BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ VIỆT ĐỨC
BAO CAO TONG KET DE TAI CAP BO
NGHIEN CUU HIEU QUA MO HiNH TY XET NGHIEM DIEU TR] CHONG DONG TAI NHA CUA BỆNH NHÂN
THAY VAN TIM CƠ HỌC DƯỚI SỰ HƯỚNG DẪN
CUA BAC SITU XA
CNĐT : TS LÊ NGỌC THÀNH
Trang 2DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình Trang
Hình 1.Dòng thác đông mau: PT/INR thăm dò yếu VII, IX, X và II 3
Hình 2.Dòng thác đông máu (quan niệm mới) 4
Hình 3.Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitaminK 3
Hình 4.Thuốc kháng vitamin K có TNR với cửa số điều trị rất hẹp 8
Hình 5.Tương quan TNR đo bằng 2 phương pháp tại bệnh viện Việt Đức 39 Hình 6.Sự phù hợp Bland - Altman của INR đo bằng hai phương pháp 40 Hình 7.Tương quan TNR đo bằng 2 phương pháp tại bệnh viện Bạch Mai 41 Hình 8.Sự phù họp TNR đo bằng 2 phương pháp tại bệnh viện Bạch Mai 42 Hình 9.Tương quan INR đo bằng hai phương pháp ở giai đoạn trước mổ 43 Hình 10.8ự phù hợp INR đo bằng hai phương pháp ở giai đoạn trước mô 44 Hình 11.Tương quan INR đo bằng hai phương pháp ở giai đoạn sau mổ 44 Hình 12.Sự phù hợp INR đo bằng hai phương pháp ở giai đoạn sumổ 45 Hình 13.Một số hình ảnh biến chứng liên quan dùng thuốc chống đông 51
kháng vitamin K ở các bệnh nhân theo mô hình quản lý chống đông TQ
Hình 14.Các bước, trở ngại của mô hình quản lý chống đông thường qui 52 Hình 15.Các thành viên và nhiệm vụ ở phòng khám chống đông 35 Hình 16.Tử vong do các nguyên nhân giảm ở nhóm mô hình quản 67
ly chống đông TXN/TĐT so với mô hình TQ
Hình 17.Biến chứng nặng giảm ở mô hình quản lý chống đông 68 TXN/TDT so với mô hình quản lý chống đông TQ
Hình 18.TTR cao hon ở mô hình quản lý chống đông TXN/TĐT 68 so với mô hình quản lý chống đông TQ
Trang 3NOI DUNG BAO CAO CHI TIẾT ĐẺ TÀI
“Nghiên cứu hiệu quả mô hình tự xét nghiệm đông máu và điều trị chống đông tại nhà của bệnh nhân thay van tim cơ
học đưới sự hướng dẫn của bác sỹ từ xa” ĐẶT VẤN ĐÈ
Van tim cơ học dù được xử lý tốt vẫn là một di vit không tương hợp
sinh học Van luôn đóng mở tiếp xúc với dòng máu trong tim và hoạt hóa dòng thác đông máu tạo thành cục máu đông trong buồng tim Cục máu đông đó có thể theo dòng máu động mạch hệ thống gây tắc mạch (vành, nao, lách, thận, mạc treo, chi, .) hoặc cản trở hoạt động của van tim gây
suy tim, phù phổi cấp và đột tử Do vậy, sau thay van tim cơ học, bệnh
nhân phải uống thuốc chống đông kháng vitamin K suốt đời và điều chỉnh
liều nhằm đạt đích điều trị với tỷ số bình thường hóa quốc tế tức một chỉ
số chuẩn hóa của prothrombin 14 INR (intemational normalized ratio) 2,5 - 3,5 Nguy cơ huyết khối tăng khi INR thấp và chảy máu tăng khi INR cao Tuy nhiên, đáp ứng với thuốc chống đông rất khác nhau giữa các bệnh nhân và phụ thuộc nhiều yếu tố nên phải theo đõi thường xuyên INR để điều chỉnh liều thuốc chống đông kịp thời Để tăng hiệu quả và giảm biến chứng chống đông ở bệnh nhân thay van tim cơ học nói riêng và ở bệnh nhân khác nói chung (rung nhĩ, sau nhồi máu cơ tim, dự phòng và điều trị
huyết khối tắc tĩnh mạch sâu hoặc tắc mạch phổi, .), một số mô hình
Trang 4nhân với một khả năng nhất định có thể tự đo INR và tự điều chỉnh liều
thuốc chống đồng tại nhà với sự tư vấn từ xa của bác sỹ
Nhu cầu cần chống đông sau thay van tim cơ học ở nước ta rất cấp bách
vì số lượng bệnh nhân lớn (chỉ riêng bệnh viện Việt Đức mỗi năm có 500 -
600 ca thay van tim co hoc), hiệu quả chống đông kém vì chưa xét nghiệm kịp thời INR và chưa có mô hình quản lý chống đông hiệu quả nên hay gặp biến chứng huyết khối hoặc chảy máu, thậm chí gây tử vong
Câu hỏi đặt ra là liệu giá trị INR do bệnh nhân tự đo bằng máy CoaguCheck có thể thay thế xét nghiệm INR truyền thống không? Nếu có thì có thể áp dụng được mô hình bệnh nhân tự xét nghiệm INR tai nhà bằng máy cầm tay rồi điều chỉnh liều thuốc chống đông với sự tư vấn của
bác sỹ từ xa? Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với 3 mục tiêu:
(1 Xác định mối tương quan và sự phù hợp giữa chỉ số INR đo bằng máy cầm tay dùng que thử với chí số INR đo tại các Iabo chuẩn
(2) So sánh việc tổ chức và hiệu quả mô hình quản lý chống đông do bệnh nhân tự xét nghiệm INR bằng máy CoaguCheck XS cầm tay và tự điều chỉnh liều thuốc chống đông theo sự tư vấn của bác sỹ từ xa với mô hình quản lý chống đông thường qui hiện đang áp dụng
Trang 5CHUONG 1 TONG QUAN 1.1 Dòng thác đông máu:
Dòng thác đông máu là quá trình máu từ dạng lỏng chuyển thành cục
máu đông tức finbrin Khi mạch máu bị tổn thương, máu tiếp xúc với các
chất như là collagen, phospholipids tức yếu tố tổ chức Sự tiếp xúc đó hoạt hóa các yếu tố đông máu trên con đường ngoại sinh và nội sinh Cả hai con đường này gặp nhau ở yếu tố X để nhập thành con đường chung để chuyển prothrobin (yếu tố I) thanh thrombin (yếu tố I) là enzyme cuối cùng
chuyên fibrinogen thành fibrin đề tạo thành cục máu đông [2], [3]
'Yếu tố đông máu II, VIL, IX, X được sản xuất tại gan và phải được hoạt
Trang 6Der)
m1
Phakíchthích `
Mn
Pha khởi đầu
Pha khuyếch đại
Tạo huyết khối
for
Hình 2 Dòng thác đông mâu (quan niệm mới)
1.2 Van tim cơ học:
'Van tim nhân tạo là một thiết bị đưa vào buồng tim của bệnh nhân bằng, phẫu thuật tim mở để thay cho van tim tự nhiên bị tổn thương
Van tim cơ học được thiết kế phỏng theo chức năng van tim tự nhiên, tức là đóng mở để dòng máu đi một chiều Có 3 loại van tim cơ học là van
lồng bi (caged ball) ma dién hinh 1a van Star-Edwards đã ngừng sản xuất năm 2007 vì nhiều nguy cơ tạo cục máu đông, van đĩa nghiéng (tilting disc) ma dién hinh là van Bjork-Shiley ra đời từ năm 1969 và van hai cánh
Trang 7cơ học bằng pyrolytic carbon (dạng gần giống graphite) hoặc titanium phủ pyrolytic carbon và vòng được khâu bằng Teflon, polyester hoặc đacron
Vi gây tốn thương máu nên một trong những nhược điểm lớn nhất của van tim cơ học là cần dùng thuốc chống đông suốt đời Cục máu đông hình thành do tổn thương hồng cầu và tiểu cầu có thể gây tắc các mạch máu và dẫn đến các hậu quả rất nghiêm trọng Đông máu xảy ra theo một trong ba
con đường cơ bản (phơi lộ yếu tố tổ chức, hoạt hóa tiểu cầu, hoặc hoạt hóa
yếu tố đông máu khi tiếp xúc với dị vật) và theo ba bước: khởi đầu, khuyếch đại và lan truyền
Nếu không được chống đồng, các van tim cơ học đều dé bị huyết khối
(thrombus) đo sang chấn giật (shear stress), ứ trệ máu và tách dòng máu
1.3 Điều trị chống đông:
Trong mổ tim mỏ, bệnh nhân được chống đồng bằng heparin dé dat thoi gian đông máu hoạt hóa (ACT: activated clotting time) > 400 giây nhằm
tránh tạo cục máu đông do hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể có mặt tiếp xúc
với máu nhưng bất tương đồng sinh học nên có nguy cơ hoạt hóa dòng thác đông máu Ngay sau mỏ, heparin được trung hoa bing protamin dé
đưa ACT về mức trước mỏ
Ngay sau mổ, bệnh nhân thay van tin cơ học được điều trị chống đông
bing heparin tinh mach dé đạt thời gian thromboplastin hoạt hóa bán phần (aPTT: activated partial thromboplastin time) gấp 2 - 2,5 lần chứng và ding thêm 3 ngày trong giai đoạn chuyển tiếp sang uống thuốc chống đông kháng vitamin K
Các bệnh nhân thay van tim cơ học phải uống thuốc chống đông kháng
Trang 81.4 Dược lý thuốc chống đông kháng vitamin E và sintrom:
1.4.1 Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K:
Thuốc chống đông kháng vitamin K gồm nicoumalone/acenocoumarol (sintrom), phenprocoumon (marcumar/falithrom), fluindione (previscan) và đại diện 1a warfarin (coumarin)
"Thuốc kháng vitamin K có tác dụng chống đông do tương tác với sự tổng,
hop tại gan các yếu tố đông máu phụ thuộc, gồm yếu tố II, VIL, IX, X va
các protein chống đông tự nhiên C và S Các yếu tố đông máu và protein chống đông này không có tác dụng sinh học nếu không được carboxyl hóa một số mẫu axít glutamic Quá trình carboxyl hoa nay cần vitamin K dang khử làm chất đồng yếu tố Đề kháng hay thiếu vitamin K làm giảm mức độ sản xuất các yếu tố đông máu và các protein này, do đó tạo nên tình trạng
chống đông máu Đặc biệt, thuốc kháng viatminK_ tương tác với sự
chuyển dạng lẫn nhau giữa vitamin K và vitamin K epoxide do chen vitamin K-reductase va vitamin K epoxide-reductase là các enzyme chịu trách nhiệm hoạt hóa vitamin K thành đạng khử
Khi thiếu vitamin K hoặc khi hiện điện thuốc khang vitamin K, các yếu
Trang 9elec en [D001
~—uj>~^ te, Ne hed
Glutamic “i ‘Acid te i | Ronbene 1 Glutamic ft fn Acid boon woot coo “Carboxyla: có, Oxidized Vitamin K Cytochrome PY A2 (C¥P1A2) Cytochrome PIAS (CYP3A4) Cytochrome P2C19 (C¥P2C19) WARFARIN
Hình 3 Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K [3] 1.4.2 Xét nghiệm PT/INR theo dõi hiệu quả chống đông của thuốc kháng
vitamin K:
Trang 10thường hóa quéc té INR (international normalized ratio) [2] INR 1a ty 86
PT huyết tương của bệnh nhân và PT huyết tương bình thường bằng cách ding cing thromboplastin trong cùng một hệ thống rồi lũy thừa ty sé nay bing gid tri IST
INR = (PT bệnh nhân : trung bình của PT bình thường)”
(INR = 1,0 là thời gian đông máu bình thường, INE = 2,0 là thời gian đông máu tăng hai lần và TNR = 3,0 là thời gian đông máu tăng ba lần) 1.4.3 Nguyên nhân cần theo dõi sát INR khi uống thuốc chống đông:
1.4.3.1 Thuốc chống đông kháng vitamin K có cửa số điều trị rất hẹp véi INR 2,5 - 3,5 cho bệnh nhân thay van tim cơ học INR thấp làm tăng
nguy cơ huyết khối (ví dụ đột quị do thiếu mau nao, kẹt van tim, nhồi máu
ruột) và INR cao làm tăng nguy cơ chảy máu (ví dụ chảy máu não) +5 — ~#ˆ Inracrani hamorthage (|CHỊ" Window © Isehemie stoke 10 Odds Ratio 5 1 01 ——T——— TC CC T .r 1 2 3 4 5 6 T1 8
International Normalized Ratio (INR)
Hinh 4 Thuốc kháng vitamin K cé INR voi cửa số điều trị rất hẹp
Trang 11Đáp ứng này của bệnh nhân có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như thay đổi thuốc đang dùng, chế độ ăn uống, không tuân thủ điều trị, uống rượu và tình trạng bệnh kèm theo (rối loạn chức năng gan, thận, tim, .) và yếu tố di truyền
Có nhiều tương tác có thể xảy ra giữa thuốc kháng vitamin K và các thuốc khác Các cơ chế của các tương tác này gồm rối loạn hấp thu, ức chế hoặc gây cảm ứng hệ thông enzyme chuyển hóa (chủ yếu là CYP2C9), và giảm khả dụng sinh học của vitamin K cần thiết cho y - carboxyl hóa của các yếu tố đông máu tạo phức hợp prothrombin Một số thuốc có thể có nhiều cơ chế tương tác thuốc Mợi dạng điều trị đều có nguy cơ tương tác thuốc mặc di không phải tương tác thuốc nào cũng có ý nghĩa Do vậy, theo dõi rất quan trọng và cần INR thường xuyên khi mới bắt đầu dùng hoặc khi ngừng bất cứ thuốc gì ở bệnh nhân dang ding thuốc chống đông này
Các thuốc sau làm tăng hoạt tính chống đông của thuốc kháng vitamin K vàihoặc làm thay đổi cầm máu và do đó tăng nguy cơ chảy máu: heparin, thuốc ức chế ngưng kết tiêu cầu như axít salicylic và dẫn xuất của nó (ví dụ:
axit acetylsalicylic, axit para-aminosalicylic, diflunisal), phenylbutazone hoặc các dẫn xuất pyrazolone (ví dụ: sulfinpyrazone), và các thuốc chống viên giảm đau không phải steroide như thuốc ức chế cyclo-oxygenase-2 (ví dụ:
celecoxib), methylprednisolone liều cao tĩnh mạch, allopurinol, steroid
đồng hóa, androgens, thuốc chống loạn nhịp tim (vi du: amiodarone,
quinidine), kháng sinh (amoxicillin, cephalosporin thế hệ thứ hai và ba, chloramphenicol, erythromycin, fluoroquinolones, neomycin, tetracyclines), cimetidine, disulfiram, axit ethacrynic, fibrates (vi dy: axit clofibric),
Trang 12paracetamol, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chon loc (wi du: citaloprame, fluoxetine, sertraline), statins (fluvastatin, atorvastatin,
simvastatin), sulfonamides va co-trimoxazole (sulfamethxazole + trimethoprim), sulphonylureas (vi dy: tolbutamide, chlopropramide), hormone tuyén giáp (ví dụ: dextrothyroxine), tamoxifen và tramadol, thuốc
ức chế CYP2C9
Các thuốc sau có thể làm giảm tác dụng chống đông của thuốc kháng viatmin K: corticosteroids liều trung bình (ví dụ: methylprednisolone, prednisolone), aminoglutethimide, thuốc điều trị ung thư (azathioprine, 6- mercaptopurine), barbiturates (vi dy: phenobarbital), carbamazepine,
cholestyramine, HIV thuốc ức ché protease HIV (vi du: ritonavir,
nelfinavir), griseofulvin, thuốc ngừa thai, rifampicin, các thuốc gây cảm ứng
enzyme CYP2C9, CYP2C19 hogc CYP3A4
Do vậy, không nên dùng thuốc kháng vitamin K cùng với các thuốc này, nếu phải dùng thì cần xét nghiệm INR thường xuyên hon
Vi không dự kiến được độ nặng cũng như dấu hiệu sớm của trong tác thuốc, các bệnh nhân uống thuốc kháng vitamin K cần hạn chế uống rượu, nhất là néu bi rối loạn chức năng gan
Dược di truyền và đặc biệt là chuỗi AND cho phép hiểu các đáp ứng của mỗi cá thể với việc điều trị chống đông Dựa vào khả năng chuyển hóa thuốc chống đông kháng vitaminK, các bệnh nhân có thể được xếp vào loại người chuyển hóa nhanh, chuyển hóa trung bình hoặc chuyển hóa chậm Những người chuyển hóa thuốc nhanh thanh thải thuốc quá nhanh nên thuốc không còn tác dụng, người chuyển hóa thuốc trung bình thanh thải thuốc bình thường và thuốc cho tác dụng mong muốn, người chuyển
Trang 13hóa thuốc chậm không thể thanh thải thuốc có hiệu quả nên có nguy cơ cao
hơn về ngộ độc thuốc và các phản ứng thuốc có hại
Thuốc kháng vitamin K được chuyển hóa bởi các enzyme thuộc cytochrome oxidase ở gan (CYP2C9) và những đột biến các enzyme này dẫn tới thay đổi tốc độ chuyên hóa thuốc chống đông [15]
Enzyme chủ yếu liên quan đến chuyển hóa thuốc kháng vitamin K được mã hóa cho gen CYP2C9 Tần xuất hay gặp nhất là kiểu gen cho enzyme bình thường *1/*1 Người ta đã chứng minh rằng các bệnh nhân có một
alen ngoài *1 được chống đông với tốc độ nhanh hơn khi điều trị warfarin
và phải được điều chỉnh liều nhiều hơn và đo đó cần thời gian lâu hơn mới đạt được liều dùng ổn định [15] Chủng tộc Cytochorome P2C9 (CYP2C9) Polymorphisms (%) Enzyme binh |*1/*2 |*1⁄3 |*22 |*2⁄3 |*3/3 thường *1/*1 Caucasion 65 20 12 09 14 |05 Châu Phi 91 6 3,2 0 0 0 Tây Ban Nha, |59 18 19 12 3 07 Thổ Nhĩ Kỳ Châu Á 97 9 3,1 0 0 0
Bảng 1 Tần xuất đa dạng kiểu gen mỗi chủng tộc ảnh hưởng đến tính thay đổi khi điều trị thuốc kháng vitamin K
Các bệnh nhân với các kiểu *2 và *3 alen CYP2C9 kết hợp với nhau
cũng tăng nguy cơ biến chứng chảy máu nặng và đe dọa tính mạng khi
Trang 14được điều trị chống đông kháng vitamin K, ví dụ *2/*2, *2/*3, hoặc *3/*3
Vi các alen khác nhau góp phần vào tính thay đổi nhu cầu liều thuốc chống
đông ở mỗi bệnh nhân, việc sàng lọc các kiểu gen này ở các chủng tộc
bệnh nhân khác nhau có thể giúp nhà lâm sàng trong tương lãi sẽ có cách điều trị chống đông riêng cho từng bệnh nhân [15], [28]
Sự phát hiện gần đây về gen đích của thuốc kháng vitamin K mã hóa cho phức hợp 1 vitamin K epoxide reductase (VKORC)) có thể giúp giải thích sự kháng thuốc chống đông này Các alen của da dạng nucleotide don thuần (SNPS: single nucleotide polymorphisms) nằm sát nhau trên một nhiễm sắc thể nên có xu hướng di truyén cùng nhau Các alen SNP được gắn kết trên một nhiễm sắc thể đó được gọi là haplotype Trong số 5 halotype thường gặp được xá định cho VKORCI có 2 nhóm khác nhau: nhóm A gồm Ha và H2 và nhóm B gồm H7, H8 và H9 Nhóm A chứa các haloptype kết hợp với nhu cầu liều thuốc chống đông thấp hơn và nhóm B
chứa các halotype kết hợp với nhu cầu liều thuốc chống đông cao hon Sự hiện điện của các halotype khác nhau ở các quần chủng bệnh nhân khác
nhau có thể giải thích tại sao cần liều kháng vitamin K khác nhau Ví dụ,
tỷ lệ lưu hành cao các halotype nhóm B ở chủng người Mỹ gốc Phi nên cần tăng liều thuốc chống đông ở các bệnh nhân thuộc chủng này
1.4.3.3 Monitoring va đích phạm vi điều tri cia INR va cach ding thuốc chống đông khang vitamin K:
Điều chỉnh liều thuốc chống đông kháng vitamin K có thể được tách
thành giai đoạn ban đầu và giai đoạn duy trì Khi khởi đầu điều trị, đáp
ứng của bệnh nhân với INE được theo dõi thường xuyên, thường là hàng ngày cho đến khi đạt được mối liên quan én định về liều - đáp ứng trong 2 ngày liền thì đo INR 2 - 3 lần mỗi tuần trong 1 - 2 tuần, sau đó đo thưa
Trang 15hơn tùy theo sự ổn định của kết qué INR Vé sau, tin xudt do INR giam dần có thể một tháng đo một lần Khi điều chỉnh liều thi cin monitoring
TNR thường xuyên hơn Tác dụng chống đông xuất hiện trong vòng 2 - 7 ngày sau khi bắt đầu uống kháng vitamin K
Các thromboplastin có độ nhạy khác nhau ở các phòng xét nghiệm khác
nhau nên có thể ảnh hưởng đến khả năng đạt được gia tri do INR tin cay
Tuy vay, ngày nay thiết bị đo TNR cầm tay (CoaguCheck XS) cho kết quả đo chính xác và tạo cơ hội để đơn giản hóa việc xử trí chống đông kháng vitamin K ở cả phòng khám của bác sỹ lẫn tại nhà bệnh nhân [4]
Thuốc chống đông kháng vitamin K được chỉ định để dự phòng huyết khối tắc tĩnh mạch và tắc động mạch phổi nguyên phát và thứ phát; huyết khối tắc tĩnh mạch nguyên phát sau mỏ thay khớp háng hoặc mổ lớn phụ
khoa và cho bệnh nhân có lưu catheter lâu đài; huyết khối tắc mạch tái phát do cơ địa hoặc đ truyền, một số tình trạng bệnh hoặc nguyên nhân có thé hồi phục; tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo hoặc
rung nhĩ ; giảm nhồi máu cơ tim và biến chứng huyết khối tắc mạch như
đột quị sau nhồi máu cơ tim và rung nhĩ Rung nhĩ ảnh hưởng 2,3 triệu
người Mỹ [11] và gây ra 15 - 20% đột quị Một meta-analysis gồm 6 thử nghiệm lâm săng cho thấy warfarin làm giảm khoảng 60% nguy cơ đột qui ở bệnh nhân rung nhĩ so với placebo nên lợi ích nhiều hơn nguy cơ chảy máu nặng [27], [36] Đáng tiếc là warfarin chỉ được ding 6 1/2 số bệnh nhân rung nhĩ [11]
Các đích phạm vi điều trị của TNR được khuyến cáo tùy theo bệnh lý Ở
bệnh nhân sau thay van tìm cơ học, một số tác giả dùng đích INR 02 - 0,3 nhưng đã số tác giả (nhất là châu Âu) khuyên INR 2,5 - 3,5 [4], [9]
1.4.4 Dược lý của acenocoumarol (sintrom):
Trang 16Acenocoumarol có biệt dược là sinrom, hoạt chất là 3-[ø-(4- nitrophenyl)-B-acetylethyl]-4-hy droxy coumarin
- Tỉnh chất dược lực học:
Acenocoumarol, hoat chat cia sintrom, là một dẫn xuất cia coumarin và
có chức năng và có cùng cơ chế chống đông như thuốc đối kháng vitamin K Tùy theo liều ban đầu, acenocoumarol gây kéo dai INR trong vòng 36 - 72 giờ sau uống Khi ngừng thuốc, INR trở về bình thường sau ít ngày
- Tính chất được động học:
+ Hấp thu: Acenocoumarol, là một hỗn hợp racemic có các đồng phân đối quang R(+) và S(-), hấp thu nhanh qua đường uống và tối thiểu đạt được 60% trong máu Đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương 0.3 + 0.05 microgram/mL trong vòng 1 - 3 giờ sau một liều đơn thuần 10 mg Nồng độ đỉnh trong huyết tương và điện tích dưới đường biểu diễn nồng độ thuốc trong máu (AUC: area under curve) tỷ lệ với liều dùng trong một dải liều 8 - 16 mg Nồng độ thuốc trong huyết tương giữa các bệnh nhân biến đổi tới mức không thể thiết lập mối tương quan giữa liều đùng, nồng độ acenocoumarin trong huyết tương và mức prothrombin
+ Phân bố: Acenocoumarol uống sẽ được phân bồ trong huyết tương với 98,7% gắn vào các protein huyết tương mà chủ yếu là với albumin Thể tích phân bố ảo là 0,16 - 0,18 L⁄kg đối với đồng phân R(+) và 0,22 - 0,34 1⁄kg đối với đồng phân S(-) Acenocoumarol vào sữa nhưng chỉ với lượng rất nhỏ không thể phát hiện được bằng các phương pháp phân tích thường
ding, Acenocoumarin cing qua hang rao nhau thai
+ Sinh chuyển hóa: Acenocoumarol được chuyển hóa rất mạnh Cả hai
Trang 17đồng phân của acenocoumarin được 6- và 7- hydroxyl hóa là những chất trung gian chuyển hóa chính và cytochrome P450 2C9 là chất xúc tác chính để tạo nên bốn chất trung gian chuyển hóa này Các enzyme khác liên quan đến chuyển hóa (R)-acenocoumarin là CYP1A2 và CYP2C19 Nhờ khử nhóm keto mà tạo thành hai chất trung gian chuyển hóa carbinol khác nhau Khử nhóm nitro tạo thành một chất trung gian chuyển hóa amin Các chất trung gian chuyển hóa này không góp phần vào hoạt tính chống đông của
thuốc mẹ ở người nhưng đều có hoạt tính ở động vật thực nghiệm Tính biến
đổi di truyền liên quan đến CYP2C9 chiếm 14% tính thay đổi đáp ứng dược
lực học của acenoeoumarin giữa từng bệnh nhân
+ Loại trừ: Acenocoumarol được loại khỏi huyết tương với thời gian nửa
đời sống 8 - 11 giờ Thanh thải thuốc trong huyết tương khoảng 3.65 1/giờ sau uống Thanh thải toàn bộ trong huyết tương đồng phân R(+) của
acenocoumarol, chất có hoạt tính chống đông cao hơn, lại chậm hơn nhiều
so với chất đồng phân S(-) Chỉ 0,12 - 0,18% liều dùng được bài tiết dưới dang không đổi trong nước tiểu Tổng lượng các chất trung gian chuyển hóa
và acenocoumarol được bài tiết trong một tuần là 60% liều trong nước tiêu
-va 29% liéu trong phân
- Các đặc tính ở bệnh nhân: Trong một nghiên cứu, nồng độ huyết tương, acenocoumarin tạo nên mức prothrombin nhất định đường như cao hơn ở bệnh nhân trên 70 tuổi so với bệnh nhân trẻ hơn dù liều dùng không lớn hon
- Các số liệu tiền lâm sàng về tính an toàn:
+ Độc tính: Sau một liều uống đơn thuần và/hoặc tiêm tĩnh mạch,
acenocoumarol có mức độ độc tính thấp ở chuột, thỏ và độc tính trung
Trang 18bình ở chó Trong các nghiên cứu dùng liều nhắc lại, gan được cho là cơ quan đích chủ yếu của độc tính các dẫn xuất coumarin, bao gồm cả acenocoumarol Dùng liều quá cao các thuốc này có thể gây chảy máu
+ Độc tính về sinh sản, quái thai: Chưa có thực nghiệm trên động vật với
acenocoumarol Tuy nhiên, tương tác tại nhau thai và qua nhau thai của thuốc này với các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K có thể gây dị tật bào
thai và chảy máu ngay sau ra đời ở cả động vật lẫn người
+ Tính gây đột biến gen: Qua nghiên cứu in vitro trên các tế bào vi khuẩn
và động vật có vú, gồm cả sửa chữa AND trên tế bào gan chuột, có thể kết
luận rằng acenocoumarol và/hoặc các chất chuyển hóa trung gian của nó không gây tác dụng đột biến gen Một nghiên cứu in vitro trên các tế bào Iymphocyte người cho thấy có đột biến nhẹ nhưng nồng độ acenocoumarol trong thực nghiệm này là > 188 và > 250 mcg/mL (có và không có hoạt hóa chuyển hóa) là 500 - 1000 lần cao hơn các nồng độ đo được ỏ huyết tương
người sau khi dùng acenocoumarol
+ Tính gây ung thư: Chưa có nghiên cứu động vật dùng acenocoumarol
suốt đời Coumarin, với các liều vượt quá liều tối đa, gây tăng tỷ lệ xuất hiện
u gan ở chuột Xuất hiện u gan gặp ở chuột dùng thuốc chống đông loại coumarin không có khả năng nói lên tăng nguy cơ gây ung thư ở người Độc
tính trên gan của coumarin và dẫn xuất của nó ở chuột được cho là kết hợp
với cảm ứng enzyme và đường chuyển hóa coumarin và/hoặc các chất chuyển hóa trung gian của nó riêng cho loại gặm nhấm này
- Cách dùng: Luôn đùng một liều duy nhất vào một thời gian nhất định mỗi ngày Liều đầu tiên thường dùng ở người cân nặng trung bình là 2 - 4
Trang 19mg/ngày và không có liều tấn công nếu INR ở phạm vi bình thường trước khi bắt đầu điều trị Cũng có thể khởi đầu điều trị bằng liều tấn công, thường là 6 mg vào ngày đầu rồi tiếp theo là 4 mg vào ngày thứ hai Nếu INR ban
đầu bất thường thì rất thận trọng khí điều trị Bệnh nhân có tuổi, bệnh nhân
mắc bệnh gan hoặc suy tim nặng có xung huyết gan hoặc bệnh nhân suy định dưỡng có thể cần những liều sintrom thấp hon khi bắt đầu và khi duy trì điều
trị Trước khi bắt đầu điều trị và cho đến khi tình trạng đông máu đã ổn định
trong ngưỡng điều trị, cần đo INR hàng ngày Khoảng cách giữ những lần đo TNE sau nãy có thể thưa hơn tùy theo tính ôn định của kết quả INR Các mẫu máu gửi xét nghiệm luôn nên được lấy vào cùng thời gian nhất định trong ngày Liều duy trì nói chung giữa 1 và 8 mg mỗi ngày phụ thuộc vào từng bệnh nhân, bệnh căn nguyên, chỉ định lâm sàng và mức độ chống đông (INR)
mong muốn
Nói chung có thể ngừng điều trị sintrom mà không cần giảm liều dần "Trong rất ít trường hợp và ở các bệnh nhân có nguy cơ cao nhất định (ví dụ sau nhồi máu cơ tim), sự tăng đông vọt lên (“rebound hypercoagulability”) có thể xảy ra Ở các bệnh nhân này nên ngừng dần thuốc chống đông
Tác dụng chống đông của sintrom tồn tại ngoài 24 giờ Nếu bệnh nhân lỡ quên uống liều theo đơn vào thời gian ấn định thì cần uống càng sớm cảng tốt vào cùng ngày hôm đó chứ không được uống tăng liều gấp đôi để bù vào liều lỡ quên uống và nên báo cho bác sỹ biết
"Trong các tình huống lâm sàng cần chống đông nhanh, thường điều trị ban đầu bằng heparin vì tác dụng chống đông của sintrom xuất hiện chậm Chuyển tiếp sang sntrom có thể bắt đầu đồng thời với heparin hoặc có thể chậm hơn tùy theo tỉnh hình lâm sàng Đề đảm bảo chống đông liên tục, nên
Trang 20tiếp tục toàn bộ liều heparin cho tới khi sintrom đã cho đáp ứng điều trị theo mong muốn và ổn định thể hiện bing INR Trong giai đoạn chuyển tiếp nay
cần phải theo dõi sát chống đông
Điều trị chống đông trong nha khoa và phẫu thuật: Bệnh nhân đang dùng, sintrom mà phải phẫu thuật hay thủ thuật xâm lấn thì cần giám sát chặt chế
tình trạng đông máu Trong điều kiện nào đó, ví dụ vị trí mổ nhỏ và dễ cầm máu tại chỗ, có thể thực hiện phẫu thuật nha khoa hoặc tiểu phẫu trong khi
tiếp tục chống đông mà không ngại nguy cơ chảy máu nhiều Quyết định ngừng sintrom, cho dù trong thời gian ngắn, cần cân nhắc các nguy cơ và
ích lợi ở riêng từng bệnh nhân Tiến hành điều trị chống đông bắc cầu, ví dụ
heparin, nên dựa trên sự đánh giá thận trọng các nguy cơ huyết khối tắc mạch và chảy máu có thể xảy ra
Sử dụng sintrom ở trẻ em: Chưa đủ kinh nghiệm uống thuốc chống đông gồm cả acenocoumarol ở trẻ em Cần thận trọng và theo dõi thường xuyên
hon INR May mắn là thay van tim cơ học chỉ được thực hiện ở người lớn
ác bệnh nhân có tuổi có thẻ cần liều bắt
Sử dụng sintrom ở người có tuổi:
đầu và liều duy trì thấp hơn nhưng cần được chú ý đặc biệt
Chống chỉ định: Quá cảm với acenocoumarol và din xuất coumarin; sản
phụ; bệnh nhân không thể cộng tác hoặc không giám sát được (ví dụ: người già độc thân không được giám sát, người nghiện rượu, bệnh nhân tâm thần); trong các tình trạng mã nguy cơ chảy máu cao hơn lợi ích lâm sàng (như thể tạng chảy máu hoặc bệnh lý chảy máu; ngay trước và sau mỏ hệ thần kinh trung ương, mô mắt, phẫu thuật gây chấn thương rộng các tổ chức; loét hoặc
chau mau hệ tiêu hóa, tiết niệu hay hô hấp; xuất huyết não; viêm màng ngoài
Trang 21tim cấp hoặc tràn dịch màng ngoài tim hoặc viêm nội tâm mạc; tăng huyết áp nặng, bệnh gan hoặc thận nặng: tăng hoạt tính tiêu sợi huyết như sau mồ phi, tuyến tiền liệt, tử cung, )
Thận trọng khi dùng sintrom: Giám sát y tế nghiêm ngặt trong những trường hop tình trạng bệnh hay bệnh lý gây giảm sự gắn kết sintrom vào protein (ví dụ cường tuyến giáp, ung thư, bệnh thận, nhiễm trùng và viêm)
Đặc biệt chú ý các bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan vì có thể giảm tổng
hợp các yếu tố đông máu hoặc kèm theo rồi loạn chức năng tiểu cầu Các rồi loạn ảnh hưởng đến hấp thu ở đường tiêu hóa cũng có thể làm biến loạn tác dụng chống đông của sintrom Khi suy tim nặng, phải uống thuốc với liều
rất thận trọng theo lịch trình vì sự hoạt hóa hoặc y - carboxyl hóa các yếu tố
đông máu có thẻ bị giảm khi có xung huyết gan Tuy vậy, khi hết xung huyết gan thì có thể cần tăng liều sntrom Thận trọng ở những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ thiếu protein C hoặc S (ví dụ: chảy máu bất thường sau chấn thương) Khi điều trị chống đông thì không nên tiêm bap (gay tu máu
co) mà nên tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch Thận trọng khi cần hạ thấp INR để thực hiện can thiệp chân đoán hoặc điều trị (ví dụ; chụp mạch, chọc
tủy sống, tiêu phẫu, nhồ răng, .) Viên sintrom chứa lactose nên không ding cho người bị bệnh đ truyền không dung nạp galactose, thiếu lactase hoặc kém hấp thu glucose - galactose
Sintrom, như các dẫn xuất khác của coumarin, có thể kết hợp với dị tật
cho nên chống chỉ định dùng khi mang thai Phụ nữ có khả năng sinh con niên dùng các biện pháp tránh thai trong khi đùng sintrom
Sintrơm vào được sữa mẹ nhưng với lượng rất nhỏ và thường không gây
Trang 22tác dụng không mong muốn ở trẻ bú mẹ Tuy nhiên, cần cân nhắc kỹ lưỡng quyết định cho con bú sữa mẹ và có thê cần xét nghiệm đông máu và tăng vitamin K ở trẻ nhỏ trước khi khuyên mẹ cho con bú sữa Phụ nữ đang cho con bú mà cần dùng sintrom phải được theo dõi sát để đảm bảo TNR không, vượt quá ngưỡng khuyến cáo Nên cho trẻ bú mẹ 1 mg vitamin Kị mỗi tuần
để dự phòng
Sintrom không ảnh hưởng đến khả năng cầm lái và vận hành mây móc nhưng bệnh nhân cần mang “thẻ chống đông” vì có khả năng bị chấn thương khi tham gia giao thông
1.5 Các mô hình quản lý chống đông:
Liệu pháp chống đông được sử dụng thích hợp có thể cứu tính mạng và giảm phiền toái cho bệnh nhân cũng như giảm chỉ phí sẵn sóc sức khỏe [11] Tuy nhiên, quản lý chống đông lâu dài cần được tối ưu hóa các lợi ích và hạn chế nguy cơ Có nhiều phương pháp quản lý chống đông và phương pháp xử trí này đóng một vai trò cực kỷ quan trọng về mặt an toàn
và hiệu quả của điều trị
1.5.1 Mô hình thường qui TQ (routine or usual care):
Do INR tại phòng xét nghiệm qui ước là mấu chốt của mô hình này Quá
trình từ khi lấy máu tĩnh mạch lúc đầu đến khi hồ sơ hoàn thiện có thể mat
vài ngày, vất vả và có khả năng sai lệch thông tin
Mô hình thường qui có xu hướng là một phương pháp quản lý chống đông thụ động [11] Theo dõi đông máu được bắt đầu từ khi bệnh nhân thông báo cho phòng xét nghiệm đến đo INR và kết quả được chuyển đến nhân viên y tế để đọc và can thiệp Chìa khóa của thành công hay thất bại
Trang 23là ở bệnh nhân, không đo INR - không can thiệp Đây là mô hình được áp dụng phổ biến hiện nay ở nước ta
1.5.2 Mô hình phòng khám chống đông (anticoagulation/TNR clinics): Vi cần tăng cường quản lý, các phòng khám chống đông được ra đời để giúp bác sỹ quản lý các bệnh nhân này, tập trung duy trì phạm vi điều trị hẹp trong ngưỡng đích INR cần thiết đề hạn chế tác hại Các phòng khám chuyên khoa này tập trung một chỗ với kinh nghiệm đặc biệt về chống
đông đã cho thấy có sự cải thiện chất lượng sẵn sóc, bệnh nhân tuân thủ
điều trị hơn và giảm biến chứng hơn so với quản lý thường qui nhưng ước tính chỉ đưới 50% số bệnh nhân ở Mỹ dùng thuốc chống đông được quản lý ở phòng khám chống đông như vậy [7], [11] Phương tiện xét nghiệm TNR tại phòng khám chống đông có thể là một phòng xét nghiệm qui ước
nhỏ hoặc một thiết bị đo TNR cầm tay Trong một nghiên cứu tiến cứu đa
trung tâm (n = 1951) đánh giá sự hài lòng của bệnh nhân, bác sỹ và nhân viên giúp việc ở phòng khám của bác sỹ khi so sánh phương pháp bệnh nhân đến phòng khám của bác s¥ do INR bằng que giấy thử máu đầu ngón tay với phương pháp thường dùng (thử INR bằng máu tĩnh mạch) cho thấy
có sự ưa thích rõ ràng của bác sỹ (79,57% so với 6,55%, p = 0,001), điều dưỡng (84,65% so với 5,82%, p = 0,001) và bệnh nhân (76,14% so với
6,71%, p =0,001) [13]
1.5.3 Mô hình bệnh nhân tự xét nghiệm INR và tự điều trị chống đông
(TXN/TĐT) tại nhà theo tư vấn của bác sỹ từ xa:
- Thiết bị cầm tay đo tại chỗ INR ra đời vào những năm 1980 cung cấp cho các nhà thực hành một mô hình hiệu quả và an toàn để quản lý bệnh nhân uống thuốc chống đông Phương pháp này cần bệnh nhân tham gia cùng bác sỹ trong việc quản lý chống đông của mình Bệnh nhân tự xét
Trang 24nghiệm INR bằng máy CoaguChek cầm tay và tự điều chỉnh liều thuốc
chống đông tại nhà sau khi nhận tư vấn từ xa của bác sỹ qua điện thoại
- Có bốn cấu thành của quản lý chống đông hệ thống:
+ Quản lý chủ động, trực tiếp: một nhân viên y tế chuyên điều phối săn sóc bệnh nhân và tiếp tục giáo dục và kiểm soát chất lượng chống đông
+ Lập lịch xét nghiệm INR cho bệnh nhân, truy cập kết quả INE và
đánh dấu những cuộc hẹn bị bỏ lỡ + Xét nghiệm TNR dễ
thời gian bệnh nhân đạt được phạm vi điều trị dich (TTR: time in
cận, thường xuyên, chính xác có thể làm tăng
therapeutic range); các thiết bị xét nghiệm tại chỗ giúp có kết quả INR ngay nên việc triển khai các mô hình quản lý chống đông có hiệu quả hơn
+ Quyết định hỗ trợ và tương tác cho từng bệnh nhân, tập trung vào săn sóc từng bệnh nhân và tiếp tục thông tin về liệu pháp chống đồng
- Các lợi ích của quản lý chống đông hệ thống: Quản lý chống đông hệ thống đã được chứng minh làm giảm biến chứng chảy máu và huyết khối
tắc mạch, cải thiện kết cục của bệnh nhân và kèm theo là làm giảm chỉ phí
y tế [6] Ngoài ra, bệnh nhân hài lòng nhiều với thử bằng que giấy lấy máu đầu ngón tay và cơ hội sẵn sóc bệnh nhân có hiệu quả hơn với giảm có ý nghĩa chỉ phí nhân công [12]
- Bệnh nhân tự xét nghiệm TNE tại nhà: Các thiết bị đo TNR cầm tay đã mở rộng khả năng cải thiện hơn nữa các kết cục của bệnh nhân Các thiết
bj nay cho phép đo INR thường xuyên hơn để đánh giá thời gian trong phạm vi điều trị (TTR) và phát hiện bất cứ sự tăng giảm INR quá ngưỡng trước khi xuất hiện biến chứng có ý nghĩa trên lâm sàng Các bệnh nhân
chủ động trong việc điều trị cho chính họ nên họ hiểu biết tốt hơn lối sống có thể ảnh hưởng đến sự én định INR ra sao Ngoài ra, dụng cụ và hóa
Trang 25chất xét nghiệm (reagent) không thay đổi nên có thể cho giá trị đo TNR tin cậy hơn và phương pháp săn sóc thông thường hoặc quản lý chống đông hệ thống không thể đạt được [5], [19]
Các bệnh nhân có thể theo dõi INR của riêng mình tại nhà và tự điều
chỉnh liều thuốc chống đông theo lời khuyên của bác sỹ từ xa, hoặc sau khi
được huấn luyện phù hợp thì bệnh nhân có thể tự mình điều chỉnh liều thuốc Các tài liệu gợi ý rằng các bệnh nhân này có kết cục tốt hơn rõ so
với những người được chống đông thường qui Lựa chọn và huấn luyện bệnh nhân là yếu tố quan trong để tự xét nghiệm INR đúng [33]
1.6 Tình hình nghiên cứu chống đông ở bệnh nhân thay van tim cơ học trên thế giới và trong nước:
1.6.1 Trên thế giới: :
- Dịch tễ học : Hàng năm ở Mỹ có khoảng 300.000 trường hợp thay van
tim co hoc Chỉ tính trong vòng 10 năm đầu có tới 30 - 35% số bệnh nhân
gặp phải các vấn đề liên quan đến van tim như huyết khối tắc mạch, tan
máu, quá sản mô, Tỷ lệ huyết khối van tim co hoc 14 0,03 - 4,3%/bénh
nhân/năm nếu dùng thuốc chống đông và 8 - 22%/bénh nhan/nim néu không dùng thuốc chống đông (trong đương 0,02 - 0/06 % bệnh nhân/ngày Nếu không xử trí kịp thòi, bệnh nhân nhanh chóng tử vong vì suy tim hoặc phù phổi cấp 54% số bệnh nhân bị huyết khối van tim có TNR <2,5 tức là dùng chống đông không đủ
Ty 18 chảy máu do dùng thuốc chống đông quá mức (TNR > 3,5) cao tới 10,9%, có trường hợp chảy máu trong não gây đột tử [2]
- Quản lý chống đông: Ở các nước có nền y học phát triển như Mỹ,
Pháp, Đức Ha lan, Úc, và ngay trong khu vực như Thái lan, Singapore,
việc quản lý chống đông cho các bệnh nhân thay van tim cơ học được coi
Trang 26trọng Bệnh nhân đến khám và xét nghiệm INR định kỳ tại các « phòng khám chống đông » (INR clinics), được tư vấn bởi bác sỹ ở các phòng
khám này hoặc các bác sỹ gia đình Mặc dù vậy, chất lượng săn sóc vẫn
chưa tốt nên nhiều bệnh nhân không hài lòng vì mắt nhiều thời gian đi lại và chờ đợi, ảnh hưởng đến sức khoẻ và công việc
Khoảng chục năm trở lại đây, trên thị trường có máy xét nghiệm cầm tay và que giấy thử TNR, vận hành đon giản và tin cậy như máy đo đường máu nên nhiều nước Âu, Mỹ là trong khu vực đã chuyển dần sang mô hình
bệnh nhân tự theo đõi INR (self-monitoring), tự điều chỉnh liều thuốc
chéng déng (self-management) dưới sự hướng dẫn của bác sỹ từ xa qua điện thoại Theo mô hình, một trung tâm săn sóc (central care) noi có bác sỹ tư vấn sẽ kết nói với nhiều đơn vị săn sóc ban đầu (primary care) Nhiều nghiên cứu đã chứng minh được độ tin cậy của INR thử bằng máy cằm tay (R= 0,853, phù hợp tốt với sai số < 0,5 đơn vị), hiệu quả (giữ INR ở mức mong muốn), giảm biến chứng, tiết kiệm chỉ phí và tăng độ hài lòng của bệnh nhân cũng như thầy thuốc [10]
1.6.2 Trong nước:
- Mỗ tim mở nói chung và thay van tim cơ học nói riêng ngày càng phát
triển ở Việt nam với nhiều trung tâm phẫu thuật ở miền Bắc, Trung và Nam Chỉ riêng bệnh viện Việt Đức là nơi tiến hành mổ tim mở đầu tiên
của cả nước, hiện nay mỗi ngày mổ 4 ca tìm mở và mỗi năm có 500 - 600 ca thay van tìm cơ học
- Sau thay van tim cơ học, bệnh nhân cần uống thuốc chống đông kháng
vitaminK suốt đời để tránh huyết khối tắc mạch và kẹt van Thế nhưng
việc điều trị chống đông cho các bệnh nhân này còn nhiều bất cập: không, có phòng khám chống đông, hệ thống bác sỹ gia đình chưa phổ biến, bệnh
Trang 27nhân và nhiều cán bộ y tế cơ sở chưa hiểu rõ tầm quan trọng cũng như
cách xử trí chống đông, nhiều bệnh viện huyện hoặc tỉnh chưa có labo
chuẩn xét nghiệm INR, các bệnh viện quá tải trong khi bệnh nhân ở xa nơi
xét nghiệm nên nhiều khi mất thời gian đi lại và chờ đợi cả ngày để được xét nghiệm và tư vấn điều trị trong vài phút, Do vậy, bệnh nhân uống thuốc chống đông tại nhà nhưng thiếu sự tư vấn của bác sỹ, sự theo dõi
TNR không đủ và xảy ra nhiều biến chứng chống đông như xuất huyết do quá liều thuốc chống đông (xuất huyết não, nôn fara mau, dai ra mau, xuất
huyết niêm mạc mũi hoặc răng, rong kinh, .) hoặc huyết khối tắc mạch (máu cục kẹt van tim, tắc mạch chỉ, tắc mạch mạc treo gây nhồi máu ruột, ) Một số bệnh nhân tử vong đột ngột tại nhà, một số được điều trị tại
bệnh viện với tăng thêm chỉ phí trực tiếp và gián tiếp
- Trong thực hành, chúng tôi đã gặp một số bệnh nhân được chống đông
bằng thuốc kháng vitamin K nhưng cần được mỏ cấp cứu Năm 2005, Phạm Quang Minh và Nguyễn Quốc Kính đã thảo luận về thái độ xử trí trước những bệnh nhân như vậy [31] Theo nghiên cứu của Nguyễn Quốc Kính và Lê Ngọc Thành, chỉ riêng năm 2006 bệnh viện Việt Đức đã mổ
tim mở cấp cứu cho 8 bệnh nhân bị huyết khối kẹt van tim và tất cả đều có
TNR <2 (trong đó có 1 ca ngừng uống thuốc chống đông vì có thai 32 tuần nên sợ băng huyết tử cung sau đẻ, 1 ca tử vong ngay sau mổ vì đến viện quá muộn đã suy tìm nặng) [25] Ngoài ra, chúng tôi gặp khá nhiều bệnh
nhân sau thay van tim cơ học phải nhập viện để điều trị biến chứng tắc
mạch hoặc chảy máu Chắc chắn tỷ lệ biến chứng liên quan đến chống
đông trên thực tế sẽ cao hơn nhiều vì một số bệnh nhân không đến được
bệnh viện Năm 2009, Hồ Thị Thiên Nga [17] theo dõi hiệu quả mô hình quản lý chống đông thường qui ở 180 bệnh nhân uống thuốc kháng
Trang 28vitamin K sau thay van tim cơ học đến xét nghiệm INR tai labo huyết học bệnh viện Việt Đức, tác giả gặp 25,4% số bệnh nhân có nguy cơ huyết
khối với INR < 2 và 5,1% có nguy cơ chảy máu voi INR > 5 và tỷ lệ số bệnh nhân đạt TNR ở phạm vi điều trị là 20,9% ở nhóm thay van hai lá,
44,8% ở nhóm thay van động mạch chủ và 31,3% ở nhóm thay cả hai van
Trang 29CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2 1 Đối tượng nghiên cứu:
2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
- Các bệnh nhân người lớn sau thay van tim cơ học hai cánh St Tude Medical và đồng ý tình nguyện tham gia nghiên cứu
- Các bệnh nhân có máy CoaguChek XS và que giấy thử
2.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Biến chứng tắc mạch huyết khối trước mỗ - Bệnh lý đông máu
- Các bệnh nhân loạn thần, giảm vận động hoặc không tự thực hiện được xét nghiệm INR
- Các bệnh nhân không giám sát được khả năng dùng thuốc chống đông 2.3 Tiêu chuân đưa ra khỏi nghiên cứu:
- Bệnh nhân có biến chứng huyết khối, tắc mạch hoặc chảy máu sau mỗ
và trước khi dùng thuốc chống đông kháng vitamin K
- Bệnh nhân phải mô lại
- Bệnh nhân không liên lạc được sau mổ
- Bệnh nhân tình nguyện rút lui khỏi nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu:
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:
- Nghiên cứu được tiến hành tại Khoa Gây mê Hồi sức, khoa Phẫu thuật
Tim mạch bệnh viện Việt Đức, Viện Tím Mạch Việt nam bệnh viện Bạch Mãi trong thời gian từ 11/2009 đến tháng 11/2011
- Thiết kế nghiên cứu:
+ Mục tiêu 1: Nghiên cứu cắt ngang để xác định xem INR do bing CoaguCheck cé thé thay INR do tai labo huyết học không?
Trang 30+ Mục tiêu 2: Nghiên cứu tiến cứu, quan sát mô tả và so sánh hiệu quả
mô hình quản lý chống đông thường qui với mồ hình quản lý chống đông
do bệnh nhân tự xét nghiệm TNR và tự điều chỉnh liều thuốc chống đông tại nhà - Cỡ mẫu: + Mục tiêu 1: Cỡ mẫu được tính theo công thức sau: N= [2 019 8]: e = 1,96" x (05)': 05 x 0,3)” « 40 bệnh nhân
Với ổ = 0,5 đơn vị (chênh lệch giữa TNR đo ở labo và INR do bệnh nhân
tự ảo bằng máy theo các nghiên cứu quốc tố [28], [29J, [32], [35J và ø
(độ chính xác) = 30 của ổ
Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành xét nghiệm TNR ở 3 nhóm với
mỗi nhóm tối thiểu 40 bệnh nhân Các nhóm chỉ khác nhau về vị trí lấy mẫu máu, người đo INR và địa điểm do INR
- Nhóm 1: Cùng mẫu máu tĩnh mạch, cùng một xét nghiệm viên thực hiện đo INR bằng máy CoaguChek XS và bằng máy CA-1500 tại labo
huyết học bệnh viện Việt Đức Cùng mẫu máu và cũng người xét nghiệm
cho phép so sánh chính xác nhất INE của hai phương pháp đo
- Nhóm 2: Điều dưỡng viên viện Tim Mạch Việt nam (đã được huấn
luyện) đoINR bằng CoaguChek từ mẫu máu mao mạch đầu ngón tay bệnh
nhân và xét nghiệm viên đo INR từ mẫu máu tĩnh mach tai labo huyét hoc bệnh viện Bạch Mai Nhóm này để kiểm tra thực tế khi người dùng
CoaguChek là điều dưỡng viên, bác sỹ gia đình hoặc người thân của bệnh nhân (đã được huấn luyện) thì kết quả TNR có đáng tin cậy không?
- Nhóm 3: Trước mô và ngày thứ bas au mé thay van tim, bệnh nhân tự
đo INR bằng CoaguChek từ mẫu máu mao mạch đầu ngón tay và xét
nghiệm viên đo INR từ mẫu máu tĩnh mạch bằng máy CA-1500 tại labo
Trang 31huyết học bệnh viện Việt Đức Nhóm này để kiểm tra khi bệnh nhân (đã
được huấn luyện) tự xét nghiệm (áp dụng cho mô hình quản lý chống đông 'TXN/TET) thì két qua INR có tin cậy không?
+ Mục tiêu 2: Cỡ mẫu được tính theo công thức sau:
N= Gia 3Ì PụQh + ZLạ ÝÍP,Q,) : Pa Po)?
Với mô hình quản lý chống đông thường qui hiện dang áp dụng tại
nước ta, chỉ có khoảng 40 % số bệnh nhân dat INR trong phạm vi điều trị trong số các bệnh nhân đến xét nghiệm tại labo huyết học bệnh viện Việt
Đức năm 2006 [17] và mong muốn tăng tỷ lệ này lên 60% khi áp dụng mô hình tự theo đõi INR và tự điều chỉnh chống đông (tương tự kết quả nghiên cứu của Sawicki năm 1999 là 58% [33]), ở mức ý nghĩa sai lầm 5% và lực
mẫu 90%, ta có:
N=(1,9 30,4 x 0,6 +1,282 10,6 x 0,4)”: (0,6 - 0,4)” z 63 bệnh nhân
Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn 200 bệnh nhân theo mô hình quản lý chống đông thường qui hiện đang phổ biến ở nước ta và 100 bệnh nhân theo mô hình quản lý chống đông mới bệnh nhân là tự xét nghiệm TNE và tự điều chỉnh thuốc chống đồng
2.2.2 Các tiêu chí đánh giá chính:
2.2.2.1 Các tiêu chí đánh giá chính cho mục tiêu 1:
- Tương quan giữa các giá trị INR máu tĩnh mạch đo bằng CoaguCheck
XS với INR đo bằng máy CA-1500 tại labo huyết học bệnh viện Việt Đức, đều đo cùng một xét nghiệm viên thực hiện
- Tương quan giữa các giá trị INR máu mao mạch đầu ngón tay bệnh nhân do điều đưỡng viên đo bing CoaguChek XS và các giá trị INR do xét
nghiệm viên đo bằng máy tại labo huyết học bệnh viện Bạch Mai
Trang 32- Tương quan giữa các giá trị INR máu mao mạch đầu ngón tay do bệnh nhân tự đo bằng máy CoaguChek XS với các giá trị INR mau tinh mach do xét nghiệm viên đo tại labo huyết học bệnh viện Việt Đức
- Su phi hop (agreement) gitta các giá tri INR do bing CoaguChek va do
tại các Iabo huyết học trên
2.2.2.2 Các tiêu chí chính đánh giá cho mục tiêu 2: - Hiểu biết của BN về chống đông
- Trở ngại của mồ hình quản lý chống đông - Sự hãi lòng của bệnh nhân
- Thời gian đáp ứng (từ khi có kết quả INR dén khi được bác sỹ tư vấn) - Tỷ lệ % cơ sở y tế đăng ký quản lý chống đông: bệnh viện trung ương, bệnh viện tỉnh, tại nhà
- 'Tÿ lệ số bệnh nhân đạt phạm vi điều trị INR 2,5 - 3,5
- Tỷ lệ số bệnh nhân có TNR thấp va INR cao trén ngưỡng điều trị - Thời gian INR trong phạm vi diéu tri (TTR)
- Tỷ lệ biến chứng:
+ Chảy máu nặng (não, tiêu hóa đái máu), nhẹ (niêm mạc, cơ, đưới đa)
+ Huyết khối tắc mạch: não, van tim, mạch mạc treo, chỉ
- Tỷ lệ phẫu thuật liên quan đến tai biến huyết khối - Tỷ lệ tử vong liên quan đến biến chứng chống đông
* Các tiêu chí trên được đánh giá ở mô hình quản lý chống đông thường qui dang ding ở nước ta và ở mồ hình quản lý chống đông hệ thống (bệnh
nhân tự xét nghiệm INR và tự điều chỉnh liều thuốc chống đông tại nhà
theo sự tư vấn từ xa của bác sỹ)
2.2.3 Các tiêu chí đánh giá chính cho mục tiêu 3: - Sơ đồ mö hình quản lý chống đông được đề xuất
Trang 33- Các qui trình: tự xét nghiệm INR, ty diéu chỉnh liều thuốc chống đông
2.2.4 Một số tiêu chuẩn và định nghĩa sử dụng trong nghiên cứu:
- Mô hinh quản lý chống đông thường qui: là mô hình đang áp dụng hiện
nay ở nước ta, trong đó bệnh nhân đến bệnh viện để xét nghiệm INR tai
dy kết quả gặp bác sỹ dé được tư vấn điều chỉnh liều
labo huyết học rồi
chống đông
- M6 hình quản lý chống đông do bệnh nhân tự xét nghiệm TNR bằng máy CoaguChek XS cằm tay, báo kết quả INR bing điện thoại cho bác sỹ đề được tư vấn giúp bệnh nhân tự điều chỉnh liều thuốc chống đông
- % thời gian INR đạt phạm vi điều trị (TTR: time in therapeutic range): tính theo phương pháp kinh điển là tỷ lệ giữa số giá trị INR ở phạm vi điều
trị và tổng số toàn bộ các giá trị INR trong một thời gian nhất định
- Thời gian đáp ứng: thời gian từ khi bắt đầu xét nghiệm INR đến khi có chỉ dẫn điều chỉnh liều thuốc chống đông
- Hướng dẫn xét nghiệm TNR và điều chỉnh liều sntrom:
Điều chỉnh liều Sintrom Xét nghiệm INR Tăng liều thêm 20% Hang ngay Tăng liễu thêm 10% Hang ngay Giữ nguyên liễu đang uống 2- sân tuần trong 1-2 tuân Nếu INR ỗn định: 1 lằntnàng Giảm liêu bớt 10% 1 lântuận Giảm liêu bớt 20% 2 lãntuận Bồ trồng 1 liêu
Uống lại liễu ít hơn liễu cũ 20% 3 lãntuận
Bồ uồng đến khi INR < 4,5
Uống lại liễu ít hơn liễu cũ 20%
2.2.5 Cách tiến hành:
Hãng ngày
Trang 342.2.5.1 Do INR bằng CoaguChek XS và bằng máy tại labo huyết học:
- Bệnh nhân sau mô thay van tim cơ học đến tái khám đông, TNR được
xét nghiệm viên hoặc điều dưỡng viên đo bằng CoaguChek, đồng thời TNR cũng được đo tại labo huyết học bệnh viện Việt Đức hoặc Bạch Mãi
- Khi bệnh nhân còn nằm viện, ngày 1 trước mô và ngày 3 sau mổ, bệnh nhân tự đo INR bằng cách tự bấm kim vào đầu ngón tay, thấm máu vào
que giấy thử tam sin thromboplastin, đưa vào khe đọc của máy và ghi giá
trị INR Đồng thời, 5 mÌ máu tĩnh mạch được lấy vào ống chứa citrate
3,8% và đo INR bằng máy CA-1500 (Sysmex) với thuốc thử Thromborel
8 có ISI 1,09 tại bệnh viện Việt Đức Người xét nghiệm không biết kết quả
TNR đo bằng CoaguChek XS
- Điều dưỡng viên nhóm nghiên cứu và xét nghiệm viên tại labo huyết học được huấn luyện 1 giờ về cách đo INR bing may CoaguChek XS
- Trước mỗ, bệnh nhân được điều dưỡng viên hướng dẫn 2 giờ và thực
hành về cách tự do INR bing CoaguChek XS
2.2.5.2 Quản lý chống đông ở các bệnh nhân sau thay van tim cơ học:
- Ngay sau mô thay van tim cơ học, nếu không có nguy cơ chảy máu, các bệnh nhân được truyền heparin chuẩn tĩnh mạch 100 TU/kg/24 giờ qua bơm tiêm điện và xét nghiệm aPTT (thoi gian thromboplastin ban phan hoạt hóa) cứ 6 giờ/lần để tăng giảm liều heparin sao cho aPTT dat gấp 2 lần chứng Khi uống được, bệnh nhân dùng 2 mg sintrom và vẫn tiếp tục truyền heparin (thường thêm 48 - 72 giờ nữa) và khi xét nghiệm TNE đạt 2,5 - 3,5 mới ngừng heparin
- Về nguyên tắc, cần xét nghiệm INR hàng ngày đến khi hai lần xét nghiệm TNR liên tiếp đạt đích 2,5 - 3,5 thì giữ nguyên liều sintrom và xét
nghiệm TNR 2 - 3 lần/tuần trong 1 - 2 tuần, sau đó 1 lần/tuần đến khi INR
Trang 35ổn định thì 1 lần/1 tháng Tuy nhiên, tình tạng quá tải bệnh viện và điều
kiện sức khỏe của bệnh nhân không cho phép bệnh nhân nằm viện lâu rồi
sau đó cứ mỗi tuần lại đến viện xét nghiệm INR để điều chỉnh liều thuốc
chống đông trong thời gian đầu, ngay cả các bệnh nhân ở Hà nội
- Trên thực tế, khi tình trạng chung và tim mạch ổn định đủ điều kiện xuất viện, bệnh nhân được quản lý chống đông theo hai mô hình:
+ Mồ hình thường qui: Bệnh nhân ở lại bệnh viện thêm một thời gian
(thường 8 - 10 ngày) để hàng ngày xét nghiệm INR va bac sỹ điều chỉnh
liều sintrom, đến khi INR đạt đích 2,5 - 3,5 trong hai lần đo liên tiếp thì xét nghiệm INR cứ 2 - 3 lần/tuần Sau đó bệnh nhân xuất viện và trong 1 tháng
đầu phải tái khám chống đông cứ 2 tuần một lần, rồi sau đó cứ 4 tuần/lần
và kèm theo tái khám tim mạch cứ 3 tháng một lần trong suốt cuộc đời
+ Mồ hình TXN/TĐT: Bệnh nhân xuất viện Bệnh nhân tự xét nghiệm
INR va ty điều chỉnh liều thuốc sintrom hàng ngày tại nhà theo hướng dẫn
qua điện thoại của bác sỹ tư vấn đến khi INR đạt đích 2,5 - 3,5 trong hai
lần đo liên tiếp thì tự xét nghiệm INR cứ 2 - 3 lần/tuần trong 2 tuần, tiếp theo xét nghiệm INR 1 lần/tuần trong 1 tháng đầu, rồi sau đó cứ 4 tuần/lần
và kèm theo tái khám tim mạch cứ 3 tháng một lần trong suốt cuộc đời
Nhóm nghiên cứu tiến hành các buổi huấn luyện kéo dài 2 giờ cho bệnh nhân trong giai đoạn trước mô và trước khi xuất viện với yêu cầu:
Bénh nhân hiểu được tầm quan trong cia INR: Pham vi diéu tri INR can đạt 2,5 - 3,5
Cùng một liều thuốc chống đông nhưng INR sẽ khác nhau ở mỗi
người, bị ảnh hưởng bởi một số thuốc dùng cùng và chế độ ăn
Nguy cơ huyết khối nếu TNR < 2,5 và chảy máu nếu INR > 3,5
Cách tự xét nghiệm TNR tại nhà:
Trang 36Trước khi ra viện, bệnh nhân được hướng dẫn cách dùng CoaguChek (sử dụng đúng khi chênh lệch INE < 0,5 đơn vị so với TNR tại labo)
Hướng dẫn tần xuất do INR va dich cần đạt INR 2,5 - 3,5 qua 2 lần
thử máu liền nhau thì xét nghiệm cứ 1 tuần một lần trong 1 tháng rồi sau đó xét nghiệm mỗi tháng 1 lần
Cách tự điều chỉnh liều thuốc chống đông dưới sự tư vấn của bác sỹ: Bệnh nhân tham khảo phác đồ hướng dẫn điều trị chống đông tại nhà Bệnh nhân thông báo kết qua INR qua điện thoại với bác sỹ tư vấn
theo danh bạ có sẵn
Bác sỹ tư vấn hỏi bệnh nhân để biết thông tin liên quan đến thuốc
ộ ăn, chế độ sinh hoạt, hiện tương
chống đông, thuốc dùng kèm theo, chế chảy máu, tình trạng tìm mạch
Bác sỹ tư vấn cho bệnh nhân cần tăng, giảm hay giữ nguyên liều thuốc chống đông dựa vào két qua INR và hỏi bệnh
Bệnh nhân trả lời mẫu câu hỏi về quản lý chống đông của nhóm nghiên cứu và gửi lại qua thư
2.2.5.3 Phương tiện nghiên cứu chủ yếu:
- Máy đo INR CoaguChek XS cầm tay và que giấy thử tẩm sẵn thromboplastin (hãng Roche Diagnostics) Thế hệ mới này không cần phải hiệu chuẩn (calibration) vì có sẵn phần mềm tự kiểm tra chất lượng (QC): khi khỏi động, máy tự tét, phải hiển thị và qua được QC (đảm bảo chính xác) thì mới hoạt động các bước tiếp theo Nếu máy không qua được tét
QC, bệnh nhân cần báo cho bác sỹ và cho đại điện nhà cung cấp tại Việt nam để được bảo hành kịp thời Ngoài ra, khi bệnh nhân đến khám định ky tim mạch cứ 3 tháng một lần, kết quả INR của máy được kiểm chứng với
Trang 37kết quả INR xét nghiệm tại labo huyết học bệnh viện để đối chứng, nếu
chênh lệch TNR <0,05 là đạt
- Máy xét nghiệm đông máu thường qui CA-1500 (Sysmex, Nhật) với thuốc thử Thromborel S (Đức) ở labo huyết học
- Thuốc kháng vitamin K: Sintrom 4 mg/vién (hang Novartis)
- Các tài liệu huấn luyện về quản lý chống đông cho nhóm nghiên cứu - Các tài liệu cho bệnh nhân: sự cần thiết phải chống đông sau thay van
tim, vai trò và phạm vi điều trị của INR, hướng dẫn điều chỉnh liều thuốc
chống đông, số ghi chép sử dụng thuốc chống đông, danh bạ điện thọai di
động của các bác sỹ tư vấn thuộc nhóm nghiên cứu, số điện thoại cố định của phòng Hồi sức tim mạch, nơi có mặt bác sỹ tư vấn liên tục thường trực
24/24 giờ
Trang 38The CoaguChek® XS =
Bộ thiết bị CoaguChek XS May, dung eu lay mau va kim
ty Z 2
Gan thé ma hoa Cai que thir Kiểm tra số thẻ mã hủa
a Chích đầu ngôntay os 6 N4pmáumáu Kiểm ta thấtlượng Đạt : Coaguchek ạ¡ Sue thi ty dng —
Trang 392.2.6 Xử lý số li
- Số liệu được xử lý theo phần mềm thống kê y sinh SPSS 11.5
- Tương quan giữa INR của hai phương pháp xét nghiệm: hệ số trong quan r (Pearson); đồ thị và phương trình hồi qui tuyến tính y = ax + b
- Vẽ đồ thị sự phù hợp (agreement) theo Bland - Altman: Cac gid tri INR của hai phương pháp xét nghiệm có sự phù hợp tốt khi lệch chuẩn (SD) của trung bình hiệu số INR hai phương pháp < 0,5 đơn vị và < 20% giá trị nằm ngoài khoảng + 2 SD
- Tìm tỷ lệ %, trung bình và lệch chuẩn (x + SD), tỷ suất chênh OR và khoảng tin cậy C1 959%
- Tỷ lệ % BN đạt đích và ngoài đíchINR điều trị tại thời điểm đánh giá
- TTR (time in theurapeutic range):
+ Tỷ lệ % số lần INR dat pham vi điều trị/số lần xét nghiệm INR ở mỗi
bệnh nhân trong một khoảng thời gian (6 tháng)
+ Tỷ lệ %INR trung bình của 2 lần đo đạt đích điều trị ở mỗi bệnh nhân
trong khoảng thời gian có định (1 tháng gần nhất) 2.2.7 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu:
- Đề cương nghiên cứu được Hội đồng đạo đức nghiên cứu các cấp phê duyệt Bệnh nhân được thông tin đầy đủ (phiếu thông tin ở phần phụ lục), có thể và rút khỏi nghiên cứu hoặc xin chuyển sang mô hình quản lý khác
- _ Các bệnh nhân được theo dõi sức khỏe ở khoa nội tim mạch nội các bệnh viện tuyến dưới như thường lệ và được tái khám tim mạch 3 tháng/lần và có thể đến tái khám kiểm tra sức khỏe bất cứ lúc nào Mô hình quản lý chống đông thường qui được tiến hành như thường qui Bệnh
nhân ở mö hình TXN/TĐT vẫn được nhóm tư vấn liên lạc thường xuyên
và được chuyển sang mô hình thường qui nếu có yêu cầu
Trang 40CHUONG 3: KET QUA
3.1 Sự tương quan và phù hợp giữa giá trị INR đo bằng máy
CoaguChek XS cầm tay và INR đo tại labo huyết học:
3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân được đo INR bằng hai phương pháp:
Bang 2 Đặc điểm các bệnh nhân được đo INE Đặc điểm Chung q@) Q) @) Số BN 137 41 51 45 Giới: số nam (%) 68 (49,6) | 23 (2Ó | 21 (41.2) | 24 (23,3) số nữ (5) 69 (50,4) | 18 (44) | 30 (58,8) | 21 (46,7) Tudi (nim)X+SD |50,1+9,4 |49,649,3 [522483 | 48,5+10,5 Van tim cơ học St Jude: hai la: BN (%) | 62 (45,3) | 17 (41,5) | 27 (53) | 18 (40) động mạch chủ: BN (%) | 21 (25,3) | 6 (146) | 8 (15.6) | 7 (15,6) cảhai van BN Ø4) | 54 (39,4) | 18 (43,9) | 16 (31,4) | 20 (44,4) Noi cu tra: BN (%) Nông thôn, miền núi 86 (62,8) | 24 (58,6) | 32 (62,8) | 30 (66,7) Thanh phé 51 (37,2) | 17 (41,4) | 19 (37,2) | 15 (33,3) Thanh phan: 86 BN (24) Tri thức, cán bộ hưu 9/20 Tiéu thương, công nhân 11 (24,4) Nong dan 25 (55,6
Chủ thích: (1)Xết nghiệm viên do INR cing mẫu máu tĩnh mạch bệnh nhân bằng máy CoaguChek XS và bằng máy CA-1500 tại labo huyết học
bệnh viện Việt Đức; (2)Điều dưỡng Viện Tim mạch quốc gia do INR mau