BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 LÊ CHI VIỆN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO KHU VỰC ĐỘNG MẠCH NÃO[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 LÊ CHI VIỆN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘT QUỴ NHỒI MÁU NÃO KHU VỰC ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA Ngành: Khoa học thần kinh Mã sớ: 9720158 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2023 Cơng trình hồn thành Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Hữu Song PGS.TS Nguyễn Hoàng Ngọc Phản biện: Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp Viện họp tại: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 Vào hồi ngày tháng năm 20 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhồi máu não (NMN) động mạch não (ĐMNG) dẫn đến 50-70% số bệnh nhân di chứng mức độ nặng Để điều trị NMN giai đoạn bán cấp, phần lớn liệu pháp áp dụng có hiệu hạn chế cần nghiên cứu liệu pháp điều trị Tế bào gốc (TBG) tủy xương cịn có danh pháp khác tế bào đơn nhân nguồn gốc tủy xương truyền qua đường mạch máu (tĩnh mạch động mạch) có chứng rõ ràng thống tính an tồn hiệu nghiên cứu thực nghiệm Tuy nhiên, hiệu thử nghiệm lâm sàng chưa rõ ràng, số nghiên cứu cơng bố cho thấy liệu pháp xu hướng có hiệu cải thiện chức thần kinh nghiên cứu sơ với cỡ mẫu nhỏ Hiện Việt Nam chưa có nghiên cứu lâm sàng TBG điều trị NMN Vì vậy, chúng tơi thực đề tài nhằm mục tiêu: Đánh giá tính an tồn liệu pháp TBG tủy xương tự thân truyền qua đường tĩnh mạch đường động mạch điều trị nhồi máu não khu vực động mạch não Đánh giá hiệu liệu pháp TBG tủy xương tự thân truyền qua đường tĩnh mạch đường động mạch điều trị nhồi máu não khu vực động mạch não CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG NHỒI MÁU NÃO ĐỘNG MẠCH NÃO GIỮA 1.1.1 Chẩn đoán nhồi máu não động mạch não 1.1.1.1 Lâm sàng Theo Mohr, J (2012), nhồi máu não (NMN) động mạch não (ĐMNG) có triệu chứng: liệt nửa người; cảm giác nửa người; phối hợp vận động; rối loạn ngôn ngữ NMN bán cầu ưu thế; khiếm khuyết nhận thức NMN bán cầu khơng ưu 1.1.1.2 Chẩn đốn hình ảnh a Hình ảnh nhu mô: CT sọ não: tổn thương giảm tỷ trọng vùng cấp máu ĐMNG (xác định lượng giá thang điểm ASPECT) MRI sọ não: giai đoạn 1-7 ngày đầu tổn thương có đặc điểm tăng tín hiệu xung DWI, giảm tín hiệu xung ADC b Hình ảnh mạch máu: CT mạch não (CTA) MRI mạch não (MRA) có hình ảnh tắc ĐMNG 1.1.2 Điều trị nhồi máu não động mạch não 1.1.2.1 Điều trị đặc hiệu giai đoạn tối cấp 1.1.2.2 Điều trị 1.1.2.3 Điều trị biến chứng 1.1.2.4 Điều trị dự phòng tái phát 1.1.2.5 Phục hồi chức 1.1.3 Tiên lượng NMN động mạch não 1.1.3.1 Tiên lượng kết cục lâm sàng nói chung NMN động mạch não có tiên lượng tỷ lệ tử vong cao ngắn hạn (40-80%) di chứng nặng dài hạn 1.1.3.2 Khả phục hồi vận động chi ngôn ngữ Khả phục hồi vận động chi trên, đặc biệt bàn - ngón tay thấp Theo SH Jang (2013) tỷ lệ phục hồi hoàn toàn vận động bàn - ngón tay 0% Khả phục hồi chức ngơn ngữ khó khăn 1.2 ĐẠI CƯƠNG TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG Tủy xương có TBG trưởng thành, thành phần gồm: TBG tạo máu, TBG trung mô tế bào tiền thân nội mô 1.2.1 Tế bào gốc tạo máu 1.2.1.1 Marker bề mặt dấu ấn xác định TBG tạo máu Kháng nguyên CD34 marker chủ yếu để xác định TBG tạo máu 1.2.1.2 Đặc tính chung TBG tạo máu TBG tạo máu có đặc tính chủ yếu: tự tái tạo; biệt hố; khả ”homing”; trải qua q trình chết theo chương trình 1.2.1.3 Tính mềm dẻo TBG tạo máu 1.2.2 Tế bào gốc trung mô 1.2.2.1 Marker bề mặt dấu ấn xác định TBG trung mô Xác định TBG trung mô dựa tổ hợp kháng nguyên bề mặt, là: (+) với CD105, CD73, CD90 (-) với CD45, CD34, CD14 CD11b, CD79ᵅ CD19, MHC-class II 1.2.2.2 Đặc tính TBG trung mơ TBG trung mơ có số đặc tính bật, bao gồm: hỗ trợ tạo máu; điều biến miễn dịch; khả huy động, di cư quan tủy xương (homing); khả biệt hóa 1.3 TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ NMN 1.3.1 Cơ chế tác động TBG tủy xương qua đường TM ĐM 1.3.1.1 Khả qua hàng rào máu não TBG tủy xương Bằng phương pháp đánh dấu TBG tủy xương (TBG TX) trước truyền, số nghiên cứu thực nghiệm chứng minh khả qua hàng rào máu não đến khu vực NMN truyền qua đường mạch máu: Bing Yang (2013); Vasconcelos-dos-Santos A (2012) hay Zhang H L (2018) 1.3.1.1 Yếu tố cận tiết giải phóng từ TBG TBG TX truyền vào hệ tuần hoàn giải phóng số yếu tố cận tiết quan trọng, bao gồm chemokine, cytokine, yếu tố tăng trưởng thần kinh, thể tiết ngoại bào Những yếu tố có tác dụng thúc đẩy trình sửa chữa nội sinh giúp tái tạo đơn vị thần kinhmạch máu thơng qua q trình sinh mạch máu nội sinh, sinh thần kinh nội sinh, chống viêm điều hòa miễn dịch 1.3.1.2 Kích thích sinh mạch máu (Angiogenesis) Có nhiều chứng thực nghiệm tác dụng sinh mạch máu TBG TX tổn thương NMN, thí nghiệm Youshi Fujita (2010) 1.3.1.3 Kích thích sinh thần kinh (Neurogenesis) Một số nghiên cứu thực nghiệm có nghiên cứu Zhang HL (2018) chứng minh Cơ chế trực tiếp: TBG di cư, biệt hóa trực tiếp Cơ chế gián tiếp: sinh thần kinh nội sinh thông qua chất cận tiết 1.3.1.4 Chống viêm điều hòa miễn dịch 1.3.1.5 Khác biệt mặt chế tác dụng đường TM ĐM Số lượng TBG TX qua hàng rào máu não đến ổ NMN: theo Bing Yang (2013); Zhang H L (2018) truyền qua động mạch (ĐM) (ĐM cảnh) tốt Về hiệu sinh thần kinh: theo Bing Yang (2013) khơng có khác biệt đường truyền, theo Zhang HL (2018) truyền qua đường ĐM có hiệu Hiệu sinh mạch máu: theo Bing Yang (2013) khơng có khác biệt nhóm 1.3.2 Tính an tồn hiệu TBG TX truyền đường TM đường ĐM nghiên cứu thực nghiệm NMN 1.3.2.1 Tính an tồn hiệu Bằng chứng tính an tồn hiệu TBG TX nghiên cứu thực nghiệm rõ ràng thống nhóm tĩnh mạch (TM) ĐM, khác biệt nhóm khía cạnh mức liều TBG TX thời điểm truyền, thể qua kết số phân tích gộp Vahidy FS (2016) (đường TM); Guzman R (2018) (đường ĐM) Cũng theo số phân tích tổng quan đường ĐM có ưu 1.3.2.2 Liều TBG TX nghiên cứu thực nghiệm Liều 1x106 TB/kg cho kết âm tính mặt cải thiện lâm sàng, liều bắt đầu có hiệu 10x106 TB/kg đường TM 5x106 TB/kg đường ĐM Chi tiết mức liều số nghiên cứu liệt kê Bảng 1.3 tồn văn luận án 1.3.3 Tính an toàn hiệu TBG TX truyền đường TM đường ĐM nghiên cứu lâm sàng NMN 1.3.3.1 Tính an tồn a Đường tĩnh mạch: Một số phân tích tổng hợp cho thấy TBG TX truyền đường TM an toàn Một vài biến cố bất lợi ghi nhận sốt, nhiễm trùng nhẹ, co giật, đột quỵ tái phát…tuy nhiên khơng có khác biệt so với nhóm chứng Savitz S (2011): truyền liều cao (10x106 TB/kg), kết ghi nhận an toàn Lee J S (2010) theo dõi năm sau truyền (liều 5x107 TB/lần) không ghi nhận biến cố ung thư b Đường động mạch: Bhatia V (2018), sử dụng liều 1,02 x 108 TB đơn nhân, ghi nhận an toàn Theo Guzman R (2018): không ghi nhận biến chứng thuyên tắc truyền TBG TX kể với liều cao Tốc độ truyền khoảng 0,5 mL/phút 1.3.3.2 Hiệu cải thiện chức thần kinh a Đường tĩnh mạch: Taguchi A (2015) sử dụng liều 3,4×108 TB/lần: bệnh nhân có xu hướng cải thiện chức thần kinh b Đường động mạch: Một số nghiên cứu sơ báo cáo có xu hướng cải thiện chức thần kinh, Bhatia, V (2018) (cỡ mẫu 10/10, nhóm ĐM có tỷ lệ mRS 0,05) 3.1.3 Đặc điểm liều TBG TX thời điểm truyền TBG TX 14 - Bảng 3.13: Trung vị (KTPV) số lượng tế bào đơn nhân khối TBG TX truyền nhóm TM, ĐM là: 460,2 (370,0 – 665,9) 691,2 (354,9 – 843,6) (x 106 TB); tỷ lệ phân nhóm truyền liều ≥ 310 x 106 TB nhóm TM 81,2%; nhóm ĐM 77,4% Thành phần TBG trưởng thành gồm: + Số lượng TBG CD34+ nhóm TM 9,8 (7,1 – 20,7) x 106 TB; nhóm ĐM là: 11,3 (7,2 – 14,9) x 106 TB + Số lượng TBG trung mơ nhóm TM 33,9 (18,5 – 53,1) x 104 TB; nhóm ĐM là: 32,7 (21,8 – 46,9) x 104 TB Khác biệt số lượng tế bào đơn nhân tủy xương, TBG CD 34+, TBG trung mơ liều truyền đường TM ĐM khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 - Bảng 3.14: Tất mẫu khối TBG TX sử dụng truyền đường TM ĐM có kết cấy khuẩn, nấm, mycoplasma âm tính có xét nghiệm nồng độ Endotoxin giới hạn bình thường - Bảng 3.15: Thời gian (ngày) từ NMN đến truyền TBG TX nhóm TM nhóm ĐM 16 (13,2 – 19) 17 (12 – 20) Trong nhóm, tỷ lệ truyền thời điểm ≤ 13 ngày 75% 64,5% với p>0,05 - Bảng 3.16 3.17: Ở thời điểm T0, phân nhóm truyền TBG TX ≤ 13 ngày phân nhóm ≥ 14 ngày nhóm ĐM thời điểm T0 tương đồng số tiêu nhân chắc, giới, bệnh nền, tỷ lệ bán cầu NMN, điểm NIHSS, BI, thể tích ổ NMN MRI, liều TBG TX truyền Đối với nhóm TM: ngồi tỷ lệ rung nhĩ, tiêu khác khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê 3.2 ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN CỦA TBG TX TỰ THÂN TRUYỀN ĐƯỜNG TM VÀ ĐƯỜNG ĐM TRONG ĐIỀU TRỊ NMN KHU VỰC ĐMNG - Bảng 3.18: Không ghi nhận thấy biến cố bất lợi liên quan đến kỹ thuật chụp DSA mạch não bơm TBG đường ĐM Nhóm TM có BN sốt (37,5-38 độ C), ngày thứ sau truyền 15 TBG, kéo dài ≤ ngày, BN có lưu sonde bàng quang - Bảng 3.19: Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) tỷ lệ biến cố bất lợi nhóm Nhóm TM có bệnh nhân tử vong (ở tháng thứ 2, nhiễm khuẩn nặng xuất phát từ hậu bối lưng); NC có bệnh nhân tử vong (ca tử vong tháng thứ 3, suy tim tiến triển; ca thứ tháng thứ NMN tái phát mức độ nặng) Nhóm ĐM khơng có bệnh nhân tử vong thời gian tháng đầu sau NMN MRI sọ thời điểm T6 không xuất dạng tổn thương nghĩ đến u nội sọ - Bảng 3.20: Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) tỷ lệ biến cố bất lợi nhóm NMN tái phát co giật ghi nhận nhóm Tính đến thời điểm T12, nhóm TM xuất thêm bệnh nhân tử vong (ở tháng thứ 7, suy tim tiến triển); NC thêm bệnh nhân tử vong (ở tháng thứ 11, suy kiệt cứng khớp nằm liệt giường lâu ngày) Không ghi nhận thấy u nội sọ ung thư quan khác 3.3 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ TBG TX TỰ THÂN TRUYỀN ĐƯỜNG TM VÀ ĐƯỜNG ĐM ĐIỀU TRỊ NMN KHU VỰC ĐMNG 3.3.1 Thời điểm tháng sau nhồi máu não (T6) 16 3.3.1.1 Chỉ tiêu - Bảng 3.23 Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ mRS ≤ nhóm ĐM cao so với nhóm chứng (25,8% so với 6,9%; p>0,05) nhóm TM (25,8 so với 3,2%; p0,05 Tỷ lệ điểm NIHSS 0-4 nhóm ĐM cao so với nhóm chứng (45,2% so với 22,2%; p>0,05) - Biểu đồ 3.4 Bảng 3.25: Nhóm ĐM có tổng điểm BI, điểm BI cải thiện tỷ lệ bệnh nhân đạt tổng điểm BI ≥ 90 cao so với NC, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p0,05 - Bảng 3.29: Thể tích ổ NMN (mL) cải thiện (so với thời điểm T0) MRI nhóm TM, ĐM NC là: 20,3 (-3,3–73,9); 6,4 (-9,1–38,8) 71,9 (27,3–86,7), khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê 17 3.3.2 Thời điểm 12 tháng sau NMN (T12) Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ điểm mRS ≤ nhóm TM, ĐM nhóm chứng thời điểm T12 so với thời điểm T6 T0 - Biểu đồ 3.6 - 3.7 Bảng 3.30: Tỷ lệ mRS ≤ nhóm ĐM cao NC (23,3% so với 9,7%; p>0,05) Nhóm TM có tỷ lệ thấp NC (6,9% so với 9,7%; p>0,05) -Biểu đồ 3.8 – 3.9 Bảng 3.1: Điểm BI, điểm BI cải thiện tỷ lệ bệnh nhân đạt điểm BI ≥ 90 nhóm TM ĐM cao so với NC, nhiên chưa có ý nghĩa thống kê với p> 0,05 - Bảng 3.32-33: Tỷ lệ Motor Arm-NIHSS điểm nhóm ĐM (34,5%) TM (7,4%) so với nhóm chứng (21,4%), p>0,05 Tỷ lệ BRS-H ≥ IV nhóm ĐM (34,5%) cao so với NC (17,9%), p>0,05 Bảng 3.34: Tỷ lệ Language – NIHSS điểm nhóm ĐM cao NC (16,7% so với 0%; với p>0,05) 3.3.3 Mối liên quan tiêu chí đánh giá hiệu với thời điểm truyền liều TBG TX 3.3.3.1 Nhóm truyền đường ĐM a Mối liên quan với thời điểm truyền TBG TX - Bảng 3.35: Thời điểm T6: tỷ lệ mRS ≤ phân nhóm ≤ 13 ngày cao so với phân nhóm ≥ 14 ngày (36,4% so với 20%; p>0,05) Phân nhóm ≤ 13 ngày có giá trị trung vị điểm BI tỷ lệ đạt điểm BI ≥ 90 cao phân nhóm ≥ 14 ngày, với p0,05 - Bảng 3.36: Thời điểm T12: tỷ lệ mRS≤2 phân nhóm ≤13 ngày cao so với phân nhóm ≥14 ngày (p>0,05) Phân nhóm ≤13 ngày có tỷ lệ điểm BI ≥90 cao so với phân nhóm ≥14 ngày, p0,05) Chúng lựa chọn NMN với NIHSS ≥ (trong tiêu chuẩn lựa chọn), NMN có điểm NIHSS ≤ thường có xu hướng tự phục hồi đạt kết tốt tháng thứ (theo Adams H P 1999) 4.1.1.2 Đặc điểm thời điểm truyền liều TBG TX đường TM a Thời điểm truyền TBG TX (thời gian từ lúc khởi phát NMN đến truyền TBG): Lựa chọn truyền TBG giai đoạn bán cấp NMN do: (1) Có chứng thời điểm hoạt động sinh thần kinh nội sinh diễn mạnh khoảng 1-2 tuần đầu sau NMN; số nghiên cứu lâm sàng sơ truyền TBG TX giai đoạn ghi nhận kết với xu hướng cải thiện chức thần kinh, Bhatia V (2018), Taguchi A (2015); (2) Để tránh yếu tố nhiễu trình tự phục hồi biến chứng nặng phù não thường ngày đầu NMN; (3) Hiệu dược trị liệu hành hạn chế giai đoạn NMN bán cấp b Liều TBG TX truyền đường TM: Liều TBG TX sử dụng nghiên cứu mức cao (so với Prasad K (2014), nhiên thấp mức liều Savitz S.I (2011) (10 x 106 TB/kg - tương đương với x 108 TB/lần người 60 kg) nghiên cứu tác giả khơng ghi nhận có biến cố bất lợi nghiêm trọng Theo Moniche F (2016), tỷ lệ mRS ≤ thời điểm tháng sau truyền nhóm truyền liều >3,1 x 108 TB đơn nhân/lần cao so với nhóm liều 3,1x108 TB/lần) Một số nghiên cứu sử dụng TBG TX liều cao truyền đường ĐM, Bhatia V (2018) với liều 6,1x108 TB/lần; thử nghiệm IBIS (2023) với liều 5x106 TB/kg thể tích dịch tủy xương tự thân thu gom thấp 150 mL cao lên tới 350 mL 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng liều TBG nhóm TM so với nhóm ĐM Dựa kết Bảng 3.1 đến Bảng 3.15, tiêu nghiên cứu thời điểm T0 khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm TM nhóm ĐM Qua cho phép so sánh nhóm thời điểm T6 T12 tính an tồn hiệu liệu pháp TBG TX 4.2 ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN 4.2.1 Đánh giá tính an tồn TBG TX truyền đường TM 4.2.1.1 Biến cố bất lợi gần - Biến cố liên quan đến chọc hút tủy xương: thủ thuật an toàn, nguy xuất huyết thấp Biến cố liên quan đến kỹ thuật truyền TBG TX đường TM: an toàn, kết tương đồng với Taguchi A (2015) Vahidy F S (2019) - Biến cố bất lợi sau truyền TBG TX đến viện: Sốt bệnh nhân nhóm TM thời điểm sau truyền TBG TX ngày, sốt nhẹ (0,05 Đối với bệnh nhân tử vong có đặc điểm: xa thời điểm truyền TBG (sau viện), nguyên nhân xác định bệnh lí NMN bệnh Khơng ghi nhận biến cố liên quan đến ung thư Kết phù hợp với nghiên cứu Jaillard A (2020) Lee J S (2011) 4.2.2 Đánh giá tính an toàn TBG TX truyền đường ĐM 4.2.2.1 Biến cố bất lợi gần - Biến cố liên quan đến chọc hút tủy xương: không - Biến cố liên quan đến kỹ thuật truyền TBG TX đường ĐM: Không ghi nhận biến cố bất lợi xảy trình truyền TBG TX Kết phù hợp với Moniche F (2023) Theo Guzman R (2018) biến cố thuyên tắc vi mạch xảy TBG TX, xảy TBG trung mô kích thước tế bào lớn (25 μm) 4.2.1.2 Biến cố bất lợi xa - Thời điểm T6 T12: số biến cố co giật, NMN tái phát, tử vong (do ngun nhân gì) Khơng có khác biệt tỷ lệ biến cố bất lợi nhóm TM NC với p>0,05 Bệnh nhân tử vong có đặc điểm: xa thời điểm truyền TBG (sau viện), nguyên nhân xác định bệnh lí NMN bệnh Khơng ghi nhận biến cố liên quan đến ung thư Theo Guzman R (2018) Chumnanvej S (2020) truyền TBG TX đường ĐM (ĐM cảnh trong, động mạch não giữa) điều trị NMN có độ an tồn cao 4.2.3 So sánh tính an tồn nhóm TM nhóm ĐM So với nhóm TM, nhóm ĐM có tỷ lệ biến cố bất lợi thời điểm tháng (9,7% so với 19,4%) 12 tháng (16,6% so với 37,9%) theo dõi (p>0,05) Kết phù hợp với Fauzi AA (2023): tỷ lệ biến cố bất lợi cộng gộp nhóm ĐM 17,24% so với 23,05% nhóm TM 4.3 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ 4.3.1 Đánh giá hiệu TBG TX truyền đường TM 22 Nhóm truyền TBG TX đường TM, ghi nhận cải thiện điểm BI thời điểm tháng sau NMN, ngồi tiêu chí tiêu chí phụ khác chưa thấy khác biệt Một số nghiên cứu cho kết tương tự Bhasin A (2013) 4.3.2 Đánh giá hiệu TBG TX truyền đường ĐM 4.3.2.1 Thời điểm tháng sau NMN (T6) a Chỉ tiêu chính: tỷ lệ mRS ≤2 nhóm ĐM cao so với NC, khác biệt chưa có ý nghĩa (25,8% so với 6,9%, p=0,08) Kết phù hợp với Moniche F (2012): tỷ lệ điểm mRS ≤ nhóm ĐM 20% so với 0% NC Bhatia V (2018): 80% mRS ≤ nhóm ĐM so với 40% NC, p=0,068) b Các tiêu chí phụ: Điểm NIHSS, BI: có xu hướng cải thiện tốt nhóm ĐM, nhiên điểm BI cải thiện tỷ lệ BN đạt BI ≥ 90 có p0,05), kết phù hợp với kết thử nghiệm IBIS (2023) 4.3.2.2 Thời điểm 12 tháng sau NMN (T12) Tỷ lệ tiêu đánh giá phụ có xu hướng tốt nhóm chứng, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê 4.3.3 So sánh kết điều trị nhóm TM nhóm ĐM Các tiêu chí đánh giá hiệu có xu hướng cải thiện tốt nhóm ĐM Chúng tơi chưa tìm kiếm thấy thử nghiệm lâm sàng thiết kế so sánh đối đầu đường truyền TM ĐM tương tự nghiên cứu Theo Zhang HL (2018) (nghiên cứu thực nghiệm): truyền TBG TX đường ĐM có hiệu tốt TM (chức thần kinh đại thể chứng sinh thần kinh vi thể) 4.3.4 Mối liên quan tiêu đánh giá hiệu với thời điểm truyền TBG TX liều TBG TX 23 4.3.4.1 Thời điểm truyền - Nhóm ĐM: có mối tương quan điểm BI thời điểm T6 với thời điểm truyền, thời điểm truyền TBG TX sớm sau NMN điểm BI thời điểm tháng sau NMN cao, nhóm truyền sớm (≤ 13 ngày) có điểm BI tỷ lệ đạt BI ≥ 90 tốt so với nhóm truyền ≥ 14 ngày Nhóm TM: khơng tìm thấy mối liên quan Theo Kasahara Y (2017): 14 ngày đầu sau NMN có q trình sinh thần kinh nội sinh diễn mạnh Một số yếu tố cận tiết đóng vai trị trung gian chế sinh mạch máu nội sinh sinh thần kinh nội sinh TBG TX có xu hướng giảm sau 1-2 tuần đầu NMN Nghiên cứu thực nghiệm thời điểm truyền: Với đường TM, theo AV Dos Santos (2010), liệu pháp khơng có hiệu truyền ngày thứ 14 28 sau NMN; với đường ĐM, theo Makkiyah F (2021) liệu pháp có hiệu truyền ngày thứ 28 sau NMN 4.3.4.2 Liều TBG TX tự thân Điểm BI thời điểm T6 tiêu chí phụ cải thiện tốt có ý nghĩa thống kê nhóm TM ĐM so với NC, nhiên khơng có mối tương quan với liều TBG TX sử dụng nhóm Theo Moniche F (2016) tỷ lệ đạt mRS ≤ thời điểm tháng sau truyền nhóm liều > 3,1x108 TB/lần cao có ý nghĩa so với nhóm truyền liều < 3,1x108 TB/lần (18,2% so với 4,5%; p=0,009) Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân dùng liều ≥ 3,1x108 TB/lần 77,4% nhóm ĐM 81,2% nhóm TM Một số quan điểm cho mức liều không đủ sử dụng liều tuyệt đối nghiên cứu thực nghiệm, Ghali AA (2016) với liều 1x106 TB, RECOVER-stroke (2019) với liều 3,08×106 TB Những thử nghiệm gần xu hướng sử dụng liều cao 4.4 ĐIỂM MẠNH VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU Điểm mạnh: thử nghiệm lâm sàng Việt Nam ứng dụng tế bào gốc điều trị đột quỵ Nghiên cứu có điểm hạn chế: (1) Đây nghiên cứu nhãn mở; (2) Tuy tất bệnh nhân khuyến cáo tập phục hồi chức kết hợp sau viện đến 24 hết thời gian tham gia nghiên cứu, nhiên thực tế khó kiểm sốt đồng nội dung, chất lượng thời gian tập luyện nhóm, hạn chế mà tất thử nghiệm khác có theo dõi ngoại trú gặp phải CHƯƠNG KẾT LUẬN Mục tiêu Đánh giá tính an tồn Liệu pháp tế bào gốc tủy xương tự thân truyền qua đường tĩnh mạch đường động mạch điều trị NMN khu vực động mạch não ghi nhận an toàn thời gian theo dõi nghiên cứu Mục tiêu Đánh giá hiệu a Tế bào gốc tủy xương tự thân truyền đường tĩnh mạch: Ngoại trừ tiêu chí phụ điểm BI cải thiện thời điểm tháng cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng, tiêu chí (tỷ lệ điểm mRS ≤ 2) tiêu chí phụ khác (điểm NIHSS, Motor ArmNIHSS, BRS-H Language-NIHSS thể tích ổ NMN MRI) khác biệt khơng có có ý nghĩa thống kê so với NC thời điểm tháng 12 tháng sau NMN b Tế bào gốc tủy xương tự thân truyền đường động mạch: - Truyền tế bào gốc tủy xương tự thân đường động mạch có xu hướng cải thiện chức thần kinh (chưa có ý nghĩa thống kê) điều trị nhồi máu não khu vực động mạch não giữa: - Tỷ lệ điểm BI ≥ 90 thời điểm T6 T12 phân nhóm truyền 13 ngày đầu nhồi máu não cao có ý nghĩa thống kê so với phân nhóm truyền thời điểm ≥ 14 ngày - Điểm BI tháng thứ sau nhồi máu não có mối tương quan nghịch, mức độ trung bình với thời gian từ lúc khởi phát nhồi máu não đến truyền tế bào gốc tủy xương tự thân KIẾN NGHỊ - Tiếp tục theo dõi đánh giá dài hạn tính an tồn hiệu truyền tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị nhồi máu não - Nghiên cứu để tối ưu số yếu tố quan trọng tác động đến hiệu liệu pháp DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ Le VC, Nguyen NH, Le SH (2021) Intra-arterial infusion of autologous bone marrow mononuclear cells combined with intravenous injection of cerebrolysin in the treatment of middle cerebral artery ischemic stroke: Case report SAGE Open Medical Case Reports doi:10.1177/2050313X211002313 VienL C., TuyenN V., KhaiL T., ToanL Đinh, TruongH X., SongL H., & NgocN H (2023) Significant improvement of Barthel index scores in patients with subacute middle cerebral artery infarct after intravenous autologous bone marrow-derived stem cells infusion Journal of 108 - Clinical Medicine and Phamarcy, 17(TA) VienL C., TuyenN V., KhaiL T., ToanL D., TruongH X., TuyenN T., SongL H., & NgocN H (2023) Safety and efficacy of internal carotid artery infusion of autologous bone marrowderived stem cells in subacute middle cerebral artery infarct Journal of 108 - Clinical Medicine and Phamarcy, 17(TA)