Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc lộ của một số dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư biểu mô dạ dày

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM MINH ANH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN PHÂN TỬ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM MINH ANH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN PHÂN TỬ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY Chuyên ngành Mã số : Giải phẫu bệnh Pháp y : 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS LÊ TRUNG THỌ HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội, Ban Giám đốc bệnh viện Ung bướu Hà Nội, Khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào bệnh viện Ung bướu Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ trình học tập hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, Tiến sĩ Lê Trung Thọ tận tình bảo, hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: - PGS.TS Tạ Văn Tờ, Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội - PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh, Phó trưởng Bộ mơn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội - PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, nguyên Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội - TS Nguyễn Thuý Hương, nguyên Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội - Các thầy cô, anh chị đồng nghiệp tồn thể cán Bộ mơn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội nhiệt tình giảng dạy tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập Bộ mơn Tơi xin trân trọng cảm ơn TS Dương Hồng Hảo, Trưởng khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội tập thể bác sĩ, kỹ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh - Tế bào - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tri ân tới bệnh nhân, người không may bị bệnh cung cấp cho tư liệu quý để nghiên cứu hoàn thành luận án Cuối cùng, vô biết ơn chia sẻ thành nhỏ bé tới cha mẹ, vợ người thân gia đình ln chia sẻ, động viên, giúp đỡ đồng hành sống, tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành tốt chương trình học tập thực thành công luận án Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2023 Phạm Minh Anh LỜI CAM ĐOAN Tơi là: Phạm Minh Anh nghiên cứu sinh khóa 33 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh Pháp y xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Lê Trung Thọ Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 03 tháng 04 năm 2023 Người viết cam đoan Phạm Minh Anh DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh ABC Avidine – Biotine – complex AFP Alpha-fetoprotein APC Adenomatous Polyposis Coli Tiếng Việt Nhuộm HMMD theo phương pháp ABC ARHGAP26 Rho GTPase Activating Protein 26 ARID1A AT-rich interactive domaincontaining protein 1A ASCO American Society of Clinical Oncology ATP Adenosine tri phosphate BCOR The B-cell lymphoma corepressor BN Bệnh nhân Chủng mang gen A gây độc tế bào cagA Cytotoxin-associated gene A CAP College of American Pathologists CCND1 gene encodes the cyclin D1 protein CCNE1 gene encodes the cyclin E1 protein CDH1 Cadherin-1 CDK6 Cyclin-dependent kinase CDKN2A Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A CEN17 Centromere of chromosome 17 Đoạn dò centromere nhiễm sắc thể 17 CPS Combined positive score Điểm dương tính kết hợp CS DNA Cộng Deoxyribonucleic acid Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Dual-ISH Dual - In situ Hybridization Xét nghiệm lai chỗ gắn hai màu EBV Epstein-Barr Virus Epstein-Barr Virus EGF Epidermal growth factor Yếu tố phát triển biểu bì EGFR Estimated glomerular filtration rate Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì FISH Fluorescence in situ hybridization Kỹ thuật lai chỗ gắn huỳnh quang HE Hematoxylin-Eosin HER2 Human Epidermal Receptor Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì HMMD Immunohistochemistry Hố mơ miễn dịch HP Helicobacter pylori IARC International Agency for Research Cơ quan nghiên cứu ung thư on Cancer quốc tế ISH In situ Hybridization JAK2 Janus kinase MLH1 MutL protein homolog MMP Matrix metalloproteinase MUC6 Gene encodes the mucin protein NCCN National Comprehensive Cancer Network PAS Periodic acid schiff PCNA Proliferating cellular nuclear antigen PD-L1 Programmed death-ligand Phối tử phân tử chết theo chương trình The phosphoinositide 3-kinase dịng thác tín hiệu lan tỏa khắp tế bào gây kích hoạt: đường PI3K/AKT PI3K/AKT Xét nghiệm lai chỗ Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt RTKs Receptor tyrosine kinases SPSS Statistical Product and Services Solutions Phần mềm thống kê SPSS TBS Tris buffer Solution Tris buffer Solution TCGA The cancer genome atlas Mạng nghiên cứu đồ gen ung thư giới TCYTTG World Health Organization Tổ chức y tế giới TIMP-3 metalloproteinase-3 TNM Tumor-Node-Metastasis Giai đoạn TNM TPS Tumor proportion score Điểm tỉ lệ u UT Ung thư UTBM Ung thư biểu mô UTBMT Ung thư biểu mô tuyến UTDD Ung thư dày VEGFA Vascular endothelial growth factor A Yếu tố phát triển nội mô mạch máu A WHO World Health Organization Tổ chức y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SƠ LƯỢC DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY 1.2 GIẢI PHẤU BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY 1.2.1 Đại thể 1.2.2 Vi thể ung thư biểu mô dày 10 1.3 ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA UTDD 20 1.4 MỘT SỐ DẤU ẤN SINH HỌC CÓ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ DẠ DÀY 22 1.4.1 HER2 22 1.4.2 PD-L1 25 1.4.3 Ki67 28 1.4.4 Protein P53 29 1.5 GIAI ĐOẠN BỆNH 30 1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 32 1.6.1 Nghiên cứu phân loại mô bệnh học UTDD 32 1.6.2 Nghiên cứu hố mơ miễn dịch 32 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 34 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh nghiên cứu 34 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 34 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35 2.2.2 Cỡ mẫu chọn mẫu 35 2.2.3 Các biến số nghiên cứu 36 2.2.4 Quy trình nghiên cứu 37 2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 46 2.2.6 Vấn đề y đức 46 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47 3.1 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN DẠ DÀY 47 3.1.1 Đặc điểm chung trường hợp nghiên cứu 47 3.1.2 Đặc điểm đại thể khối u 48 3.1.3 Đặc điểm vi thể khối u 49 3.1.4 Mối liên quan typ mô bệnh học UTBM tuyến dày theo WHO 2019 với số đặc điểm giải phẫu bệnh 52 3.2 ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HMMD CỦA UTBM TUYẾN DẠ DÀY 54 3.2.1 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn HMMD UTBM tuyến dày 54 3.2.2 Mối liên quan khuếch đại HER2 với đặc điểm giải phẫu bệnh 55 3.2.3 Mối liên quan bộc lộ PD-L1 với đặc điểm giải phẫu bệnh 60 3.2.4 Mối liên quan bộc lộ Ki67 P53 với đặc điểm giải phẫu bệnh 65 Chương 4: BÀN LUẬN 71 4.1 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN DẠ DÀY 71 4.1.1 Đặc điểm chung trường hợp nghiên cứu 71 4.1.2 Đặc điểm đại thể khối u 72 4.1.3 Đặc điểm vi thể khối u 74 4.1.4 Mối liên quan typ mô bệnh học UTBM tuyến dày theo WHO 2019 với số đặc điểm giải phẫu bệnh 81 4.2 ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HMMD CỦA UTBM TUYẾN DẠ DÀY 83 4.2.1 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn HMMD UTBM tuyến dày 83 4.2.2 Mối liên quan khuếch đại HER2 với đặc điểm giải phẫu bệnh 89 4.2.3 Mối liên quan bộc lộ PD-L1 với đặc điểm giải phẫu bệnh 93 4.2.4 Mối liên quan bộc lộ Ki67 P53 với đặc điểm giải phẫu bệnh 98 KẾT LUẬN 102 KIẾN NGHỊ 104 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 81 Steele RJ, Lane DP P53 in cancer: a paradigm for modern management of cancer The surgeon : journal of the Royal Colleges of Surgeons of Edinburgh and Ireland Jun 2005;3(3):197-205 doi:10.1016/s1479666x(05)80041-1 82 Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al AJCC cancer staging manual vol 1024 Springer; 2017 83 Lê Viết Nho Nghiên cứu biểu lộ EGFR, HER2 mối liên quan với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học bệnh nhân ung thư biểu mô dày 2014 84 Lương Việt Bằng Đặc điểm nảy chồi u ung thư biểu mơ tuyến dày típ ruột Luận văn Thạc sĩ Y học Đại học Y Hà Nội; 2020 85 Korean Gastric Cancer Association-Led Nationwide Survey on Surgically Treated Gastric Cancers in 2019 Journal of gastric cancer Sep 2021;21(3):221-235 doi:10.5230/jgc.2021.21.e27 86 Sarriugarte Lasarte A, Garcia Alberdi E, Martinez Indart L, et al From Lauren's diffuse gastric cancer to WHO's poorly cohesive carcinoma Clinicopathological and prognostic characteristics Revista espanola de enfermedades digestivas : organo oficial de la Sociedad Espanola de Patologia Digestiva May 2021;113(5):324-331 doi:10.17235/reed.2020.7184/2020 87 Dolled-Filhart M, Locke D, Murphy T, et al Development of a Prototype Immunohistochemistry Assay to Measure Programmed Death Ligand-1 Expression in Tumor Tissue Archives of pathology & laboratory medicine Nov 2016;140(11):1259-1266 doi:10.5858/arpa.2015-0544-OA 88 Heo YJ, Kim B, Kim H, Kim S, Jang MS, Kim KM PD-L1 expression in paired biopsies and surgical specimens in gastric adenocarcinoma: A digital image analysis study Pathology, research and practice Feb 2021;218:153338 doi:10.1016/j.prp.2020.153338 89 Bang YJ, Ruiz EY, Van Cutsem E, et al Phase III, randomised trial of avelumab versus physician's choice of chemotherapy as third-line treatment of patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: primary analysis of JAVELIN Gastric 300 Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO Oct 2018;29(10):2052-2060 doi:10.1093/annonc/mdy264 90 Moehler M, Dvorkin M, Boku N, et al Phase III Trial of Avelumab Maintenance After First-Line Induction Chemotherapy Versus Continuation of Chemotherapy in Patients With Gastric Cancers: Results From JAVELIN Gastric 100 Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Mar 20 2021;39(9):966-977 doi:10.1200/JCO.20.00892 91 Ko GH, Go SI, Lee WS, et al Prognostic impact of Ki-67 in patients with gastric cancer-the importance of depth of invasion and histologic differentiation Medicine Jun 2017;96(25):e7181 doi:10.1097/MD.0000000000007181 92 Yun T, Wang S, Jiang B, et al Significance of Detection of the HER2 Gene and PD-1/PD-L1 in Gastric Cancer J Oncol 2020;2020:8678945 doi:10.1155/2020/8678945 93 Wu C, Zhu Y, Jiang J, Zhao J, Zhang XG, Xu N Immunohistochemical localization of programmed death-1 ligand-1 (PD-L1) in gastric carcinoma and its clinical significance Acta Histochem 2006;108(1):19-24 doi:10.1016/j.acthis.2006.01.003 94 Seo SH, Kim KH, Oh SH, et al Ki-67 labeling index as a prognostic marker in advanced stomach cancer Ann Surg Treat Res Jan 2019;96(1):27-33 doi:10.4174/astr.2019.96.1.27 95 Đặng Trần Tiến Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư biểu mô dày mối liên quan với tổn thương niêm mạc vùng ung thư Luận án tiến sĩ Y học Đại học Y Hà Nội; 2012 96 Kim JW, Nam KH, Ahn SH, et al Prognostic implications of immunosuppressive protein expression in tumors as well as immune cell infiltration within the tumor microenvironment in gastric cancer Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association Jan 2016;19(1):42-52 doi:10.1007/s10120-014-0440-5 97 Kim JP, Lee J-H, Kim SJ, Yu HJ, Yang H-K Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 10 783 patients with gastric cancer Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association 1998;1:125-133 98 Nguyễn Thu Yến Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư dày sớm tổn thương niêm mạc quanh khối u bệnh phẩm cắt tách niêm mạc qua nội soi Luận văn Thạc sĩ Y học Đại học Y Hà Nội; 2020 99 Đỗ Trọng Quyết Nghiên cứu điều trị ung thư dày phẫu thuật có kết hợp hoá chất ELF miễn dịch trị liệu ASLEM Luận án Tiến sĩ Y học Đại học Y Hà Nội; 2020 100 Song XH, Zhang WH, Kai L, et al Prognostic impact of Borrmann classification on advanced gastric cancer: a retrospective cohort from a single institution in western China World journal of surgical oncology Aug 13 2020;18(1):204 doi:10.1186/s12957-020-01987-5 101 Kim JP, Lee JH, Kim SJ, Yu HJ, Yang HK Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 10 783 patients with gastric cancer Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association Mar 1998;1(2):125-133 doi:10.1007/s101200050006 102 Capella C, Frigerio B, Cornaggia M, Solcia E, Pinzon-Trujillo Y, Chejfec G Gastric parietal cell carcinoma a newly recognized entity: light microscopic and ultrastructural features Histopathology Sep 1984;8(5):813-24 doi:10.1111/j.1365-2559.1984.tb02397.x 103 Mavroeidis VK, Gkegkes ID, Saffioti F, et al Parietal cell/oncocytic gastric carcinoma: systematic review and first-time assessment of HER2 status in two new cases Annals of the Royal College of Surgeons of England Apr 2020;102(4):300-307 doi:10.1308/rcsann.2019.0183 104 Đỗ Trường Sơn Phẫu thuật nội soi điều trị ung thư dày khoa phẫu thuật tiêu hóa Bệnh viện Việt Đức Tạp chí Y học Việt Nam, số 1, tháng 2014; 105 Hou J, Yu Z, Xiang R, et al Correlation between infiltration of FOXP3+ regulatory T cells and expression of B7-H1 in the tumor tissues of gastric cancer Experimental and molecular pathology Jun 2014;96(3):284-91 doi:10.1016/j.yexmp.2014.03.005 106 Geng Y, Wang H, Lu C, et al Expression of costimulatory molecules B7-H1, B7-H4 and Foxp3+ Tregs in gastric cancer and its clinical significance International journal of clinical oncology Apr 2015;20(2):273-81 doi:10.1007/s10147-014-0701-7 107 Nguyễn Đức Huân Đánh giá kết điều trị phẫu thuật ung thư dày tái phát bệnh viện Chợ Rẫy Luận án Tiến sĩ Y học Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh; 2015 108 Marrelli D, Roviello F, De Stefano A, et al Prognostic significance of CEA, CA 19-9 and CA 72-4 preoperative serum levels in gastric carcinoma Oncology Jul 1999;57(1):55-62 doi:10.1159/000012001 109 Kawazoe A, Kuwata T, Kuboki Y, et al Clinicopathological features of programmed death ligand expression with tumor-infiltrating lymphocyte, mismatch repair, and Epstein-Barr virus status in a large cohort of gastric cancer patients Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association May 2017;20(3):407-415 doi:10.1007/s10120016-0631-3 110 Li P, Ling YH, Zhu CM, et al Vascular invasion as an independent predictor of poor prognosis in nonmetastatic gastric cancer after curative resection International journal of clinical and experimental pathology 2015;8(4):3910-8 111 Gresta LT, Rodrigues-Junior IA, de Castro LP, Cassali GD, Cabral MM Assessment of vascular invasion in gastric cancer: a comparative study World journal of gastroenterology : WJG Jun 28 2013;19(24):3761-9 doi:10.3748/wjg.v19.i24.3761 112 Fujikawa H, Koumori K, Watanabe H, et al The Clinical Significance of Lymphovascular Invasion in Gastric Cancer In Vivo May-Jun 2020;34(3):1533-1539 doi:10.21873/invivo.11942 113 Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D Perineural invasion in cancer: a review of the literature Cancer Aug 2009;115(15):337991 doi:10.1002/cncr.24396 114 Deng J, You Q, Gao Y, et al Prognostic value of perineural invasion in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis PloS one 2014;9(2):e88907 doi:10.1371/journal.pone.0088907 115 Wang Y, Zhu C, Song W, Li J, Zhao G, Cao H PD-L1 Expression and CD8(+) T Cell Infiltration Predict a Favorable Prognosis in Advanced Gastric Cancer J doi:10.1155/2018/4180517 Immunol Res 2018;2018:4180517 116 Wu Y, Cao D, Qu L, et al PD-1 and PD-L1 co-expression predicts favorable prognosis in gastric cancer Oncotarget Sep 2017;8(38):64066-64082 doi:10.18632/oncotarget.19318 117 Lê Thị Thu Nga, Ngô Thị Minh Hạnh, Trương Thị Thảo Hiền, Nguyễn Anh Tuấn, Nguyễn Thị Minh Phương, Trịnh Tuấn Dũng Đánh giá mức độ biểu lộ Protein HER2 bệnh nhân ung thư dày Tạp chí Ung thư học Việt Nam 2012;2:47-51 118 Sundar R, Smyth EC, Peng S, Yeong JPS, Tan P Predictive Biomarkers of Immune Checkpoint Inhibition in Gastroesophageal Cancers Front Oncol 2020;10:763 doi:10.3389/fonc.2020.00763 119 Park Y, Koh J, Na HY, et al PD-L1 Testing in Gastric Cancer by the Combined Positive Score of the 22C3 PharmDx and SP263 Assay with Clinically Relevant Cut-offs Cancer research and treatment : official journal of Korean Cancer Association Jul 2020;52(3):661-670 doi:10.4143/crt.2019.718 120 Angell HK, Lee J, Kim KM, et al PD-L1 and immune infiltrates are differentially expressed in distinct subgroups of gastric cancer Oncoimmunology 2019;8(2):e1544442 doi:10.1080/2162402X.2018.1544442 121 Eto S, Yoshikawa K, Nishi M, et al Programmed cell death protein expression is an independent prognostic factor in gastric cancer after curative resection Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association Apr 2016;19(2):466-471 doi:10.1007/s10120-015-0519-7 122 Svensson MC, Borg D, Zhang C, et al Expression of PD-L1 and PD-1 in Chemoradiotherapy-Naive Esophageal and Gastric Adenocarcinoma: Relationship With Mismatch Repair Status and Survival Front Oncol 2019;9:136 doi:10.3389/fonc.2019.00136 123 Rimm DL, Han G, Taube JM, et al A Prospective, Multi-institutional, Pathologist-Based Assessment of Immunohistochemistry Assays for PD-L1 Expression in Non-Small Cell Lung Cancer JAMA oncology Aug 2017;3(8):1051-1058 doi:10.1001/jamaoncol.2017.0013 124 Li YZ, Zhao P [Expressions of cyclinB1, FHIT and Ki-67 in 336 gastric carcinoma patients and their clinicopathologic significance] Zhonghua Yi Xue Za Zhi Sep 2009;89(33):2337-41 125 Nguyễn Văn Chủ, Trần Văn Hợp, Lê Đình Roanh, Trần Đức Hưởng Nghiên cứu bộc lộ CK7, CK20, Ki-67, p53 giai đoạn lâm sàng ung thư dày bệnh viện K Y học thành phố Hồ Chí Minh 2007;11(3):61-68 126 Terada T An immunohistochemical study of primary signet-ring cell carcinoma of the stomach and colorectum: I Cytokeratin profile in 42 cases International journal of clinical and experimental pathology 2013;6(4):703-10 127 Zolota V, Batistatou A, Tsamandas AC, Iliopoulos G, Scopa CD, Bonikos DS Immunohistochemical expression of TGF-beta1, p21WAF1, p53, Ki67, and angiogenesis in gastric carcinomas: a clinicopathologic study International journal of gastrointestinal cancer 2002;32(2-3):83-9 doi:10.1385/ijgc:32:2-3:83 128 Chen L, Li X, Wang GL, Wang Y, Zhu YY, Zhu J Clinicopathological significance of overexpression of TSPAN1, Ki67 and CD34 in gastric carcinoma Tumori Jul-Aug 2008;94(4):531-8 129 Trương Thị Hoàng Lan Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học bộc lộ số dấu ấn hóa mơ miễn dịch ung thư biểu mô dày Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 2013; 130 Kaito A, Kuwata T, Tokunaga M, et al HER2 heterogeneity is a poor prognosticator for HER2-positive gastric cancer World J Clin Cases Aug 2019;7(15):1964-1977 doi:10.12998/wjcc.v7.i15.1964 131 Wang YY, Ye ZY, Li L, Zhao ZS, Shao QS, Tao HQ ADAM 10 is associated with gastric cancer progression and prognosis of patients Journal of surgical oncology Feb 2011;103(2):116-23 doi:10.1002/jso.21781 132 Tateishi M, Toda T, Minamisono Y, Nagasaki S Clinicopathological significance of c-erbB-2 protein expression in human gastric carcinoma Journal of surgical oncology Apr 1992;49(4):209-12 doi:10.1002/jso.2930490402 133 Phan Đặng Anh Thư, Nguyên Vũ Thiên, Hứa Thị Ngọc Hà cộng HER2 Status and Its Heterogeneity in Gastric Carcinoma of Vietnamese Patient J Pathol Transl Med Jul 2017;51(4):396-402 doi:10.4132/jptm.2017.04.24 134 Nguyễn Thị Vân Anh Nghiên cứu bộc lộ PD-L1 ung thư biểu mô tuyến dày Luận văn Thạc sỹ Y học Đại học Y Hà Nội; 2021 135 Chen X, Zhang H, Wang M, et al Relationship Between Programmed Death Ligand Expression and Other Clinicopathological Features in a Large Cohort of Gastric Cancer Patients Frontiers in immunology 2022;13:783695 doi:10.3389/fimmu.2022.783695 136 Trần Ngọc Dũng, Nguyễn Mai Hạnh, Đặng Thái Trà cộng The relationship between PD-L1 expression and clinicopathological characteristics and prognosis of Vietnamese gastric cancer patients Biomedical Research and doi:10.15419/bmrat.v9i7.748 Therapy 07/30 2022;9:5130-5139 137 Tsao MS, Kerr KM, Kockx M, et al PD-L1 Immunohistochemistry Comparability Study in Real-Life Clinical Samples: Results of Blueprint Phase Project Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer Sep 2018;13(9):1302-1311 doi:10.1016/j.jtho.2018.05.013 138 Mu L, Yu W, Su H, et al Relationship between the expressions of PDL1 and tumour-associated fibroblasts in gastric cancer Artif Cells Nanomed Biotechnol Dec 2019;47(1):1036-1042 doi:10.1080/21691401.2019.1573741 139 Saito R, Abe H, Kunita A, Yamashita H, Seto Y, Fukayama M Overexpression and gene amplification of PD-L1 in cancer cells and PD-L1(+) immune cells in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer: the prognostic implications Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc Mar 2017;30(3):427-439 doi:10.1038/modpathol.2016.202 140 Chiu YM, Tsai CL, Kao JT, et al PD-1 and PD-L1 Up-regulation Promotes T-cell Apoptosis in Gastric Adenocarcinoma Anticancer research Apr 2018;38(4):2069-2078 doi:10.21873/anticanres.12446 PHỤ LỤC PHIẾU NGHIÊN CỨU I Phần hành 1.1 Họ tên:…………………………………Tuổi……Giới:Nam/Nữ 1.2 Mã giải phẫu bệnh:……………………………………………… 1.3 Ngày trả kết quả: II Đặc điểm mơ bệnh học 2.1 Vị trí u: Tâm vị □ Thân vị □ Hang môn vị □ Bờ cong nhỏ □ Bờ cong lớn □ 2.2 Kích thước u: