Khảo sát tình trạng đột biến gen braf ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp điều trị tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu – bệnh viện bạch mai năm 2022

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐẶNG THANH HUYỀN KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN BRAF Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP ĐIỀU TRỊ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2022 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆM ĐẠI HỌC NGÀNH KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC Hà Nội – 2023 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ĐẶNG THANH HUYỀN KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN BRAF Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP ĐIỀU TRỊ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2022 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆM ĐẠI HỌC NGÀNH KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC Khóa: QH.2019.Y Người hướng dẫn: ThS BSNT Trần Tiến Đạt TS Nguyễn Thuận Lợi Hà Nội – 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin trân trọng cảm ơn trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội, ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu, bệnh viện Bạch Mai cho phép tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới ThS BSNT Trần Tiến Đạt, TS Nguyễn Thuận Lợi – Những người thầy tận tình giúp đỡ, động viên em suốt trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em thực nghiên cứu đóng góp ý kiến q báu giúp em hồn thành khóa luận Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới thầy cô, anh chị, người tạo điều kiện giúp đỡ em thực khóa luận Em xin cảm ơn PGS TS Phạm Cẩm Phương – Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu toàn thể bác sĩ, điều dưỡng viên, kỹ thuật viên Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu, Đơn vị Gen, Phòng Kế hoạch tổng hợp, bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ em trình thu thập số liệu phục vụ cho nghiên cứu Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới thầy cô giáo Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội - Những người tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu, đồng thời tạo điều kiện giúp đỡ em suốt năm qua Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình, bạn bè động viên giúp đỡ em trình học tập hồn thành khóa luận Với kinh nghiệm kiến thức chun mơn cịn nhiều hạn chế nên nội dung khóa luận khơng thể tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận dạy góp ý q thầy để khóa luận hoàn chỉnh Em xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2023 Sinh viên Đặng Thanh Huyền LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Đặng Thanh Huyền, sinh viện khóa QH.2019.Y, ngành Kỹ thuật Xét nghiệm y học, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội, xin cam đoan: Đây khóa luận thân trực tiếp thực hướng dẫn ThS BSNT Trần Tiến Đạt, TS Nguyễn Thuận Lợi Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố trước Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nghiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2023 Sinh viên Đặng Thanh Huyền DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Anti – Tg: Anti – thyroglobulin AJCC: BRAF: American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ) B-type Raf kinase MAPK: NIFTP: Mitogen-activated protein kinase (Kích hoạt Mitogen Protein Kinase) Non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear feature (U tuyến giáp thể nang không xâm nhập với đặc điểm nhân thể nhú) RAI: T3: T4: TG: Tg: TSH: UTBMTG: UTTG: Radioiodine (Iod phóng xạ) Triiodothyronin Tetraiodothyronin Tuyến giáp Thyroglobulin Thyroid Stimulating hormone Ung thư biểu mô tuyến giáp Ung thư tuyến giáp DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại T (Tumor) Bảng 1.2: Phân loại N (Node) Bảng 1.3: Bảng 1.4: Phân loại M (Metastasis) Phân loại giai đoạn ung thư tuyến giáp biệt hóa Bảng 1.5: Bảng 1.6: Phân loại giai đoạn ung thư tuyến giáp biệt hóa Phân loại giai đoạn ung thư tuyến giáp thể tủy Bảng 2.1: Bảng 3.1: Bảng 3.2: Khoảng tham chiếu số xét nghiệm Phân bố nhóm tuổi, giới đối tượng nghiên cứu Đặc điểm vị trí, kích thước khối u đối tượng nghiên cứu Bảng 3.3: Bảng 3.4: Bảng 3.5: Bảng 3.6: Bảng 3.7: Bảng 3.8: Đặc điểm phân loại TNM đối tượng nghiên cứu Đặc điểm giai đoạn theo AJCC theo nhóm tuổi đối tượng nghiên cứu Đặc điểm di đối tượng nghiên cứu Đặc điểm phương pháp điều trị đối tượng nghiên cứu Đặc điểm số hóa sinh đối tượng nghiên cứu Các số tuyến giáp đối tượng nghiên cứu Bảng 3.9: Bảng 3.10: Bảng 3.11: Tình trạng đột biến gen BRAF đối tượng nghiên cứu Mối liên quan đột biến gen BRAF đặc điểm dịch tễ học Mối liên quan đột biến gen BRAF với phân loại TNM Bảng 3.12: Bảng 3.13: Bảng 3.14: Bảng 3.15: Bảng 3.16: Bảng 3.17: Mối liên quan đột biến gen BRAF với giai đoạn bệnh Mối liên quan đột biến gen BRAF với vị trí kích thước khối u Mối liên quan đột biến gen BRAF với đặc điểm di Mối liên quan đột biến gen BRAF với phương pháp điều trị Mối liên quan đột biến gen BRAF đặc điểm mô bệnh học Mối liên quan đột biến gen BRAF số hóa sinh Bảng 3.18: Bảng 4.1: Mối liên quan giữ đột biến gen BRAF số tuyến giáp Một số nghiên cứu đột biến BRAF V600E DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Hình thể ngồi tuyến giáp Hình 1.2: Cấu tạo mơ học tuyến giáp Hình 1.3: Hình 1.4: Con đường MAPK Cơ chế giảm dung nạp iodure (I−) tế bào nang giáp mang đột biến Hình 2.1: BRAF V600E Thang chuẩn so kết test strip BRAF 600/601 StripAssay® Hình 2.2: Hình 3.1: Hình 3.2: Sơ đồ nghiên cứu Biểu đồ đặc điểm phân bố giới đối tượng nghiên cứu Biểu đồ triệu chứng lâm sàng đối tượng nghiên cứu Hình 3.3: Hình 3.4: Biểu đồ đặc điểm giai đoạn theo AJCC đối tượng nghiên cứu Biểu đồ đặc điểm mô bệnh học đối tượng nghiên cứu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương tuyến giáp 1.1.1 Giải phẫu tuyến giáp 1.1.2 Sinh lý tuyến giáp 1.2 Ung thư tuyến giáp 1.2.1 Dịch tễ học, yếu tố nguy mắc tiên lượng ung thư tuyến giáp 1.2.2 Phân loại mô bệnh học ung thư tuyến giáp 1.2.3 Chẩn đoán ung thư tuyến giáp 1.2.4 Điều trị ung thư tuyến giáp 14 1.3 Đột biến gen BRAF ung thư tuyến giáp 17 1.3.1 Con đường tín hiệu protein kinase hoạt hóa phân bào (MAPK) 17 1.3.2 Đột biến gen BRAF ung thư tuyến giáp 18 1.3.3 Phương pháp phát đột biến gen BRAF 20 1.4 Tình hình nghiên cứu mối liên quan đột biến BRAF với ung thư tuyến giáp nước 21 1.4.1 Trên giới 21 1.4.2 Tại Việt Nam 22 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 23 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23 2.2.2 Cỡ mẫu 23 2.2.3 Quy trình tiến hành 23 2.2.4 Các biến số số nghiên cứu 23 2.2.5 Thời gian nghiên cứu 25 2.2.6 Địa điểm nghiên cứu 25 2.3 Phương pháp xử lý số liệu 25 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 26 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 26 CHƯƠNG KẾT QUẢ 28 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư tuyến giáp 28 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 28 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 33 3.2 Khảo sát tình trạng đột biến gen BRAF mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 35 3.2.1 Tình trạng đột biến gen BRAF 35 3.2.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF đặc điểm lâm sàng 35 3.2.3 Mối liên quan đột biến gen BRAF đặc điểm cận lâm sàng 38 CHƯƠNG BÀN LUẬN 41 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư tuyến giáp 41 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới đối tượng nghiên cứu 41 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng đối tượng nghiên cứu 42 4.1.3 Đặc điểm khối u đối tượng nghiên cứu 42 4.1.4 Đặc điểm phương pháp điều trị đối tượng nghiên cứu 46 4.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu 47 4.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 49 4.2.1 Tình trạng đột biến gen BRAF 49 4.2.2 Mối liên quan đột biến gen BRAF đặc điểm lâm sàng 50 4.2.3 Mối liên quan đột biến gen BRAF đặc điểm cận lâm sàng 52 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 54 PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp (UTTG) ung thư phổ biến loại ung thư hệ thống nội tiết, tỉ lệ mắc UTTG tăng nhanh Hoa Kỳ nước phát triển khác 30 năm qua [1] Vào năm 2020, ước tính có 448.915 ca mắc UTTG (Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế - IARC) Năm 2019, ước tính có 52.070 ca mắc Hoa Kỳ [2] Nếu tỉ lệ mắc bệnh trì mức độ gia tăng UTTG trở thành loại ung thư phổ biến thứ tư Hoa Kỳ vào năm 2030 [3] Tại Việt Nam chưa có nhiều ghi nhận rõ ràng gánh nặng xu hướng UTTG theo nghiên cứu tỉ lệ mắc mơ hình mơ học UTTG Thành phố Hồ Chí Minh, có gia tăng đáng kể tỉ lệ mắc UTTG chuẩn hóa theo độ tuổi hai giới có xu hướng trẻ hóa Mặc dù tỉ lệ mắc UTTG gia tăng tỉ lệ tử vong lại tương đối ổn định Tuy nhiên ổn định lý để chủ quan chi phí điều trị chăm sóc bệnh nhân UTTG gia tăng gây áp lực đáng kể không cho gia đình người bệnh mà cịn đến chi phí cho ngành y tế Một nghiên cứu từ Chương trình Giám sát, Dịch tễ học Kết Cuối (SEER) đưa tổng chi phí cho nhóm chẩn đoán UTTG vào năm 2017 Hoa Kỳ khoảng 3,9 tỉ bảng Anh [4] UTTG ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống bệnh nhân, sau điều trị, bệnh nhân UTTG phải đối mặt với theo dõi ung thư nỗi lo tái phát ung thư suốt đời Để khảo sát kiểm chứng nhà nghiên cứu thực khảo sát để đánh giá chất lượng sống bệnh nhân ung thư sau điều trị kết điểm số nhóm bệnh nhân UTTG 5,56/ 10 thấp số trung bình 6,75 Nhiều trường hợp UTTG có liên quan đến đột biến hay nhiều gen hai gen liên quan đến ung thư quan trọng UTTG BRAF RAS Trong đó, phần lớn bệnh ung thư có đột biến BRAF chiếm khoảng 72% Việc phát đột biến gen BRAF mở rộng hiểu biết biến đổi di truyền đường MAP kinase nhấn mạnh tầm quan trọng đường với bệnh ung thư người Đột biến gen BRAF có liên quan đến phát triển khối u UTTG tiến triển bệnh, đặc điểm xâm lấn số yếu tố khác [5] Đột biến gen BRAF bệnh nhân UTTG chứng minh yếu tố tiên lượng xấu mở phương pháp điều trị UTTG mới, điều trị đích Với tiến việc phát đột biến cứu giới từ nhiều quốc gia, lãnh thổ, chủng tộc khác cho thấy, 34/78 nghiên cứu đồng ý có mối liên quan đột biến BRAF V600E với di hạch, khí đó, 43 nghiên cứu khác lại cho kết ngược lại [64] Theo nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ di hạch vị trí di hạch cổ khơng có mối liên quan với tỉ lệ đột biến BRAF V600E Xem xét đến mối liên quan di xa tỉ lệ đột biến BRAF V600E, chúng tơi nhận thấy nhóm bệnh nhân di xương di phổi có tỉ lệ khơng đột biến BRAF V600E cao tỉ lệ đột biến khác biệt có ý nghĩa thống kê Kết trái ngược với số nghiên cứu giới nghiên cứu Yan cộng (2019), nghiên cứu Celik cộng (2020) [35, 61] * Mối liên quan đột biến gen BRAF với phương pháp điều trị Đột biến BRAF V600E chứng minh số nguyên nhân gây kháng điều trị Iod phóng xạ số bệnh nhân, nhiên với bệnh nhân có hay không mang đột biến, I-131 phương pháp điều trị bổ trợ chủ yếu sau phẫu thuật loại bỏ tuyến giáp Trong nghiên cứu chúng tôi, đột biến gen BRAF V600E khơng có mối liên quan với định điều trị iod phóng xạ (p = 0,844) (bảng 3.15) Kết tương tự với nghiên cứu khác Xing cộng sự, tác giả cho thấy khơng có khác biệt tỉ lệ bệnh nhân tiếp nhận điều trị Iod phóng xạ tổng liều điều trị (p > 0,05) [65] 4.2.3 Mối liên quan đột biến gen BRAF đặc điểm cận lâm sàng * Mối liên quan đột biến gen BRAF đặc điểm mô bệnh học BRAF xem yếu tố khởi phát ung thư tuyến giáp gặp nhiều UTBMTG thể nhú Theo thống kê chúng tơi, 77 bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có 75/77 bệnh nhân có mơ bệnh học thể nhú mối liên quan BRAF V600E với mô bệnh học không mang ý nghĩa thống kê (p>0,05) (bảng 3.16) Tuy nhiên, số nghiên cứu khác thể giới lại chứng minh mối liên quan mô bệnh học với đột biến gen BRAF V600E Theo Huang cộng sự, số 1145 bệnh nhân đột biến BRAF V600E có tới 99,17% trường hợp UTBMTG thể nhú, p