Nghiên cứu ứng dụng phân loại mô bệnh học và sự bộc lộ của một số dấu ấn phân tử tiên lượng trong ung thư biểu mô dạ dày tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ PHAM MINH ANH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BỘC LỘ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN PHÂN TỬ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh Mã số : 9720101 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS LÊ TRUNG THỌ Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Phúc Cương Phản biện 2: TS Trần Ngọc Dũng Phản biện 3: GS.TS Lê Văn Quảng Luận án bảo vệ trước hội đồng chấm luận án Tiến sĩ cấp trường tổ chức Trường Đại học Y Hà Nội Thời gian tổ chức: ….giờ…….ngày……tháng… năm 2023 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày đến ung thư phổ biến nhất, vấn đề lớn cho sức khỏe cộng đồng Đây loại ung thư phổ biến thứ năm nguyên nhân gây tử vong đứng thứ ba ung thư toàn giới Theo phân loại mô bệnh học TCYTTG cập nhật năm 2019, UTDD chia thành nhiều typ với đặc điểm hình thái riêng đa dạng tổn thương ung thư Việc chẩn đoán xác typ mơ bệnh học có ý nghĩa vô quan trọng việc xác định phương pháp điều trị thích hợp, đánh giá xác giai đoạn lâm sàng tiên lượng bệnh Hiện nay, với điều trị trúng đích phân tử mở hướng điều trị ung thư Phát bộc lộ gen Her-2, gen tiền ung thư có ý nghĩa định quan trọng việc có hay khơng sử dụng liệu pháp nhắm trúng đích với người bệnh giai đoạn muộn Bên cạnh đó, nghiên cứu PD-L1 chế tế bào u sử dụng để chống lại hệ miễn dịch thể nghiên cứu sâu rộng, làm tiền đề cho phát triển liệu pháp điều trị miễn dịch Sự bộc lộ P53 Ki67 ung thư phản ánh tính chất ác tính bệnh, khơng liên quan đến sinh bệnh học mà liên quan tới tiên lượng bệnh Chính lý trên, thực đề tài nhằm hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm mô bệnh học typ ung thư biểu mô dày theo phân loại Tổ chức y tế giới 2019 Xác định tỷ lệ bộc lộ số dấu ấn phân tử có ý nghĩa tiên lượng ung thư biểu mơ dày * Những đóng góp mặt khoa học - Đề tài đưa typ mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến dày theo phân loại Tổ chức Y tế Thế giới năm 2019 - Nghiên cứu mẫu ung thư biểu mô dày phẫu thuật cắt bán phần tồn nhằm đánh giá xác típ mơ bệnh học, độ mơ học giai đoạn khối u - Sử dụng dấu ấn HMMD (04 dấu ấn) để đánh giá mối liên quan đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư biểu mô tuyến dày * Giá trị thực tiễn đề tài - Nghiên cứu giúp phân loại xác típ mơ bệnh học, độ mô học giai đoạn khối u nhằm tránh điều trị mức mức, nâng cao tỷ lệ sống cho người bệnh - Chẩn đốn điều trị khơng giảm tỷ lệ tử vong, giảm tác dụng phụ hóa chất, xạ trị… mà cịn góp phần tiết kiệm chi phí cho nhà nước, gia đình người bệnh * Cấu trúc luận án Luận án có 104 trang: đặt vấn đề trang; tổng quan tài liệu 31 trang; đối tượng phương pháp nghiên cứu 13 trang; kết nghiên cứu 24 trang; bàn luận 31 trang; kết luận trang; kiến nghị trang; 34 bảng, 07 biểu đồ; 15 hình, phụ lục 06 trang (20 ảnh) có 134 tài liệu tham khảo tiếng Việt tiếng Anh Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC Phân loại mô bệnh học UTBMDD (theo WHO 2019) - Ung thư biểu mô tuyến + UTBMT nhú + UTBMT ống + UTBMT chế nhầy + UTBM kết dính (gồm UTBM tế bào nhẫn biến thể) + UTBMT hỗn hợp + UTBM (tuyến) với mô đệm lympho + UTBMT dạng gan + UTBMT dạng vi nhú + UTBMT dạng típ tuyến đáy vị + Một số típ khác gặp UTBM dạng biểu bì nhầy, UTBM tế bào Paneth, UTBM tế bào viền - UTBMT vảy UTBM tế bào vảy Ung thư biệt hố Độ biệt hóa UTDD: Theo WHO năm 2019, mức độ biệt hóa áp dụng cho típ UTBMT ống UTBMT nhú, không áp dụng cho típ khác - UTBMT biệt hóa cao: > 95% khối u có cấu trúc tuyến - UTBMT biệt hóa vừa: 50-95% khối u có cấu trúc tuyến - UTBMT biệt hóa kém: = cm Biểu đồ 3.2 Phân bố người bệnh theo kích thước khối u Nhận xét: đa số có kích thước khối u < 5cm với 99 trường hợp chiếm 69,7%, trường hợp có kích thước khối u  5cm chiếm 30,3% 3.1.2.2 Đặc điểm hình thái đại thể khối u Bảng 3.2 Hình thái đại thể khối u Hình thái đại thể Phẳng Sùi Loét không thâm nhiễm Loét thâm nhiễm Thâm nhiễm Tổng Số lượng 15 28 27 45 27 142 Tỷ lệ % 10,6 19,7 19,0 31,7 19,0 100,0 Nhận xét: Tổn thương dạng loét thâm nhiễm phổ biến chiếm 31,7% Tiếp theo hình thái sùi, loét không thâm nhiễm, thâm nhiễm chiếm tỷ lệ tương tự Hình thái phẳng gặp với 10,6% 3.1.2.3 Phân loại typ mơ bệnh học độ biệt hố Bảng 3.3 Phân bố theo typ mô bệnh học Đặc điểm Tuyến ống Nhú Nhầy Kém kết dính Hỗn hợp Tế bào thành Phân loại mô bệnh học theo WHO Tổng Số lượng 91 17 18 11 108 Tỷ lệ % 64,1 12,0 12,7 7,7 2,8 0,7 100,0% Nhận xét: Ung thư biểu mô tuyến ống chiếm tỷ lệ cao 64,1%, typ nhầy nhú chiếm 12,7% 12% Các typ cịn lại gặp hơn, có 01 trường hợp thuộc thể tế bào thành thể gặp chiếm tỷ lệ 0,7% Với tổn thương thuộc typ tuyến ống tuyến nhú có 108 trường hợp phân độ biệt hóa tổn thương Các khối u có độ biệt hóa vừa gặp nhiều với 65 trường hợp (60,2%), độ biệt hóa thấp có 32 trường hợp (29,6%), biệt hóa cao gặp với 11 trường hợp (10,2%) 3.1.2.4 Xâm lấn thành dày di hạch khối u Bảng 3.4 Đặc điểm xâm lấn di hạch Đặc điểm Mức độ xâm lấn Di hạch pT1 pT2 pT3 pT4 N0 N1 N2 N3 Số lượng 36 29 69 79 24 33 Tỷ lệ % 25,4 20,4 5,6 48,6 55,6 16,9 23,2 4,2 11 Nhận xét: Ki67 có tỷ lệ bộc lộ cao (71,1%), sau P53 PDL1, bộc lộ thấp HER2 (23,2%) Trong 06 trường hợp HER2 2+ với HMMD có 04 trường hợp có đột biến HER2 02 trường hợp dương tính giả Với trường hợp nhuộm HMMD dương tính 3+, 100% có đột biến HER2 Các trường hợp xét nghiệm HMMD với HER2 2+ 3+ nhuộm DualISH để khẳng định mức độ bộc lộ mức HER2 Như vậy, kết có đột biến HER2 nghiên cứu gặp 31 trường hợp, chiếm tỷ lệ 21,8% 3.2.2 Mối liên quan bộc lộ mức HER2 với đặc điểm giải phẫu bệnh 3.2.2.1 Liên quan bộc lộ mức HER2 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dày theo WHO 2019 độ biệt hoá Bảng 3.9 Liên quan bộc lộ mức HER2 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dày theo WHO 2019 độ biệt hoá Tỷ lệ bộc lộ HER2 Tổng p Đặc điểm Âm tính Dương tính n 68 23 91 Tuyến ống % 74,7 25,3 100,0 n 12 17 Nhú % 70,6 29,4 100,0 n 17 18 Thể Nhầy % 94,4 5,6% 100,0 mô 0,381 bệnh n 11 Kém kết học dính % 81,8 18,2 100,0 n 4 Hỗn hợp % 100 100,0 n 1 Tế bào thành % 100,0 0,0 100,0 n 11 Cao % 81,8 18,2 100, Độ n 51 14 65 biệt Vừa 0,199 % 78,5 21.5 100,0 hoá n 20 12 32 Thấp % 62,5 37,5 100,0 Nhận xét: UTBM thể nhú dương tính bộc lộ HER2 chiếm tỷ lệ cao nhất, UTBM tuyến ống Thể hỗn hợp tế bào thành khơng có trường hợp có đột biến HER2 12 3.2.2.2 Liên quan bộc lộ mức HER2 với mức độ xâm lấn thành dày di hạch Bảng 3.10 Liên quan bộc lộ mức HER2 với mức độ xâm lấn thành dày di hạch Đặc điểm Mức độ xâm lấn pT1+pT2 Di hạch Không n % n % n % n % n % pT3+pT4 Có Tổng Âm tính 55 84,6 56 72,7 66 83,5 45 71,4 111 78,2 HER2 Dương tính 10 15,4 21 27,3 13 16,5 18 28,6 31 21,8 p 0,088 0,083 Nhận xét: Khối u có mức độ xâm lấn sâu có tỉ lệ bộc lộ mức HER2 cao (27,3%) khối u có mức độ xâm lấn nơng (15,4%) Sự liên quan khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,088 Các khối có di hạch có tỉ lệ bộc lộ q mức HER2 cao nhóm khơng có di hạch Sự liên quan khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,083 3.2.2.5 Liên quan bộc lộ mức HER2 với đặc điểm xâm nhập mạch máu xâm nhập thần kinh Bảng 3.11 Liên quan bộc lộ mức HER2 với đặc điểm xâm nhập mạch máu xâm nhập thần kinh Đặc điểm Xâm nhập mạch máu Khơng Xâm nhập thần kinh Khơng Tổng Có Có n % n % n % n % n % Âm tính 77 78,6 34 77,3 75 77,3% 36 80,0 111 78,2 HER2 Dương tính 21 21,4 10 22,7 22 22,7% 20,0 31 21,8 p 0,862 0,719 Nhận xét: Tỷ lệ HER2 dương tính nhóm có xâm nhập mạch cao so với nhóm khơng có xâm nhập mạch Khối u khơng xâm nhập thần kinh có tỉ lệ bộc lộ mức HER2 cao nhóm có xâm nhập thần kinh 13 3.2.3 Mối liên quan bộc lộ PD-L1 với đặc điểm giải phẫu bệnh 3.2.3.1 Liên quan bộc lộ PD-L1 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dày theo WHO 2019 độ biệt hoá Bảng 3.12: Mối liên quan bộc lộ PD-L1 với típ mơ bệnh học độ biệt hóa PD-L1 Đặc điểm Tuyến ống Nhú Thể mơ bệnh học Nhầy Kém kết dính Hỗn hợp Tế bào thành Cao Độ biệt hoá Vừa Thấp Tổng Âm tính Dương tính n 51 40 91 % 56,0% 44,0% 100,0% n 13 17 % 76,5% 23,5% 100,0% n 13 18 % 72,2% 27,8% 100,0% n 11 % 54,5% 45,5% 100,0% n 4 % 100,0% 0,0% 100,0% n 1 % 0,0% 100,0% 100,0% n 11 % 54,5% 45,5% 100,0% n 39 26 65 % 60,0% 40,0% 100,0% n 19 13 32 % 59,4% 40,6% 100,0% p 0,159 0,944 Nhận xét: UTBM kết dính typ tuyến ống có tỷ lệ dương tính cao với 45,5% 44,0% Khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê bộc lộ PD-L1 với độ biệt hóa 14 3.2.3.2 Liên quan bộc lộ PD-L1 với mức độ xâm lấn thành dày di hạch Bảng 3.13 Liên quan bộc lộ PD-L1 với mức độ xâm lấn thành dày di hạch PD-L1 p Đặc điểm Âm tính Dương tính n 46 19 pT1+pT2 % 70,8% 29,2% Mức độ 0,033 xâm lấn n 41 36 pT3+pT4 % 53,2% 46,8% n 53 26 Không % 67,1% 32,9% Di 0,111 hạch n 34 29 Có % 54,0% 46,0% n 87 55 Tổng % 61,3% 38,7% Nhận xét: Khối u có mức độ xâm lấnp T3+pT4 có tỉ lệ bộc lộ mức PD-L1 cao (46,8%) khối u có mức độ xâm lấn pT1+pT2 (29,2%) Sự liên quan có ý nghĩa thống kê với p=0,033 Các khối có di hạch có tỉ lệ bộc lộ mức PD-L1 cao 46,0% so với khối khơng có di hạch (32,9%) Sự liên quan khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,111 3.2.3.3 Liên quan bộc lộ PD-L1 với đặc điểm xâm nhập mạch máu xâm nhập thần kinh Bảng 3.14 Liên quan bộc lộ PD-L1 với đặc điểm xâm nhập mạch máu xâm nhập thần kinh PD-L1 p Đặc điểm Âm tính Dương tính n 64 34 Không % 65,3% 34,7% Xâm nhập 0,140 mạch máu n 23 21 Có % 52,3% 47,7% n 58 39 Không % 59,8% 40,2% Xâm nhập 0,597 thần kinh n 29 16 Có % 64,4% 35,6% n 87 55 Tổng % 61,3% 38,7% 15 Nhận xét: Khối u có xâm nhập mạch máu có tỉ lệ bộc lộ PD-L1 cao nhóm khơng có xâm nhập mạch Sự liên quan khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,140 Khối u khơng có xâm nhập thần thần kinh có tỉ lệ bộc lộ PD-L1 cao (40,2%) khối có xâm nhập thần kinh (35,6%) Sự liên quan khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,597 3.2.4 Mối liên quan bộc lộ Ki67 P53 với đặc điểm giải phẫu bệnh 3.2.4.1 Liên quan bộc lộ Ki67 P53 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dày theo WHO 2019 độ biệt hoá Bảng 3.15 Liên quan bộc lộ Ki67 P53 với typ mô bệnh học UTBM tuyến dày theo WHO 2019 độ biệt hoá Ki67 p P53 p Đặc điểm Âm tính Dương tính Thấp Cao 21 70 45 46 Tuyến n ống % 23,1 76,9 49,5 50,5 n 9 Nhú % 47,1 52,9 52,9 47,1 n 10 11 Nhầy Thể % 44,4 55,6 61,1 38,9 mô Kém n 0,236 0,702 bệnh kết % 27,3 72,7 63,6 36,4 học dính n 3 Hỗn hợp % 25,0 75,0 75,0 25,0 Tế n 1 bào % 0,0 100,0 0,0 100,0 thành n 7 Cao % 36,4 63,6 36,4 63,6 Độ n 17 48 37 28 biệt Vừa 0,749 0,203 % 26,2 73,8 56,9 43,1 hoá n 24 13 19 Thấp % 25,0 75,0 40,6 59,4 Nhận xét: Khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê bộc lộ Ki67 P53 với thể mơ bệnh học độ biệt hóa mô u 16 3.2.4.2 Liên quan bộc lộ Ki67 P53 với mức độ xâm lấn thành dày di hạch Bảng 3.16 Liên quan bộc lộ Ki67 P53 với mức độ xâm lấn thành dày di hạch Đặc điểm Mức pT1+pT2 n % độ xâm n lấn pT3+pT4 % n Khơng % Di hạch n Có % n Tổng % Tỷ lệ bộc lộ Ki67 Thấp tính Cao 26 39 40,0 60,0 15 62 19,5 80,5 30 49 38,0 62,0 11 52 17,5 82,5 41 101 28,9 71,1 p 0,007 0,007 P53 p Âm tính Dương tính 40 25 61,5 38,5 0,056 35 42 45,5 54,5 49 30 62,0 38,0 0,014 26 37 41,3 58,7 75 67 52,8 47,2 Nhận xét: Ung thư dày có tỷ lệ bộc lộ Ki67 mức độ cao biểu cao trường hợp tổn thương u xâm lấn sâu có di hạch Các khác biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0,007 Khơng có khác biệt mức độ xâm lấn với p53 với p=0,056 Các khối u di hạch có tỷ lệ P53 dương tính cao với 58,7%, khối u khơng di hạch có tỷ lệ P53 dương tính 38,0% Sự khác biệt hai nhóm có ý nghĩa thống kê với p=0,014 3.2.4.5 Liên quan bộc lộ Ki67 P53 với đặc điểm xâm nhập mạch máu xâm nhập thần kinh Bảng 3.17 Liên quan bộc lộ Ki67 P53 với đặc điểm xâm nhập mạch máu xâm nhập thần kinh Đặc điểm Xâm Khơng n % nhập mạch n máu Có % Xâm Khơng n % nhập thần n kinh Có % n Tổng % Tỷ lệ bộc lộ Ki67 p P53 p Thấp Cao Âm tính Dương tính 29 69 54 44 29,6 70,4 55,1 44,9 0,778 0,416 12 32 21 23 27,3 72,7 47,7 52, 34 63 57 40 35,1 64,9 58,8 41,2% 0,017 0,037 38 18 27 15,6 84,4 40,0 60,0 41 101 75 67 28,9 71,1 52,8 47,2 Nhận xét: Tỷ lệ Ki67 p53 dương tính cao nhóm có xâm nhập mạch máu nhóm xâm nhập thần kinh Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê 02 dấu ấn với đặc điểm xâm nhập thần kinh 17 Chương : BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UTBMT DẠ DÀY 4.1.1 Đặc điểm chung trường hợp nghiên cứu Trong số 142 trường hợp ung thư biểu mô dày, tuổi mắc bệnh thấp 28 tuổi, cao 82 tuổi, tuổi mắc bệnh trung bình 60,99±11,73 tuổi Bệnh gặp nhiều độ tuổi 50-70 tuổi, tới 60,6% Bệnh gặp nam nhiều nữ, tỷ lệ nam/nữ 2,16/1 Độ tuổi trung bình nam 61,23 ± 11,13, nhóm tuổi mắc bệnh cao 50 - 70 tuổi chiếm 78,4% Độ tuổi trung bình nữ 60,47 ± 13,06, nhóm tuổi mắc bệnh cao 50 - 70 tuổi chiếm 57,8% Kết nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu tác giả nước nước 4.1.2 Đặc điểm đại thể khối u 4.1.2.1 Vị trí kích thước Chúng nhận thấy khối u phát nhiều thân vị (52,8%); vị trí mơn vị (39,4%) Các vị trí khác gặp Kết tương đồng với nghiên cứu nước nước Các trường hợp UTDD nghiên cứu phần lớn phát với kích thước < 5cm 69,7%, cịn khối u  5cm 30,3% Kết tương tự kết nghiên cứu khác Kích thước u yếu tố tiên lượng quan trọng khối u ác tính số quan vú, phổi Chưa có nhiều nghiên cứu chứng minh yếu tố tiên lượng độc lập UTDD Kích thước u đặc điểm xác định nhanh chóng, dễ dàng mổ, hỗ trợ phẫu thuật viên định vùng cắt u, chặng hạch lấy Xu hướng chung cho thấy khối u nhỏ ngày phát sớm phát triển phương pháp thăm khám trình độ y học Giai đoạn u muộn tương ứng với kích thước u lớn 4.1.2.2 Hình thái đại thể Trong nghiên cứu chúng tơi gặp nhiều hình thái loét thâm nhiễm chiếm 31,7% Tiếp sau hình thái sùi, lt khơng thâm nhiễm, thâm nhiễm chiếm tỷ lệ gần ngang là: 19,7%;19,0%;19,0% Hình thái phẳng gặp với 10,6% Kết nghiên cứu tác giả nước tương đồng với nghiên cứu Trong đó, dạng đại thể loét có xâm lấn chiếm tỉ lệ cao Đây dạng có tiên lượng xấu, tác động đến chiến lược điều trị người bệnh, đặc biệt 18 người bệnh giai đoạn III Điều nhấn mạnh tầm quan trọng nội soi quy trình phẫu tích bệnh phẩm để đánh giá xác dạng đại thể, nhằm nâng cao chất lượng chẩn đoán điều trị UTBMT dày 4.1.2.3 Phân loại típ mơ bệnh học độ biệt hóa Trong trường hợp tham gia nghiên cứu (142 người) nhiều typ UTBMT ống chiếm 64,1%, typ nhầy nhú chiếm 12,7% 12% Các typ cịn lại gặp Chúng tơi gặp trường hợp UTBM tế bào thành Trong nghiên cứu chúng tơi thấy khối u có độ biệt hóa vừa gặp nhiều với 65 trường hợp (60,2%) Tổn thương có độ biệt hóa thấp có 32 trường hợp (29,6%) Các tổn thương biệt hóa cao gặp với 11 trường hợp (10,2%) Từ kết cho thấy, nghiên cứu tương tự với nghiên cứu nước độ biệt hố Trong đó, đa số u có độ biệt hố thấp trung bình, u có độ biệt hố cao gặp 4.1.2.4 Xâm lấn thành dày di hạch khối u Khối u với mức độ xâm lấn giai đoạn pT4 gặp nhiều với tỷ lệ 48,6%, pT3 nghiên cứu gặp 8/142 trường hợp chiếm 5,6% Tỷ lệ người bệnh chưa có di hạch vùng 79/142 chiếm 55,6% Trong số di hạch, tỷ lệ N2 cao với 23,3%, N1 với 16,9% N3 có 4,2% Kết có khác biệt với số nghiên cứu nước tương đồng với tác giả nước Kết nghiên cứu cho thấy khả phát u giai đoạn sớm tăng lên số lượng u gian đoạn xâm lấn muộn chiếm phần lớn Sự khác biệt nghiên cứu tiêu chuẩn chọn mẫu, cỡ mẫu địa điểm lấy mẫu khác Về đánh giá tình trạng di hạch, số lượng hạch thu phụ thuộc vào trình độ phẫu thuật viên, người phẫu tích bệnh phẩm, việc đánh giá hạch dựa vào lát cắt không tránh khỏi tình trạng đánh giá khơng tồn diện Do đó, tỉ lệ di hạch qua nghiên cứu có dao động lớn, từ 42,3% lên tới 98,6% 4.1.2.5 Xâm nhập mạch máu thần kinh Nghiên cứu nhận thấy khối u tiến triển xâm nhập mạch máu (31,0%) xâm nhập thần kinh (31,7) Xâm nhập mạch máu mạch bạch huyết ghi nhận yếu tố tiên lượng độc lập, làm tăng nguy di hạch, di xa làm giảm thời gian sống thêm không bệnh người bệnh Trong nghiên cứu phân tích tổng hợp 24 nghiên cứu với 30590 người bệnh ung thư dày báo 19 cáo xâm nhập thần kinh yếu tố tiên lượng khả tái phát sau phẫu thuật cắt u 4.1.3 Mối liên quan typ mô bệnh học UTBM tuyến dày theo WHO 2019 với số đặc điểm giải phẫu bệnh 4.1.3.1 Mối liên quan typ mô bệnh học với mức độ xâm lấn tình trạng di hạch Typ tuyến nhú có tỉ lệ mức độ xâm lấn nông pT1+ pT2 cao nhất: 58,8% Typ tuyến nhày typ hỗn hợp có 50,0% trường hợp xâm lấn nơng Typ kết dính có 27,3% trường hợp xâm lấn nông, đa số trường hợp phát bệnh khối u xâm lấn sâu, điều cho thấy typ kết dính thường có tiên lượng xấu lâm sàng, với khả tái phát thời gian sống thêm ngắn typ khác Typ tế bào thành với 01 trường hợp phát khối u xâm lấn mức độ xâm lấn sâu Tuy nhiên liên quan typ mô bệnh học với mức độ xâm lấn khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,607 Sự liên quan typ mô bệnh học với di hạch khơng có ý nghĩa thống kê với p= 0,257 4.1.3.2 Mối liên quan typ mô bệnh học với xâm nhập mạch máu thần kinh Trong nghiên cứu này, typ tế bào thành gặp không phát giai đoạn sớm, vi thể quan sát có xâm nhập mạch máu thần kinh Sau typ kết dính: 45,5% có xâm nhập mạch máu,54,5% có xâm nhập thần kinh Tuy nhiên liên quan typ mô bệnh học với xâm nhập mạch máu thần kinh khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,445 Sự liên quan typ mô bệnh học với mức độ xâm lấn khơng có ý nghĩa thống kê với p= 0,073 4.2 ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ MỘT SỐ DẤU ẤN HMMD CỦA UTBM TUYẾN DẠ DÀY 4.2.1 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn HMMD UTBM tuyến dày Về bộc lộ mức HER2: HER2 có tỷ lệ bộc lộ mức qua nhuộm HMMD 23,2% Các trường hợp xét nghiệm HMMD với HER2 2+ 3+ nhuộm DualISH để khẳng định mức độ bộc lộ mức HER2 Kết 06 trường hợp HER2 2+ với HMMD có 04 trường hợp có đột biến HER2 02 trường hợp dương tính giả Với trường hợp nhuộm HMMD dương tính 3+, 100% có đột biến HER2 Như vậy, kết có đột biến HER2 nghiên cứu gặp 31 trường hợp, chiếm tỷ lệ 21,8% Kết tương tự nghiên cứu Lê Viết Nho 20 cộng (2011) 22,5% , 25,7%, Bang, Y.J (22,1%) Lê Thị Thu Nga cộng (2012) nghiên cứu 70 trường hợp cho thấy tỷ lệ biểu lộ HER2 mức 0, 1+, +, 3+ 57,1%; 17, 1%, 15,7%, 10%, tỷ lệ bệnh nhân có biểu lộ mức protein HER2 (HMMD 2+/3+) 25,7%.114 Theo kết nghiên cứu đa trung tâm (thử nghiệm ToGA) cho thấy bộc lộ mức HER2 ung thư dày có biến thiên lớn, từ 4,4% đến 53,4% Về tỉ lệ bộc lộ PD-L1: Kết cho thấy 142 mẫu bệnh phẩm phẫu thuật UTBMT dày, có 55 mẫu dương tính với PD-L1, tương đương tỉ lệ 38,7% Có hai vấn đề đánh giá bộc lộ PD-L1 kháng thể bộc lộ khác khối u khác kháng thể khác cho kết không tương đồng u.123 Đây nguyên nhân khiến tỉ lệ bộc lộ PD-L1 dao động nghiên cứu Ngoài đối tượng nghiên cứu (chủng tộc, giai đoạn, điều trị hố chất khơng), cách đánh giá tế bào dương tính cut-off khác nghiên cứu Điều cho thấy, giới, cách đánh giá PD-L1 UTBMT dày nhuộm loại kháng thể kháng PD-L1 khác cịn chưa có thống Về tỉ lệ bộc lộ Ki67: Thực nhuộm HMMD 142 trường hợp, kết cho thấy tỷ lệ Ki67 cao gặp nhiều 101 trường hợp chiếm tỷ lệ 71,1%, tỷ lệ Ki67 thấp có 41 trường hợp chiếm 28,9% Biểu dương tính mạnh Ki67 yếu tố nguy cho thấy khả tái phát cao, tiên lượng xấu Tuy nhiên định lượng tăng sinh tế bào dựa vào đếm số lượng nhân chia việc không dễ thường cho kết khác nhà giải phẫu bệnh Về tỉ lệ bộc lộ P53: Tỷ lệ trường hợp UTBM dày dương tính với P53 nghiên cứu chúng tơi tương tự nghiên cứu Nguyễn Đức Huân Wu cs, thấp so với nghiên cứu tác giả Zolota cs, Trần Ngọc Ánh, Sezer cs Seo cs trình bày bảng 4.2.2 Mối liên quan bộc lộ mức HER2 với đặc điểm giải phẫu bệnh Trong số 142 người bệnh nghiên cứu mối liên quan tỷ lệ bộc lộ HER2 với thể mô bệnh học, trường hợp UTBM thể nhú dương tính 21 bộc lộ HER2 chiếm tỷ lệ cao (29,4%) Nghiên cứu tương tự nghiên cứu tác giả Wang cộng (2010) HER2 bộc lộ cao UTBM tuyến ống (28,8%).131 Tuy nhiến, kết nghiên cứu chúng tơi hồn tồn khác với kết số tác giả khác Tác giả Tateishi thấy 179 người bệnh ung thư biểu mơ tuyến dày, có 9/23 (39%) người bệnh ung thư biểu mơ thể nhú HER2 dương tính; 12/131 (9,2%) người bệnh UTBM tuyến ống có HER2 dương tính; trường hợp ung thư biểu mơ khơng biệt hóa có 4% HER2 dương tính với p>0,01.132 Khối u có mức độ xâm lấn sâu pT3+pT4 có tỉ lệ bộc lộ mức HER2 cao (29,9%) khối u có mức độ xâm lấn pT1+pT2 (15,4%) Sự liên quan có ý nghĩa thống kê với p=0,042 Kết tương đồng với Tian Yun cs Các khối có di hạch có tỉ lệ bộc lộ mức HER2 cao 30,2% Sự liên quan khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,081 Nghiên cứu Wang CS (2007) cho biết bộc HER2 chiếm 32% ung thư biểu mô tuyến dày, tỷ lệ thuận với giai đoạn lâm sàng, di hạch bộc lộ HER2 gắn liền với thời gian sống thêm ngắn Trong nghiên cứu chúng tơi thấy khối u có xâm nhập mạch máu có tỉ lệ bộc lộ mức HER2 cao (25,0%) Sự liên quan khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,739 Kết tương tự kết nghiên cứu Phan Đặng Anh Thư cs cho thấy tỷ lệ có đột biến HER2 nhóm xâm nhập mạch 17,5% cao nhóm khơng xâm nhập mạch 15,2%.134 Khối u có xâm nhập thần kinh có tỉ lệ bộc lộ mức HER2 cao (24,4%) nhóm khơng có xâm nhập thần kinh Sự liên quan khơng có ý nghĩa thống kê với p=0,817 4.2.3 Mối liên quan bộc lộ PD-L1 với đặc điểm giải phẫu bệnh UTBM typ tế bào thành có dương tính với PD-L1 100% UTBM kết dính typ tuyến ống có tỷ lệ dương tính cao với 45,5% 44,0% Thể hỗn hợp khơng có trường hợp dương tính với PDL1 Khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê bộc lộ PD-L1 với thể mô bệnh học (p=0,159) Tỷ lệ bộc lộ PD-L1 khối u có độ biệt hóa cao cao nhất: 45,5%, khối u có độ biệt hóa vừa thấp có tỷ lệ bộc lộ PD-L1 xấp xỉ 40,0%; 40,6% Không có mối liên quan có ý nghĩa 22 thống kê bộc lộ PD-L1 với độ biệt hóa Kết có khác nhà nghiên cứu Theo nghiên cứu chúng tơi, khơng có khác biệt tình trạng bộc lộ PD-L1 tình trạng xâm lấn, xâm lấn mạch máu, bạch huyết Kết có khác với số tác giả khác Kết có khác nghiên cứu khác tiêu chuẩn lựa chọn mẫu, kháng thể, phương pháp đánh giá PD-L1và phương pháp đánh giá xâm nhập mạch 4.2.4 Mối liên quan bộc lộ Ki67 P53 với đặc điểm giải phẫu bệnh Tỷ lệ bộc lộ cao Ki67 UTBM thể hỗn hợp tế bào thành chiếm tỷ lệ cao nhất, UTBM tuyến ống, thể hỗn hợp kết dính Khơng thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê bộc lộ cao Ki67 với thể mô bệnh học với p=0,236 Nghiên cứu Terada cho thấy tỷ lệ dương tính Ki - 67 ung thư biểu mô tế bào nhẫn dày 100% (30/30) Theo nghiên cứu chúng tôi, khác biệt ý nghĩa thống kê tỷ lệ Ki67 mức độ biệt hóa Nghiên cứu Seo CS (2019) ghi nhận qua 251 ca bệnh thấy khối u biệt hố cao có 95/100 trường hợp chiếm tỷ lệ 95% có Ki67 dương tính, với khối u biệt hố có 125/151 trường hợp chiếm tỷ lệ 82,8%, khác biệt hai nhóm tỷ lệ Ki67 dương tính có ý nghĩa thống kê với p = 0,003 Tỷ lệ bộc lộ Ki67 mức độ cao biểu cao trường hợp tổn thương u xâm lấn sâu có di hạch Các khác biệt có ý nghĩa thống kê với p= 0,007 Theo nghiên cứu chúng tơi, có khác biệt có ý nghĩa thống kê cho thấy tỷ lệ bộc lộ cao Ki67 trường hợp có xâm nhập thần kinh Tình trạng bộc lộ P53 nhóm xâm nhập mạch máu cao nhóm khơng xâm nhập mạch, khơng có liên quan có ý nghĩa thống kê hai nhóm Nhóm có xâm nhập thần kinh có tỷ lệ P53 dương tính cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm khơng có xâm nhập thần kinh với p = 0,037 23 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 142 trường hợp ung thư biểu mô tuyến dày theo phân loiaj TCYTTG năm 2019 bộc lộ dấu ấn miễn dịch Her2, PDL-1, KI67 P53, rút số kết luận sau: Đặc điểm Giải phẫu bệnh ung thư biểu mô tuyến dày theo phân loại Tổ chức y tế giới 2019 - Đại thể: Vị trí u gặp nhiều hang vị với 52,8%; vị trí mơn vị với 39,4% Tổn thương dạng lt thâm nhiễm phổ biến chiếm 31,7% khối u có kích thước < 5cm chiếm nhiều với 69,7% - Mô bệnh học: + Typ tuyến ống chiếm tỷ lệ cao với 64,1%, typ nhầy nhú (12,7% 12%) UTBM kết dính có 7,7%, UTBM thể hỗn hợp 2,8%, có 01 trường hợp UTBM tế bào thành chiếm tỷ lệ 0,7% + Phần lớn khối u có độ xâm lấn giai đoạn muộn, pT4 gặp nhiều (48,6%), số trường hợp di hạch chiếm 44,4% Không thấy mối liên quan typ mô bệnh học với độ xâm lấn, tình trạng di hạch, tình trạng xâm nhập mạch máu thần kinh Xác định tỷ lệ bộc lộ dấu ấn HER2, PD-L1, P53 Ki67 ung thư biểu mô tuyến dày đối chiếu với số đặc điểm giải phẫu bệnh - Tỷ lệ bộc lộ mức HER2 qua nhuộm HMMD 23,2%, tỷ lệ có khuếch đại HER2 qua nhuộm Dual-ISH 21,8% Tỷ lệ PDL1 bộc lộ dương tính 38,7% với CPS ≥ Tỷ lệ bộc lộ Ki67 thấp 28,9%, Ki67 cao 71,1% Tỷ lệ P53 dương tính chiếm 47,2% - Tỷ lệ HER2 dương tính cao khối u xâm lấn sâu có di hạch khơng có ý nghĩa thống kê, kể với tình trạng xâm nhập mạch máu thần kinh - Tỷ lệ bộc lộ PDL1 có hình thái đại thể thuộc thể thâm nhiễm thể sùi (59,3% 46,4%); liên quan với typ mô bệnh học, PDL-1 gặp 100,0% typ tế bào thành, typ kết dính 45,5%, tuyến ống 24 44,0% song khơng có ý nghĩa thống kê Cũng khơng thấy bộc lộ PDL-1 liên quan với tình trạng di hạch, xâm nhập mạch máu thần kinh Tuy nhiên, tỷ lệ bộc lộ PDL-1 có liên quan có ý nghĩa thống kê với mức độ xâm lấn (p = 0,033) - Tỷ lệ bộc lộ Ki67 cao gặp UTBM thể tuyến ống, thể hỗn hợp kết dính; có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với độ sâu xâm lấn khối u, tình trạng di mạch thần kinh - Tỷ lệ bộc lộ P53 cao UTBM tuyến ống (50,5%), tuyến nhú (47,1%), thấp thể hỗn hợp (25,0%) Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê p=0,702 P53 bộc lộ cao có ý nghĩa thống kê nhóm có di hạch nhóm có xâm nhập thần kinh KIẾN NGHỊ Qua kết nghiên cứu mô bệnh học bộc lộ dấu ấn hố mơ miễn dịch 142 trường hợp ung thư biểu mô tuyến dày, chúng rôi đưa khuyến nghị sau: - Để so sánh, đối chiếu kết nghiên cứu mô bệnh học UTBM dày với nghiên cứu khác giới, cần thống áp dụng phân loại mô bệnh học Tổ chức Y tế Thế giới 2019 cho sở Giải phẫu bệnh - Nên nhuộm thêm dấu ấn hố mơ miễn dịch sau có chẩn đốn mơ bệnh học UTBM dày để giúp lựa chọn điều trị nhắm trúng đích hay điều trị miễn dịch hay không, tiên lượng bệnh tốt DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Phạm Minh Anh, Lê Trung Thọ Tìm hiểu tình trạng bộc lộ q mức HER2 với typ mơ bệnh học ung thư biểu mô dày Tạp chí Y học Việt Nam, 2022; 01: 147-152 Phạm Minh Anh, Lê Trung Thọ Tìm hiểu mối liên quan bộc lộ PD-L1 với số đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư biểu mô tuyến dày Tạp chí Y học Việt Nam, 2022; 02: 89-94