Hòa tan mg verapamil hydroclorid chuẩn, mg tạp chất I chuẩn verapamil mg tạp chất M chuẩn verapamil dung môi pha mẫu pha loãng thành 20 ml với dung mơi Pha lỗng ml dung dịch thành 10 ml với dung môi pha mầu Dung dịch đổi chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thừ thành 100,0 ml với dung mơi pha mẫu Pha lỗng 1,0 ml dung dịch thành 10,0 ml với dung môi pha mẫu Điều kiện săc ký: Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm) nhôi end-capped palmitamidopropylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 pm) Tốc độ dòng: 1,5 ml/min Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 278 nm Thể tích tiêm: 10 µl Cách tiến hành: Cân bẳng cột bàng hỗn họp pha động A - pha động B (63 : 37) khoảng 60 Tiến hành sắc ký với chương trình dung mơi sau: Thời gian ( min) Pha động A ( % tt/tt) Pha động B (% tt/tt) – 22 63 37 22 – 27 63 → 35 37 → 65 27 – 35 35 65 35 – 36 35 → 63 65 → 37 36 – 50 53 37 Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiểu (1), thời gian lưu verapamil khoảng 16 min, tạp chất I khoảng 21 tạp chất M khoảng 32 (gấp đơi thời gian lưu verapamil) Kiểm tra tính phù họp cùa hộ thống: Trên săc kỷ đô dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải hai pic verapamil tạp chất I không nhỏ 5,0 tạp chất M phải rửa giải khỏi cột sắc ký Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 Tiến hành sắc ký với mẫu trắng hồn họp pha động A - pha động B ( 63 : 37), dung dịch đổi chiểu (2) dung dịch thử Trên sắc ký đồ thu từ dung dịch thử, diện tích pic khác với pic khác với pic thu săc ký đô mâu trăng không lớn diện tích pic sắc kỷ đồ thu từ dung dịch đối chiêu (2) (0,1 %); tơng diện tích pic khơng lớn lần diện tích pic sắc ký đồ thu từ dung dịch đối chiếu (2) (0,3 %); bỏ qua pic có diện tích nhị 0,1 lần diện tích pic sắc ký đồ thu từ dung dịch đối chiếu (2) (0,01 %) Kìm loại nặng: Khơng q 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.8) Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành theo phương pháp Dùng ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu Mất khối lượng làm khô: Không 0,5 % (Phụ lục 9.6) (1,000 g, 105 °C) Tro sulfat Tro sulfat Không 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2) Dùng 1,0 g chế phẩm c Kiểm nghiệm Định lượng Hòa tan 0,400 g chế phẩm 50 ml ethanol (TT), thêm 5,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N Chuẩn đô bàng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) Xác định điểm kết thúc bang phương pháp chuẩn độ đo điện thể (Phụ lục 10.2) Đọc thê tích dung dịch natrị hydroxyd 0,1 N (CĐ) tiêu thụ hai điểm uốn cùa đường chuẩn độ ml dung dịch natri hydroxyd 0, N (CĐ) tương đưcmg với 49,11 mg C27H38N2O4.HCl Bảo quản: Tránh ánh sáng Cấu trúc tác dụng Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 Tác dụng, chế tác dụng 11 Cập nhật thông tin mới: 11.1 Chỉ định: https://vinapha.com/thuoc/verapamil-hydrochloride-21634/ - Điều trị đau thắt ngực vận mạch (tức Prinzmetal), đau thắt ngực không ổn định đau thắt ngực ổn định mãn tính - Điều trị tăng huyết áp, dự phòng nhịp nhanh kịch phát thất lặp lặp lại kết hợp với digoxin để kiểm soát tần số thất bệnh nhân rung nhĩ cuồng nhĩ - Khi tiêm tĩnh mạch, định để điều trị nhịp nhanh thất khác nhau, bao gồm chuyển nhịp nhanh nhịp xoang bệnh nhân nhịp nhanh thất để kiểm soát tạm thời tần số thất bệnh nhân rung nhĩ cuồng nhĩ - Verapamil thường sử dụng để điều trị dự phòng đau đầu chùm 11.2 Chống định: https://www.drugs.com/pro/verapamil-hydrochloride-pm.html - Rối loạn chức tâm thất trái nghiêm trọng - Hạ huyết áp (áp suất tâm thu 90 mm Hg) sốc tim - Hội chứng suy xoang (ngoại trừ bệnh nhân có máy tạo nhịp thất nhân tạo hoạt động) - Blốc nhĩ thất độ hai độ ba (ngoại trừ bệnh nhân có máy tạo nhịp thất nhân tạo hoạt động) - Bệnh nhân bị cuồng nhĩ rung nhĩ có đường dẫn phụ (ví dụ, hội chứng WolffParkinson-White, Lown-Ganong-Levine) - Dị ứng với verapamil - Không dùng verapamil tiêm tĩnh mạch với thuốc chẹn beta-adrenergic 11.3 Độc tính: https://go.drugbank.com/drugs/DB00661 - TDLo đường uống báo cáo Verapamil 14,4 mg/kg phụ nữ 3,429 mg/kg nam giới - Vì khơng có thuốc giải độc cho trường hợp liều verapamil nên việc điều trị chủ yếu hỗ trợ - Các triệu chứng liều thường phù hợp với đặc điểm tác dụng phụ verapamil (tức hạ huyết áp, nhịp tim chậm, rối loạn nhịp tim) trường hợp phù phổi không Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 tim quan sát thấy sau uống liều lượng lớn (lên đến gam) - Trong trường hợp liều cấp tính, cân nhắc việc sử dụng chất tẩy rửa đường tiêu hóa và/hoặc rửa ruột Bệnh nhân có biểu ức chế tim đáng kể cần tiêm tĩnh mạch canxi, atropine, thuốc vận mạch thuốc tăng co bóp khác Xem xét cơng thức gây liều trước điều trị - công thức giải phóng kéo dài làm chậm tác dụng dược lực học bệnh nhân cần theo dõi chặt chẽ 48 sau uống 11.4 Tương tác: https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=4652 a, Tương tác thuốc: - Thuốc chẹn beta, thuốc chống loạn nhịp tim hay thuốc mê dạng hít, lithium, cyclosporin, theophylline, digoxin, carbamazepine, rifampicin, phenytoin & phenobarbital, thuốc giãn cơ, cimetidine… Ví dụ: + Cimetidin: Tương tác cimetidin verapamil dùng lâu dài chưa nghiên cứu Trong nghiên cứu cấp tính người tình nguyện khỏe mạnh, độ thải verapamil giảm không thay đổi + Lithium: Tăng độ nhạy cảm với tác dụng lithium (độc tính thần kinh) báo cáo điều trị đồng thời verapamil-lithium mà khơng có thay đổi tăng nồng độ lithium huyết Tuy nhiên, việc bổ sung verapamil làm giảm nồng độ lithi huyết bệnh nhân dùng lithi đường uống ổn định lâu dài Bệnh nhân dùng hai loại thuốc phải theo dõi cẩn thận + Carbamazepine: Liệu pháp Verapamil làm tăng nồng độ carbamazepine điều trị kết hợp Điều tạo tác dụng phụ carbamazepine nhìn đơi, nhức đầu, điều hịa chóng mặt + Rifampin: Điều trị rifampin làm giảm rõ rệt sinh khả dụng đường uống verapamil + Phenobarbital: Liệu pháp phenobarbital làm tăng độ thải verapamil + Cyclosporin: Liệu pháp Verapamil làm tăng nồng độ cyclosporin huyết + Thuốc mê qua đường hơ hấp: Các thí nghiệm động vật thuốc mê qua đường hô hấp làm giảm hoạt động tim mạch cách giảm di chuyển vào bên ion canxi Khi sử dụng đồng thời, thuốc gây mê đường hô hấp thuốc đối kháng canxi (như verapamil) nên chuẩn độ cẩn thận để tránh ức chế tim mạch mức Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 + Thuốc phong bế thần kinh cơ: Dữ liệu lâm sàng nghiên cứu động vật cho thấy verapamil làm tăng hoạt tính thuốc phong bế thần kinh khử cực khơng khử cực Có thể cần phải giảm liều verapamil và/hoặc liều thuốc chẹn thần kinh sử dụng đồng thời thuốc +Dantrolene: Hai nghiên cứu động vật cho thấy việc sử dụng đồng thời verapamil dantrolene natri qua đường tĩnh mạch dẫn đến trụy tim mạch Đã có báo cáo tăng kali máu suy nhược tim sau dùng đồng thời verapamil đường uống dantrolene tiêm tĩnh mạch + Ivabradine: Sử dụng đồng thời verapamil làm tăng tiếp xúc với ivabradine làm trầm trọng thêm nhịp tim chậm rối loạn dẫn truyền Tránh dùng đồng thời verapamil ivabradine b, Tương tác với thực phẩm, đồ uống: - Tránh uống rượu: Verapamil ức chế đáng kể việc loại bỏ rượu, dẫn đến nồng độ cồn máu tăng cao - Tránh sản phẩm bưởi: Phối hợp với bưởi làm tăng đáng kể nồng độ huyết - Uống không thức ăn: Các khuyến nghị khác sản phẩm 11.5 Thâ ̣n trọng lưu ý: https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=4652 - Tác dụng gây quái thai: Các nghiên cứu khả sinh sản thực thỏ chuột cống với liều verapamil đường uống tương ứng lên đến 1,5 (15 mg/kg/ngày) (60 mg/kg/ngày) lần liều uống hàng ngày người, cho thấy khơng cóbằng chứng quái thai Ở chuột, bội số liều dùng cho người có tác dụng diệt phơi làm chậm trình tăng trưởng phát triển thai nhi, tác dụng phụ có hại cho mẹ thể qua việc giảm tăng cân chuột mẹ Liều uống chứng minh gây hạ huyết áp chuột Tuy nhiên, khơng có nghiên cứu đầy đủ kiểm sốt tốt phụ nữ mang thai Do nghiên cứu khả sinh sản động vật lúc dự đoán đáp ứng người, nên sử dụng thuốc thời kỳ mang thai thật cần thiết - Chuyển dạ: Đã có vài nghiên cứu có kiểm sốt để xác định liệu việc sử dụng verapamil trình chuyển sinh nở có ảnh hưởng bất lợi chậm thai nhi hay liệu có kéo dài thời gian chuyển làm tăng nhu cầu sinh cặp can thiệp sản khoa khác hay không Những tác dụng phụ chưa báo cáo y văn, có lịch sử sử dụng lâu dài thuốc tiêm verapamil hydrochloride châu Âu để điều trị tác dụng phụ tim thuốc chủ vận beta-adrenergic sử dụng để điều trị chuyển sớm Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 - Các bà mẹ cho bú: Verapamil qua hàng rào thai phát máu tĩnh mạch rốn sinh Ngoài ra, verapamil tiết qua sữa mẹ Do khả xảy phản ứng bất lợi trẻ bú mẹ từ verapamil, nên ngừng cho bú dùng verapamil - Sử dụng cho trẻ em: Các nghiên cứu có kiểm sốt với verapamil chưa thực bệnh nhi, kinh nghiệm khơng kiểm sốt tiêm tĩnh mạch 250 bệnh nhân, khoảng nửa 12 tháng tuổi khoảng 25% trẻ sơ sinh, cho thấy kết điều trị tương tự người lớn Tuy nhiên, số trường hợp, tác dụng phụ nghiêm trọng huyết động học - số tác dụng phụ gây tử vong - xảy sau tiêm tĩnh mạch verapamil cho trẻ sơ sinh trẻ nhỏ Do nên thận trọng dùng verapamil cho nhóm bệnh nhi này.Liều đơn sử dụng phổ biến bệnh nhân 12 tháng tuổi nằm khoảng từ 0,1 đến 0,2 mg/kg trọng lượng thể, bệnh nhân từ đến 15 tuổi, liều đơn sử dụng phổ biến nằm khoảng từ 0,1 đến 0,3 mg/kg trọng lượng thể Hầu hết bệnh nhân dùng liều thấp 0,1 mg/kg lần, số trường hợp, liều lặp lại hai lần sau 10 đến 30 phút Bảo quản Trước sử dụng thuốc tiêm phải kiểm tra độ trong; thuốc bị biến màu phải loại bỏ tác dụng Dung dịch thuốc tiêm ổn định tối thiểu 24 nhiệt độ 250C tránh ánh sáng Bảo quản thuốc viên nhiệt độ 15 - 30oC, tránh ánh sáng ẩm 13 Các dạng bào chế thường gặp Verapamil có chứa hoạt chất Verapamil với dạng thuốc hàm lượng khác sau: Viên bao với hàm lượng: 40mg, 80mg, 120mg Viên nén giải phóng kéo dài với hàm lượng: 120mg, 180mg, 240mg Dung dịch uống với hàm lượng: 40mg/ 5ml Dung dịch tiêm: Ống 5mg/ 2ml, 10mg/ 4ml lọ 5mg/ 2ml, 20mg/ 4ml KẾT LUẬN I KẾT LUẬN Đã trình bày đại cương nhóm chẹn kênh calci Đã nêu định, đặc tính dược động tiêu chuẩn kiểm định dạng bào chế Verapamil HCl TÀI LIỆU THAM KHẢO Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com) lOMoARcPSD|18351890 25 Downloaded by MAI ??I CÁT (maingoc0911.minhhungland@gmail.com)