Hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất thuốc cedemec hỗ trợ cắt cơn nghiện ma túy nhóm opiat

Trang 1

BO KHOA HOC VA CONG NGHE

VIEN NGHIEN COU ĐIỀU TRỊ CÁC BÊNH HIỂM NGHÈO

BAO CAO TONG KET

DU AN SAN XUAT THU NGHIEM CAP NHA NUGC

HOAN THIEN QUY TRINH CONG NGHE SAN XUAT

THUOC CEDEMEX HO TRO CAT CON NGHIEN MA

TUÝ- NHĨM OPIATE

CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI: G$.D$.NHÂ THỤC VẬT HỌC-VŨ VĂN CHUYÊN CƠ QUAN CHỦ TRÌ : VIỆN NGHIÊN COU DIEU TRI CAC BENH HIỂM NGHÈO

6284 15/01/2007

Trang 2

TỔ CHỨC THỰC HIỆN

Chủ nhiệm để tài G5 DS Vũ Văn Chuyên Phĩ Chủ nhiệm để tài — TS.BS Nguyễn Phú Kiểu Thư ký khoa học PGS.TS Phạm Kim Man GÁC NHĨM THỰC HIỆN «_ Chiết xuất và bào chế PGS.TS DS Phạm Kim Mãu ThS.DS Phùng Minh Dũng «Bao bì đồng gĩi TS.BS Nguyễn Phú Kiểu Ths.BS Lương Việt Cao

Trang 3

DPWN II PVC GMP PE TCCS BP EP SX DAB-7 SKIM AMP EU WIPO UNDCP IcD ATS KHKT NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

Dược điển Việt Nam tập II

Poly vinyl chlorua (Mang nha PVC) Việt Nam

Good Manufacturing Practices

(Tiêu chuẩn thực hành sản xuất tốt) Polyethylen

Tiêu chuẩn cơ sở Cơng thức

British Pharmacopoeia (Duge dién Anh)

European Pharmacopoeia (Duge dién Chau du) Thuéc thir Sản xuất Dược điển Đức Sắc ký lớp mỏng, Khối lượng trung bình Khối lượng

Adenosine monophosphate (Amp vong) Europe Union (Lién minh Chau âu)

‘World Intellectual Property Organisation )

United Nation Drug Control Program

(Tổ chức sở hữu trí tuệ thé gi

(Chương trình kiểm sốt ma túy của Liên hiệp quốc) Tntemational Classification of Diseases

(Phân loại bệnh quốc tế)

Trang 4

MUCLUC

Nội dung Trang

A TONG QUAN VE THUGC CAI NGHIÊN TREN THE GIOI VA VIET 7

NAM

B NỘI DUNG HỢP ĐỎNG NGHIÊN CỨU 12

C.TRIEN KHAI THỰC HIỆN 13

1.Nguyên liệu 13

2 Phương pháp nghiên cứu 13

D.KÉT QUẢ NGHIÊN CỨU 15

PHÂN ï: HỒN THIỆN QUY TRÌNH CƠNG NGHỆ CHIẾT XUẤT BỘT 15

CEDEMEX

1.Nghiên cứu ồn định quy trình chiết xuất 15

1.1.Lắp đặt hệ thống chiết xuất mới 15

1.2.Nghiên cứu quy trình chiết xuất phù hợp với hệ thống trang, 16

thiết bị mới

1.2.1.Nghiên cứu thời gian chiết hồi lưu 16

1.2.2.Nghiên cứu thời gian chiết liên hồn 16

1.2.3.Nghiên cứu tỷ lệ dung mơi để chiết xuất 17

1.2.4.So sánh với quy trình cũ 17

1.3.Khảo sát tính ổn định quy trình chiết xuất 18

2.Quy trình chiết xuất bột Cedemex 18

2.1.Nguyên liệu 18

2.2.Máy mĩc trang bị 19

2.3.Sơ đồ các giai đoạn sản xuất bột Cedemex 19

2.4.Mơ tả các giai đoạn sản xuất 20

2.5.Vệ sinh an tồn lao động, 20

2.6.Kiểm tra, kiểm nghiệm 21

Kết luận phần I 22

PHAN II, HOAN THIEN QUY TRINH BAO CHE VIEN NANG CUNG 23

CEDEMEX 500mg

1.Nghiên cứu én định quy trình bào chế 23

1.1.Lấp đặt dây truyền bào chế viên nang cứng, 23

1.2.Nghiên cứu về tá được 25

1.3.Khảo sát ảnh hưởng của độ âm 25

2.Hịan thiện quy trình sản xuất viên nang Cedemex 500mg 26

Trang 5

2.1.Cơng thức bào chế một đơn vị thành phẩm

2.2.Cơng thức một mẻ sản xuất 100.000 viên 2.3.Đặc điểm nguyên phụ liệu

2.4.Sơ đồ các giai đoạn sản xuất viên nang Cedemex 500mg 3.Mơ tả quy trình sản xuất

3.1.Chuẩn bị nguyên liệu

3.2.Tiến hành

3.3.Vệ sinh vơ trùng — an tồn lao động,

3.4 Kiểm sốt — kiếm nghiệm

3.5.Nội đung kiểm tra trong quá trình sản xuất 3.6.Dư phẩm - phế phẩm

3.7.Hồ sơ làm việc cần thiết

Kết luận phần II

PHAN HLHOAN THIEN BAO Bi DONG GOT 1.Đặc điểm của thuốc Cedemex

2.Khảo sát ảnh hưởng của túi chống ẩm và bao thiếc 3.Quy định điều kiện vơ nang và bao bì Cedemex

4.B6 sung tem chống giả trong quá trình đĩng gĩi

3.Hồn thiện tờ giới thiệu sử dụng thuốc theo QĐÐ của Bộ Y tế

'Kết luận phần II

PHAN IV.NGHIEN CUU BO SUNG TIEU CHUAN NGUYEN LIEU, BAN THÀNH PHẨM VÀ THÀNH PHẨM

1.Bỗ sung tiêu chuẩn nguyên liệu 2.Bỗ sung tiêu chuẩn ơ mai nhục

3.Hồn thiện tiêu chuẩn cơ sở cao khơ Cedemex

4.Tiếp tục hồn thiện và nâng cấp tiêu chuẩn cơ sở Cedemex 3.Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở bao bì

3.1.Tiêu chuẩn cơ sở màng nhơm dùng đập vỉ

3.2.Tiêu chuẩn cơ sở nhựa cứng PVC trong đĩng dap vi

'Kết luận phần Iv

PHÂN V THEO DỐI ĐỘ ƠN ĐỊNH CỦA THUỐC

1.Báo cáo theo dõi tính ổn định của thuốc

Trang 6

PHAN VI SAN XUAT THU NGHIEM CEDEMEX 61 E BANLUAN 62 1.Về kết quả nghiên cứu 62 1.1.Quy trình chiết 62 1.2.Quy trình bào chế viên nang Cedemex 62 1.3.Bao bì đĩng gĩi 62 1.4.Bỗ sung và nâng cao tiêu chuẩn của nguyên liệu và 63 viên nang

2.Về nghiên cứu tác dụng được lý và cơ chế của thuốc Cedemex 64

3.Về ứng dụng Cedemex điều trị cho bệnh nhân nghiện ma túy 64 ¡ một số trung tâm cai nghỉ

.Về đào tạo và giới thiệu thuốc ra thị trường, 65

5.Về ý nghĩa kinh tế - xã hội 65

E.KÉT LUẬN 66

G.PHỤ LỤC 69

- Các văn bản, quyết định

- Hợp đồng nghiên cứu khoa học và phát triển cơng nghệ ký giữa Bộ Khoa học & Cơng nghệ và Viện Nghiên cứu điều trị các bệnh hiểm nghèo về việc triển Khai dự án sản xuất thử nghiệm

- Kết quả ứng dụng của Cedemex tại một số Trung tam cai

nghiện ở Việt Nam

- Biên bản họp Hội đồng khoa học cấp cơ sở đánh giá cai nghiện

thuốc Cedemex tại một số trung tâm cai nghiện ma túy

- Độc quyền sáng chế và đăng ký nhãn hiệu hàng hĩa của thuốc

Cedemex ở Việt Nam và Tổ chức Sở hữu trí tuệ Thế giới (WIPO)

Trang 7

ATONG QUAN VỀ THUỐC CAI NGHIÊN MA TU TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIÊT NAM

Ng!

gia trên tồn thế giới, là đường lây truyền chính dan téi HIV/AIDS va các tội phạm khác như giết người, cướp của ở Việt Nam

Ma tuý là một hiểm hoạ của nhân loại, nĩ lan tràn khắp các nước và cĩ hướng ngày càng gia tăng, đặc biệt phổ biến ở lứa tuổi thanh-thiếu niên, lứa tuổi quan trọng cho tương lai bản thân, gia đình và xã hội Nghiện ma túy khơng những gây ra những rối loạn vẻ tâm lý hành vỉ mà cịn làm suy sụp nghiêm trọng sức khoẻ tỉnh thần và thể chất của co người Vẻ bản chất, nghiện ma túy là một bệnh, nhưng hậu quả của nĩ lại ảnh hưởng to lớn tới các lĩnh vực

kinh tế và xã hội của đất nước

én ma tuy va céc chất gây nghiện đang là hiểm hoạ đối với mỗi quốc

cl

* Trên thế giới ( theo co quan phịng chống tội phạm và ma tuý cửa Liên hợp quốc, UNDCP):

Tính đến 6/2006 trên Thế giới cĩ trên 200 triệu người lạm dụng ma túy và các chất gây nghiện chiếm tỷ lệ trên 4% dân số tồn cầu.Các nuớc trong khu vực trong đĩ Thái Lan cĩ trên 3 triệu, Trung Quốc trên 1,2 triệu, Philippin gần 4 trong số đĩ cĩ: tỷ lệ người nghiện Cần sa chiếm 50%, người nghiện ATS chiếm 10%, số nguời nghiện Heroin chiếm 30%, số người nghiện thuốc phiện chiếm 10% * Trong nước: Theo số liệu thống kê của Uỷ ban Quốc gia phịng chống AIDS và phịng triệu người nghiệ

chống tệ nạn ma tuý, mại dâm đến cuối tháng 6/2006 số người nghiện ma tuý cĩ hơ sơ kiểm sốt trong cả nuớc là 19.305 người, tăng 877 người so với năm 2005.Trong đĩ cĩ 78.410 người nghiện ma túy đang ở trong các trại giam,cơ sở giáo dục, cơ sở chữa bệnh, trường giáo dưỡng, số cịn lại đang sống ở cộng đồng Trong số đối tượng trên cĩ 47 em <lố tuổi (0,03%), 1.836 từ l6 - 18 tuổi

(1,14%), cịn lại từ 18 tuổi trở lên là 159.143 (98,8%) Trong số người được phát

hiện nhiễm HTV thì 60% là đối tượng tiêm chích ma tuý ở một số thành phố như: Hà Nội, Hải Phịng, Hỏ Chí Minh số đối tượng hoạt động mại dâm nghiện ma tuý tiếp tục gia tăng, cĩ nơi đến 30% số gái bán dâm vừa nghiện ma tuý vừa

ohiém HIV

Chính phù các nuớc trên thế giới, đã du tu rat nhiều cơng sức và tiền của

để ngăn chặn và thanh tốn tệ nạn này như tiêu diệt đường dây buơn bán ma tuý, phá bỏ vùng trồng cây thuốc phiện Trên lĩnh vực này đã đạt được những kết quả khả quan (giảm cung) Cồn trong lĩnh vực nghiên cứu khoa học, việc tìm ra loại

thuốc điêu trị cho những người đã chĩt sa vào con đường nại

ngập để trở về

với cộng đồng (giảm cầu), đang là vấn để nan giải

*_ Các phương pháp cai nghiện hiện nay ớ Việt Nam và trên thế giới:

Trang 8

Trải qua nhiều giai đoạn, y học thế giới đã cĩ rất nhiều phương pháp cai nghiện khác nhau, sau đây là một số phương pháp chính đã được áp dụng trên

thế giới cũng như tại Việt Nam:

1 Phương pháp cất ngang: Phương pháp này do Coldtutkey đưa ra và lần đầu tiên được áp dụng tại Mỹ vào năm 1938 Bệnh nhân bị cách ly và nhốt trong những căn phịng khép kín và hồn tồn khơng cĩ sự tiếp xúc với bên ngồi Nguơn cung cấp ma tuý cũng như việc sử dụng ma tuý cũng theo đĩ bị cắt bỏ Bệnh nhân phải tự mình đối phĩ với những triệu chứng của Hội chứng cai Trong vịng từ 7- 10 ngày thì các triệu chứng của Hội chứng cai cũng tự mất đi Bệnh nhân được trả về cộng đồng sau khi sức khoẻ hỏi phục

Phương pháp này cĩ ưu điểm là đơn giản, giá thành rẻ, dễ áp dụng tại cộng đồng Tuy nhiên lại cĩ rất nhiều các nhược điểm như: bệnh nhân phải chịu đựng những it ca về tỉnh thần và thể xác trong quá trình cai nghiện Vì thế

đau đớn, dẫn

trong nhiều trường hợp, các hậu quả nghiêm trọng đã xảy ra, thậm chí là từ vong khi bệnh nhân khơng chịu đựng được các triệu chứng của Hội chứng cai Trong nhiều trường hợp khác, các bệnh nhân thường từ chốt cai nghiện lại bằng phương, pháp này khi tái nghiện Hơn thế nữa phương pháp này cũng chỉ dừng ở mứt độ cất cơn (điều trị triệu chứng) và thường để lại nhiều dị chứng sau cai, nên kết quả điều trị cai nghiện cồn rất thấp (1-2%) Thế giới đã cĩ khuyến cáo khong sir

dụng phương pháp này

2 Phương pháp giảm liều dần trong thời gian điều trị, bệnh nhân vẫn tiếp tục dùng ma tuý nhưng liêu dùng giảm dân và cắt hẳn ma tuý trong vồng 15 - 30 ngày

Phương pháp này cĩ ưu điểm là bệnh nhân cảm thấy dễ thích nghỉ hơn với tình trạng thiếu ma tuý, hội chứng cai diễn ra nhẹ nhàng hơn khơng đem lại sự đau

đớn và dẫn vặt như trong phương pháp cắt ngang Tuy vậy, phương pháp này cồn

quá tốn kém và kéo đài, sức khoẻ bệnh nhân bị ảnh hưởng nhiều do vẫn phải dùng ma túy Ngày nay phương pháp nầy ít được sử dụng

4 Phương pháp thay thế bằng Methadone: Đây là một chất cũng thuộc nhĩm Opiat với các tính năng an thần và giảm đau và ức chế hơ hấp Tuy nhiên, tính

gây nghiện lại giảm hơn rất nhiều Nguyên lý của phương pháp này là sự dung nạp chéo giữa các Receptor thần kinh đặc hiệu của Morpbiae đối với Metbadone Do vậy bản chất của phương pháp này cũng chỉ là biện pháp ¿hay thế một chất ma túy này bằng một chất ma túy khác nhẹ hơn và (t cấp tính hơn

$5 Phương pháp cai nghiện bằng thuốc an thần kinh: Phương pháp nầy dùng các thuốc an thầu kinh điều trị các triệu chứng của Hội chứng cai Phương pháp aby phải được tiến hành bởi các bác sỹ chuyên khoa hoặc đã được huấn luyện về lĩnh vực điều trị cai nghiện Phương pháp này cĩ ưu điểm là ứ tốn kém, khơng

Trang 9

cần các phương tiện kỹ thuật cao, thời gian điều trị ngắn, nhưng đồi hỏi các bác sỹ phải cĩ chuyên mơn vẻ tâm thần học và điêu trị cai nghiện, các thuốc an thần phải được chỉ định một cách chặt chẽ vì nguy cơ tai biến là khá cao

6 Phương pháp cai nghiện bằng liệu pháp tâm lý: các nhà tâm thần học sử dụng các biện pháp: ám thị, thơi miên kết hợp với diễn giải Một số trường hợp các liệu pháp này cĩ thể được kết hợp với sử dụng các thuốc an thần kinh nhưng

liều nhỏ hơn nhiều

Phương pháp này cĩ ưu điểm là giá rẻ, bệnh nhân tránh được các tai biến chứng của thuốc an thần kinh Tuy nhiên, lại đồi hỏi trình độ chuyên mơn rất cao về tâm thần học cùng với các kỹ thuật rất khĩ áp dụng

7 Phuong pháp cai nghiện bằng y học cổ truyền: bao gồm hai loại chính đĩ là châm cứu và dùng thuốc y học cổ truyền

Trên thực tế, người ta cĩ thể phối hợp hai hay nhiều phương pháp kể trên

như một số trung tâm y tế dùng châm cứu là chủ đạo kết hợp với thuốc và

massage trị liệu nhằm hố trợ cắt cơn nghiện hay một số trung tâm khác lại kết

hợp châm cứu với thuốc an thần kinh

và bị

Nhân xét chung:

Dựa trên cơ chế sinh bệnh học của nghiện ma tuý, chúng ta thấy rằng tất cả phương pháp cai nghiện nêu trên đều chỉ đừng ở mức độ cắt cơn nghiện (điều trị triệu chứng ) chưa giải quyết được nguyên nhân gây nghiện là thèm đĩi ma tuý khơng kiểm sốt được và các rối loạn tâm sinh lý gây ra bởi việc dùng ma tuý lâu ngày (rối loạn tâm thản, giảm trí nhớ, mất khả năng tình dục ) Do vậy,

đa số người nghiện sau khi đã được cắt cơn nghiện ma tuý tại các trung tâm hay

ở cộng đồng vẫn cĩ xu hướng tìm và sử dụng lại ma tuý Trên thực tế, với người nghiện ma tuý, sau khoảng 5 tới 7 ngày khơng dùng ma tuý và các chất gây nghiện, các triệu chứng của Hội chứng cai sẽ biến mất ngoại trừ sự thèm đĩi ma tuý và các rối loạn sinh lý sẽ tơn tại trong một thời gian tất dài, chính đây là nguyên nhân chính thúc ép người nghiện quay trở lại với ma tuý sau khi đã được

cat cơn nghiện

Qua nghiên cứu hiệu quả của các phương pháp cai nghiện hiện nay ở trên ¡ và Việt Nam, để hồn thiệ

khoa học của Viện Nghiên cứu Điều trị các bệnh hiểm nghèo cho rằng mục tiêu các phương pháp cai nghiện này, các nhà nghiên cứu một loại thuốc cai nghiện phải đạt được những yêu cầu sau:

- Bên cạnh việc cắt cơa êm dịu cho người nghiện với thời giao nị

và bình ổa được nhiều triệu chứng của Hội chứng cai, đặc biệt là bai triệu chứng Dị cảm và thèm đĩi ma tuý, kết hợp điều trị phục hỏi các tối loạn chức năng chủ

Trang 10

+ Rối loạn tâm thần + Giảm trí nhớ

+ Giảm hoặc mất sinh lý

* GIỚI THIỆU TỔNG QUAN VỀ THUỐC GEDEMEX

Sau 9 năm nghiên cứu, thử nghiệm từ đề tài cấp Bộ - Bộ Y tế trên cơ sở

đánh giá tính an tồn và hiệu lực giai đoạn 1, thuốc Cedemex đã được chuyển thành Đề tài khoa học độc lập cấp Nhà nước theo quyết định số 12/2002/QĐ - BKHCN của Bộ trưởng Bộ khoa học và Cơng nghệ: "Nghiên cứu đánh giá tính am tồn và hiệu lực thuốc Cedemex giai đoạn 2 và 3 trong hỗ trợ cát cơn

nghiện ma tuý - nhĩm Opiat” do Viện Nghiên cứu Điều trị các bệnh hiểm

nghèo chủ trì thực hiện và do Giáo sư - Nhà thực vật học - Nhà giáo Nhân dao

Vũ Văn Chuyên làm chủ nhiệm đẻ tài Được sự giúp đỡ của Bộ Khoa học và Cơng nghệ, Bộ Y tế và các Bộ ngành hữu quan của Nhà nước, Ban chủ nhiệm đẻ tài cùng với Viện Nghiên cứu Điều trị các bệnh hiểm nghèo, đã triển khai đánh giá tính an tồn và hiệu lực của thuốc Cedemex trên 200 người nghiện, tại Viện Y học Cổ truyền Việt Nam, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hải Dương và Bệnh viện Da

khoa khu vực Sơn Tây, cĩ so sánh với thuốc An thần kinh (ATK), một loại thuốc

đang sử dụng tại các trung tâm cai nghiện ma tuý ở nước ta Quá trình nghiên

cứu đánh giá đã được diễn ra theo đúng quy chế 371/BYT của Bộ Y tế ban hành về việc đánh giá tính an tồn và hiệu lực của thuốc y học cổ truyền Tại quyết

định số 1210/QD - BKHCN ngày 25/7/2003 do Bộ trưởng Bộ Khoa học va Cong

nghệ ký, thành lập Hội đồng Khoa học Nhà nước, do GS.TSKH Phạm Mạnh Tùng - Thứ trưởng Bộ Y tế làm Chủ tịch Hội đồng, để nghiệm thu chính thức kết quả nghiên cứu của đẻ tài Ngày 2/8/2003, Hội đơng khoa học đã chính thức họp nghiệm thu để tài và đánh giá thuốc Cedemex như sau (trích biên bản nghiệm

thu dé tai)

- Về phương pháp thực hiệm: Phương pháp nghiên cứu cĩ tính khoa học và

độ từt cậy cao (nghiên cứu mở, nghiên cứu ẩa trung tâm, nghiên cứu so sánh và sử dụng tiêu chuẩn chẩn đốn của tổ chức Y tế Thế giới ICD 10

- Về lâm sàng: Thuốc Cedemex cĩ tính an tồn và hiệu lực trong hỗ trợ

cắt can nghiện ma tuộ nhơm Opiates, thuốc Cedemex cĩ tác dụng bình ổn nhanh

các triệu chứng của Hội chứng cai, đặc biệt là hai triệu chứng đị cảm va them

đối ma tuý So với thuốc An thân kinh, thuốc Cedemex cĩ tác dụng tốt hơn và cĩ ý nghĩa thống kê (với p < 0,01), thuốc sử dụng an tồn và khơng độc

- VỀ giá trị ứng dụng của các kết quả: thuốc Cedemex cĩ tác dụng tốt

trong hỗ trợ cắt cơn nghiện nhĩm Opiat, thuốc sẽ gĩp phân cĩ hiệu quả trong

Trang 11

Với những ưu điểm trên của thuốc Cedemex, để chứng mỉnh cơ chế tác

dụng, thuốc Cedemex đã được Bộ Khoa học và Cơng nghệ cho hợp tác khoa học

theo Nghị định thư khố V giữa Việt Nam và Trung Quốc từ 2004 - 2006, theo

quyết định số 2437/QĐÐ - BKHCN ngày 11/12/2003 giao cho Viện Nghiên cứu

Điều trị các bệnh hiểm nghèo Việt Nam cùng với Đại học Y khoa Quảng Tây Trung Quốc thực hiện Trong năm 2004-2005, trên nghiên cứu thực nghiệm các nhà khoa học Trung Quốc đã khẳng định thuốc Cedemex cĩ tính an tồn và hiệu

quả cắt cơn tốt, ngồi ra thuốc Cedemex cịn tác dụng chống tái nghiện sau cai

theo phương pháp sở thích vị trí cĩ điều kiện của Mỹ, điều đặc biệt quan tâm

trên thực nghiệm các nhà khoa học Trung quốc cịn khẳng định Cedemex của

Việt Nam cĩ khả năng phục hồi ENDORPHINE (Morphine nội sinh ) sau cai và bình ổn được DOPAMINE chất

khẳng định và lý giải đánh giá của Hội đơng khoa học Nhà nuốc Việt Nam về

truyền trung gian thân kinh Điều này đã thuốc Cedemex là chính xác và phù hợp giữa lâm sàng và cơ chế của Cedemex

trong cai nghiện ma núy Thành cơng nầy, sẽ mở ra một triển vọng mới trong

việc nghiên cứu các loại thảo dược theo y học hiện đại ở Việt Nam lên tắm cao

mới

Cục trưởng Cục quản Lý dược Việt Nam (Bộ Y tế) đã chính thức ký quyết

định số 90/2004/QĐ-QLD ngày 27/7/2004 và quyết định sĩ 173/2005/QĐ-QLD ngày 26/9/2005, văn bản số 5334/YT-ĐTt ngày 11/7/2003 của Vụ truởng Vụ

điêu trị Bộ Y tế cho phép thuốc Cedemex được lưu hành tại các Trung tâm cai nghiện ở Việt Nam

Từ tháng 10/2004-6/2006, với hơa 1000 người nghiện ma túy và các chất

gây nghiện được sử dụng thuốc Cedemex tại các Trung tâm cai nghiện ma túy

của tỉnh Hịa Bình, Lạng Sơn, Hưng Yên, Hải Phịng , Hà Nội .qua báo cáo của các Trung tâm gửi vẻ đều khẳng đỉnh thuốc Cedemex cĩ hiệu lực cai nghiện an

tồn và hiệu quả, khơng cĩ tác dụng phụ khơng mong muốn ở liều sử dụng , so với thuốc an thần kinh „ Cedemex cĩ tác dụng tốt hơn

Trang 12

B NƠI DUNG CỦA HỢP ĐỒNG NGHIÊN CŨU

1/ Hồn thiện, đa định qui trình chiết xuất từ 17 loại được liệu trong thành phản của viên nang Cedemex:

Xác định phương pháp chiết xuất thích hợp từ quy mơ nhỏ 10kg/mÈ sang quy mơ pilot 30kg/ mẻ Thu hỏi dung mơi, số lầu chiết, thời gian chiết để cĩ được hiệu suất ổn định

TỊ/ Hồn thiện qui trình cơng nghệ bào chế viên nang cứng Cedemex

Khảo sát, lựa chọn các tá dược thích hợp cho việc sản xuất viên nang đạt tiêu chuẩn tối ưu về độ rã của thuốc theo tiêu chuẩn và hồn thiện bao bì đĩng

gĩi

TH/ Nghiên cứu nâng cao các tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu, bán thành

phẩm (bột Cedemex) và thành phẩm (viên nang Ce demex)

- Xây dựng phương pháp định tính bằng cách xác định các vết đặc trưng trên sắc ký lớp mỏng của bán thành phẩm (bột Cedemex)

-_ Xây dựng phương pháp định tính đặc trưng của thành phẩm (viên nang Cedemex)

- Nghiên cứu bao bì đồng gĩi thích hợp nhằm chống ẩm cho viên nang

Cedemex

-_ Tiếp tục theo dõi tuổi thọ của thuốc từ 24 lên 30 tháng hoặc 36 tháng để

xác định thời gian sử dụng tối ưu

Trang 13

€ TRIỂN KHAI THỤC HIEN

1 Nguyên liệu

~_ 17 loại được liệu thu mua tại chợ thuốc Niab hiệp - Bắc Ninh và các hiệu

thuốc ở phố Lãn Ơng đạt tiêu chuẩn DĐVN TH

- _8 loại được liệu: Ngưu tất, Bạch linh, Hồng kỳ, Trạch tả, Mạch mơn, Đảng sâm, Quế, Thiên mơn đơng cĩ bổ sung phẩu định tính polysaccharid

- Omai nhục đạt tiêu chuẩn cơ sở

- Màng PVC và vỉ nhơm đạt tiêu chuẩn bao bì cơ sở

-_ Cổn 96” đạt tiêu chuẩn D ÐĐVN II

-_ Các tá dược đạt tiêu chuẩu VN và thế giới 2 Phương pháp nghiên cứu

2.1.Hoạt chất từ được liệu được tiến hành chiết xuất bằng cồn 70° theo phương pháp chiết hỏi lưu và chiết tuần hồn, thu hỏi dung mơi bằng cơ màng mỏng, làm khơ ở chân khơng áp suất giảm

2.2 Viên nang được bào chế trong điều kiện độ ẩm quy định, vơ nang bằng máy

bán tự động

2.3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng

2.3.1 Xác định độ mất khối lượng do làm khơ theo phương pháp của Dược điển Viet Nam IIL, phụ lục 5.16 dùng khoảng 1g chế phẩm sấy ở áp suất thường

2.3.2 Xác định tro tồn phản: Thep phương pháp của Dược điển Việt Nam II, phụ lục 7.6 lượng mẫu thử là 1g

2.3.3 Xác định tạp chất: Theo phương pháp của Dược điển Việt Nam III, phụ lục 9.4 lượng mẫu thir la 20g

2.3.4 Xác định kim loại nặng theo phương pháp của Dược điển Việt Nam II, phụ lục 7.4.7 dùng 1g chế phẩm 2.3.3 Xác định độ đồng đều và độ tã theo Dược điển Việt Nam II, phụ lục 1.1 thuốc nang 2.3.6 Xác định độ nhiễm khuẩn theo dược điển Việt Nam II, phụ lục 10.7 2.3.7 Định tính alcaloid

* Chuẩn bị dung dịch thử: Lấy từ 1-2g nguyên liệu (dược liệu, cao, chế phẩm) vào bình nĩn nút mài, thêm 20ml cỏn 90° đun cách thuỷ hỏi lưu, để nguội, lọc Rửa bình và giấy lọc bằng lượng cơn để cĩ 20ml dung dịch

* Cách thử: lấy dung dịch cho vào cốc nhỏ, bốc hơi tới khơ, hồ cắn cịn lại với

3ml HCL 0.1N, lọc rồi chia làm 3 cho vào 3 ống nghiệm

-_ ống 1: Thêm 2-3 giọt thuốc thừ Mayer phải xuất hiện tủa vàng nhạt - ống 2: Thêm 2-3 giọt thuốc thử Bouchardat phải xuất hiện tửa nâu

Trang 14

= 6ng 3: Thém 2-3 giot thudc thir Dragendoff phii xuat hiéa ti vang cam 2.3.8 Định tính saponia (phản ứng tạo bọt)

* Chuẩn bị dung dịch thử: như ở phần định tính alcaloid

* Cách thử: lấy 1ml dịch lọc cho vào ống nghiệm dung tích 20ml- thêm 10ml

nước, lắc mạnh xuất hiện cột bọt bền vững sau 13 phút

2.3.9 Định tính polysacc harid

* Chuẩn bị dung dịch thử: Lấy 1-2g nguyên liệu cho vào bình nĩn nút mài thêm 30ml cỏn 70°, đun cách thuỷ hỏi lưu 30 phút, để nguội, lọc, cho vào bát sứ hoặc cốc thuỷ tỉnh, bốc hơi đến cắn khơ Hồ cắn bằng 30ml nước nĩng, lọc nguội Cơ cách thuỷ cịn 5ml được dung dịch thử

* Cách thử: Lấy 1ml dịch lọc cho vào ống nghiệm, thêm cỏn cao độ cĩ tủa bơng

trắng Thêm cu tiếp cho tới khi tủa hết Ly tâm lấy tủa (hoặc lọc), rừa tửa với

cồn tuyệt đối

Thuỷ phân tủa thu được bằng 25ml acid sulfuric 2N trong 1 giờ Kiêm hố địch thuỷ phần bằng natri hydroxyd 30% đến pH 9

-_ lấy 2ml dịch lọc đã kiểm hố, thêm 1ml dung dịch thuốc thừ Fehling đun trên cách thuỷ sơi xuất hiện tủa nâu đỏ

- lấy 2ml dịch lọc đã kiêm hố, thêm 2 giọt thuốc thử 2-4-dinitrophenyL hydrazin, đun trong cách thủy sơi, xuất hiện tủa vàng

- lấy Iml dịch thử cơ đến gần cạn thêm thuốc thử xanh methylen 0,13% trong cồn xuất hiện tùa xanh tím

2.3.10 Định lượng chất tan trong cỏn 70”: Theo dược điển Việt Nam IH, phụ lục

oS

2.4 Theo d6i d6 da định của thuốc: Theo tiêu chuẩn cơ sở

Theo dõi độ ổn định của thuốc với các chỉ tiêu hình thức, tính chất, độ rã, độ giảm khối lượng do sấy khơ, định tính, độ nhiễm khuẩn (Theo DĐVN II)

Điều kiện bảo quản: Nang đồng túi thiếc, cĩ túi chống ẩm Bảo quản trong điều kiện bình thường

2.5 Thừ độc tính bất thường: Theo DDVN IIT

Trang 15

D KẾT QUÁ NGHIÊN CÚU

PHAN I

HỒN THIỆN QUY TRÌNH CƠNG NGHỆ CHIẾT XUẤT BOT CEDEMEX

1 Nghiên cứu ổn định quy trình chiết xuất

LL Lap đặt hệ thốn g chiết xuất mới

Hệ thống chiết xuất mới được nhập từ Trung Quốc (do Trung Quốc kết hợp với Pháp thiết kế) gồm:

- _ Bộ phận chiết liên hợp cĩ nồi chiết dung tích 300 lít, hệ thống sinh hàn hỏi

lưu, hệ thống chiết xuất tuần hồn và hệ thống cơ mầng mỏng ~_ Các thơng số kỹ thuật như sau:

* Tổ hợp máy chiết xuất, cơ đặc, thu hồi đa năng (TN 300) Đặc tính kỹ thuật Tr |Nội dụng Thơng số

1 Dung tích nồi chiết 300 lít

2 Dung tích nồi cơ 300 lít

3 áp suất thiết kế 2 lớp vo chiết: 0,09 Mpa 4 ấp suất thiết kế trong nồi chiết 0,08 Mpa 3 áp suất thiết kế 2 lớp vỏ ni cơ 0,09 Mpa

Trang 16

1.2 Nghiên cứu quy trình chiết xuất phù hợp với hệ thống trang thiết bị mồi: Gém 4 giai đoạn: Chiết hỏi lưu, chiết liên hồn cơ màng mỏng và sấy chân khơng

- _ Chiết bởi lưu sử dụng nỏi chiết và ống sinh hàn thẳng

- _ Chiết liên hồn (theo kiê soxhlet) sử dụng bệ thống sinh hầu tuần hồn - _ Cơ đặc dịch chiết theo kiểu cơ màng mỏng thu được cao đặc

- lầm khơ cao đặc để thu được cao khơ bằng máy cơ chân khơng dưới áp

suất giảm

1L2.1.Nghiên cứu thời gian chiết hồi lưu

Bang 1:Keét quả khảo sát ảnh hưởng của thời giao chiết hỏi Lưu lên hiệu quả chiết Xuất

TT | Lượng Thời gian hỏi |Thời gian|Trọng lượng | Tỷ lệ cao khơ

nguyên liệu | lưuGiờ) chiết — tuần | sản phẩm thu | (%)

1.2.2 Nghiên cứu thời gian chiết liên hồn

Bảng 2 Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian chiết tuần hồn

TT | Lượng Thời gian hỏi |Thời gian|Trọng lượng | Tỷ lệ cao khơ

nguyên liệu | lưuGiờ) chiết tuần | sản phẩm thu | (%)

(kg) hoan (gid) được (kg) 1 |50 i i 2.50 3.00 2 130 1 2 3.20 6.40 3 |30 1 a 3.50 7.00 4 [50 1 4 3.52 7.04 3 |30 4 3 3.30 7.00

Kết quả bảng 2 cho thấy thời gian hỏi lưu 1 giờ, thời gian chiết tuần hồn 3 giờ cho kết quả chấp nhận được

16

Trang 17

4.2.3 Nghiên cứu tỷ lệ dưng mơi để chiết xuất

Bảng 3 Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ dung mơi chiết xuất

lieu kg) de liệu / dung | (gid) hồn suất (9%) mơi (giờ) 1 |50 100 1/2 1 3 62 2 |50 150 13 1 3 70 3 |50 200 1/4 1 3 71

Kết quả bảng 3 cho thấy chiết hỏi lưu 1 giờ, chiết tuần hồn 3 giờ, lượng dung mơi dược liệu 3/1 là cĩ thể chấp nhận được 12.4 $0 sánh với quy trình cũ Chiết 3 lần (Quy trình cữ) Chiết hỏi lưu, tuần hồn (Quy trình mới) Tân L 2h Hồi lưu 1h lần2 1h Tuần hồn 3h Tân 3 1h Cơ 2h

Thu bồi dung mơi | 3h

Tổng thời gian |9h Tổng thời gian 6b Lượng dung mơi | Lần 1: 2001ít cho 30kg dược [Tầa2: 150 lít liệu Tần 3: 150 lứ Tổng lượng dung | 500 lit Tổng lượng dung | 150 lit moi moi

Từ các kết quả khảo sát trên chúng tơi đã chọn các thơng số sau đây để xây dựng

quy trình chiết xuất

- Ty le dung mơi/ dược liệu 3:1 ~_ Thời gian chiết hỏi lưu: Igiờ -_ Thời gian chiết tuần hồn: 3 giờ

Trang 18

1.3 Khảo sát tính ổn định quy trình chiết xuất

Bảng 4 Kết quả nghiên cứu tính da định của quy trình chiết xuất

(kg) mơi hổi lưu |tuần cao khơ

den (gid) hoan(gid) | (kg)

1 100 300 i Đ 6.98 6.98 8 100 300 1 3 7.07 707 3 100 300 1 3 7.00 7.00 4 100 300 1 g 7.05 705 2 Quy trình chiết xuất cao khơ Cedemex

3.1 Nguyên liệu: 17 loại được liệu gồm

- Bach linh (Poria) Dat DDVN I

- Bach truat (Rhizoma Atractylodis macrocephalae) Đạt DĐVN II -_ Bán hạ (Rhizoma Pinelliae) Đạt DĐVN IT

- Dang sim (Radix Codonopsis Pilosulae) Dat DDVN I

- Dé trong (Cortex Eucommiae) Dat DDVN I

- Sih dia (Radix Rehmaniniae glutinosae) Dat DDVN IT

- Hoang k} (Radix Astragali membranacci) Dat DDVN I

- Hoang liga (Rhizoma Coptidis) Dat DDVN I, tap 2

- Mach mén (Radix Ophio pogonis japonici) Dat DDVN I

- Nguu tat (Radix Achyranthis bideatatae) Đạt DĐVN II - © mai ohue (Pericarpium Armeniacae pracparatus) Đạt TCCS

- Qué (Cortex Cinnamomi) Dat DDVN I

- Téo aban (Semen Ziziphi mautitianae) Dat DDVN I

- Thién mơn đơng (Radix Asparagi) Dat DDVN I

- Trach ti (Rhizoma Alismatis) Dat DDVN I

- Tria bi( Pericarpium Citti reticulatae pereane) Dat DDVN I

- Tue doan (Radix Dipsaci) Dat DDVN I

- Nute trao déiion Dat DDVN I

- Ethanol 96° Đạt DĐVN II

Trang 19

2.2 Máy mĩc trang thiết bị

Máy xay xát dược liệu

Máy chiết liên hồn 300 lít (chiết hỏi lưu, chiết tuần hồn, cơ màng mỏng)

Máy sấy chân khơng dung tích 100 lít Thùng inox 200 lít Thùng nhựa 200 lít, 100 lít Khay men 30 x 60cm Cân 5, 10,20, 40, 60 kg Túi polyetylen Can nhựa đựng cồn 10.Cồn kế Các máy trên đều được trang bị mới dành cho dự án sản xuất thử Cedemex Ð mp3 me B 2.3 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khơ Cedemex

Nguyên phụ liêu Các giai doan Noi dụng kiểm tra Bot dược liệ 17080” „ >Ï Chiết hội lưu k Kiểm nghiệm

Ethanol 70" nguyên liệu

Kiểm tra nhiệt

Chiết tuần hồn I Banas

+

Cơ màng mồng |, Kiểm tra nhiệt thụ hồi dụng mơi độ, áp suất

Ỷ

Cao đặc

Kiểm tra nhiệt

Trang 20

2.4 Mơ tả các giai đoạn sản xuất « Xử lý dược liệu

Nguyên liệu đạt tiêu chuẩn cân từng loại theo cơng thức quy định (tổng số

100kg) xay nhỏ dược liệu kích thước khoảng 3mm (Đố trọng xế nhỏ theo chiều ngang)

Dùng cỏn 93° pha lỗng thành cơn 70 trong thùng iaox 300 lít, đo độ cơn bằng cơn kế

- Cho dược liệu vào nổi chiết (của máy chiết liên hồn) đổ 300 lít dung mơi

vào ngập dược liệu) đậy nắp kín

- Đĩng van hỏi lưu, mở van bộ phận hỏi lưu, gia nhiệt và giảm áp suất nhờ 1 máy đua đầu và bơm chân khơng, chờ nhiệt độ lên đến 70°, áp suất 2at, tính

thời gian hồi lưu 1 giờ

- Mở van bộ phận chiết tuần hồn và đua chiết tuần hồn nhiệt độ 702, áp suất

2 at, trong thời gian 3giờ

- Mở van hệ thống cơ màng mỏng đến khi thu được cao đặc

- Cho cao đặc vào khay lúc cịn nĩng, cho thêm 200g tá dược Aerosil trộn đều và cho vào các khay nhỏ đưa vào tù sấy chân khơng

« Sấy khơ:

-Tù sấy chân khơng được cấp nhiệt bằng dầu được đun nĩng, chân khơng được thực hiện nhờ máy bơm chân khơng

-Cho các khay cao đặc vào vị trí, đĩng kía và điều chỉnh nhiệt độ 60°, áp suất giảm gần bằng 0, sấy trong vịng 4 giờ, thu được bột Cedemex khơ, độ dm khoảng 3%

«_ Đĩng gĩi, ghỉ nhãn, nhập kho

Bán thành phẩm được đĩng gĩi trong 2 lần túi PE, mỗi gĩi 5kg, đồng 10 gĩi cho vào thùng kớn, gh nhón v nhp kho

đâ Nhận xết:

-Với quy trình trên đã rút ngắn đựơc 3 giờ và tiết kiệm được 300 lít dung mơi

cho 1 mẻ chiết 100kg dược liệu so với quy trình cũ

-Hiệu suất trung bình thu được 7kg sản phẩm so với quy trình cũ % 5%

2.S.Vệ sinh an tồn lao động

Trang 21

-_ Phịng sẵn xuất cĩ nội quy sử dụng các máy, nội quy aa tồn lao động và cĩ be trí hợp lý các dụng cụ phịng chống cháy nổ

- _ Cĩ nội quy phịng chống cháy nổ tại bộ phận chiết xuất (thu hỏi dung mơi) - Đảm bảo điều kiện vệ sinh thường xuyên nơi sản xuất, dụng cụ sản xuất,

người sản xuất chống nhiễm khuẩn và nấm mốc

26 Kiểm tra, hiểm nghiêm

Giai đoạn | Nội dung Yêu cầu Người kiểm tra

sản xuất kiểm tra kiểm tra

Nguyên, | Theo tiêu Đúng quy|DS, Tổ trưởng sản

phụ liệu [chuẩn nguyên cách xuật, cấn bộ kiểm

liệu nghiệm

Cân Cơng thức Đúng cơng |Người can, DS, Td

khối lượng — | mẻ thức, đúng [trưởng, cán bộ kiểm

số lượng — |nghiệm

Chiết xuất | -An tồn cháy | Thường — | Chống cháy, | Cơng nhân sản xuất

nổ, nhiệt độ | xuyên đúng - nhiệt | Tổ trưởng sản xuất

-áp suất đĩng độ, áp suất

mở các van quy định

theo từng giai

đoạn

Thu hỏi| An tồn chấy |1 Chống cháy |Cơng nhân sản xuất,

cơn nổ Ding thể|cán bộ đảm bảo chất

Thé tich cén| 1 tich quy | lượng

thu hỏi định D8, tổ trưởng xản xuất

Lay cao | Độ đặc Từng lơ, | Đảm bảo độ | DS, tổ trưởng SX

đặc Cân đúng tá | mẻ đặc Cán bộ đảm bảo chất

được Cân đúng | lượng

lượng tá được

Say chân | Nhiệt độ, áp|Từng lơ |Đảm bảo|Cơng nhân SX

khơng suất mẻ nhiệt độ, áp | DS, tổ trưởng SX

Trang 22

Keét wan phan

1) Đã lắp đặt một dây truyền chiết xuất mới, liên hồn gỏm chiết hỏi lưu, chiết tuần hồn, cơ màng mỏng và sấy chân khơng

2) Xây dựng quy trình chiết xuất phù hợp với trang thiết bị mới cĩ nhiều ưu

điểm hơn quy trình cũ, thời gian để chiết 1 mẻ ít hơn, lượng dung mơi ít hơn ( khoảng 1/3 so với quy trình cũ), quy mơ 100kg/ mẻ

3) Quy trình khá ổn định, hiệu xuất chiết 7% (so với quy trình cũ z 5%)

4) Tồn bộ các giai đoạn chiết xuất đều trong điều kiện kín, người lao động ít phải tiếp xúc với dung mơi

3) Quy trình đã được áp dụng tốt để thực hiện nhiệm vụ sản xuất của dự án

Những số liệu vẻ nghiên cứu sẽ được áp dụng nhà máy sản xuất dược

phẩm mới sắp xây dựng theo tiêu chuda GMP

Trang 23

PHAN Il

HOAN THIEN QUY TRINH BAO CHE VIEN NANG CUNG CEDEMEX 500mg

1 Nghiên cứu ổn định quy trình bào chế

1.1 Lấp đặt dây truyền bào chế viên nang cứng: bao gơm -_ Mấy trộn - Từ sấy -_ Máy vơ nang bán tự động + May đánh bĩng nang - May dapvi ~_ Máy hàn túi * Đặc tính kỹ thuật và hình ảnh các máy

1) Máy xay nghiền dược liệu theo nguyên tắc răng cài Model: GE-300A

-_ Cơng suất nghiền : Từ 100kg/h đến 300kg/h -_ Tốc độ quay đầu nghiên : 3800 v/ph

~_ Lưới sàng bột nghiền cao : 80-120 lố, vật liệu cĩ độ bền

-_ Độ mịn bột nghiền :1,2mm

-_ Kích thước buởng nghiền : 680 x 450 x 1500

- Kích thước buơng chứa bột : 1200x600x730 mm

nghiền : 700 x 630 x 1670 mm

-_ Kích thước buồng tạo ấp lực hút : 220V/380 V -50Hz

bột

- Cơng suất động cơ, 5.3KW/h,

điện áp (lưới nghiên dự phịng ít nhất là 02 chiếc) 2) Máy vơ nang thuốc bán tự động Model: JTJ - I - _ Cơng suất vơ nang, : 12.500nang/b -_ Kích thước nang Các cỡ 0,12,3 ~ _ Chất vơ nang : Bột mịn hoặc hạt cĩ kích thước nhỏ thích - Bom vo nang hợp

- _ Cơng suất động cơ : 01 cái, áp lực bơm: > 0,1 m3/ phút : ộ khuơn nang số 0 : 3,15 KW, điện áp 220V/380V - 30Hz 3) Máy ép vỉ thuốc Model: DPP - 100

- _ Tần số dập vi liên tục : 30 lần/ phút + Đĩa (khuơn) dập lắp trong đầu mnầy :01 đĩa đầu + Kích thước tiêu chuẩn khuơn đập :58 x 90mm

Trang 24

- _ Cong suat ép vi : 1800 vi/ gid

- Khodng cach ếp đầu khuơn : từ30 đến 70 mm

-_ Kích thước vỉ và chiều day vi : 90 x 60 x 15mm

- Chiều rộng của gĩi thuốc điều chỉnh : từ90 đến 119 mm

được :2Mpa

-_ Lực ếp đầu khuơn :2KW, điện áp 220V/380V - 50

-_ Cơng suất động cơ Hz

(kèm theo nguyên liệu làm vỉ ban đầu)

- Ngồi những đặc tính kỹ thuật trên kèm theo số thép để đĩng số lơ đù bộ dập

liên tục (600 số từ số 0 đến số 9), kèm theo các chữ cái S, X, N, C đủ bộ để sản

xuất liên tục

- Cỡ khuơn đập vỉ: 58 x 90mm (vỉ 10 viên)

- Ngồi những chỉ tiết kỹ thuật của máy ép vỉ thuốc DPP, kèm theo máy nén khí phục vụ cho hoạt động của máy ép vỉ

4)Thơng số kỹ thuật của máy nến khí như sau:

+ Kiểu: V -0,25/7

+ Động cơ: 2,2 Kw - 3 HP

+ Xi lanh: $ 65 x2

+ Lượng đẩy khí: 0,25 m3/min

+ ấp suất danh nghĩa: 0,7 MPa + Bình nén khí: 961

+ Kích thước: 104 x 39 x 83mm

3) Máy sấy cũauŸhong Model: YZŒ

~_ Kích thước trong của thùng sấy :Qố00 x 976mm

-_ Vị trí giá khay sấy : 04 chỗ

-_ Số khay sấy : 04 cái

-_ Kích thước khay sấy : 310 x 600 x45mm

-_ Khoảng cách giữa 02 khay : 81mm

= 4p lye nga cho phép trong Sng gid sty: 0,784mmHg

- Nhieét độ thùng say : 150%

-_ Độ chân khơng trong thùng sấy : -0,09 đến 0,069 mmHg

= Cong suất sấy : 20-50kg cao/ giờ

- Cơng suất điện tiêu thụ nếu khơng : 1,5 -4Kw/ gid dùng bệ thống đơng lạnh

Trang 25

-_ Điện áp sử dụng :220V/ 380V -50Hz

(Kem 01 máy hút tạo ấp lực âm)

6) Máy đánh bĩng nang thuốc model: IMI-IT

-_ Cơng suất đánh bĩng : 420.000 nang/ giờ

-_ Cơng suất điện tiêu thụ :200W -220V - 50Hz

- Vật liệu buổng đánh bĩng khơng ảnh

hưởng đến chất lượng thuốc

~_ Máy hút bụi buơng đánh bĩng

7) Máy dán túi nhơm: 8) Mấy ia lơ, ngày tháng 9) Máy hút ẩm 1.2 Nghiên cứu về tá dược Lựa chọn cơng thức

Tên nguyên liêu — | Cơngthức 1 CT2 CT3 CT4

Cao khơ Cedemex 500mg 500mg 500mg 500mg Magnesi carbonat 13 10 0 0 Magnesi stearat 5 11 0 13 Bột Talc 0 11 3 13 Aerosil 13 13 3 45 Nipagia 3 3 3 3

Trộn thử theo cơng thức trên mỗi cơng thức tương đương 5000 nang, đánh giá độ

trơn chảy của cốm, tỷ trọng, độ đồng đều

Thấy: CT 2 cĩ độ trơn chảy tốt nhất, tỷ trọng cốm phù hợp với việc đĩng thuốc

vào nang số 0, nguyên liệu tá dược phân tán đều (cảm quan) Kết quả đĩng nang đối với bột kép theo cơng thức CT2

-Độ đồng đều khối lượng trung bình nang + 3%

“Thời gian tã <15 phút

1.3 Khảo sát ảnh hưuơng của độ ẩm

Cedemex là bột cao tồn phản của 17 loại dược liệu trong đĩ cĩ chứa các hợp chất dễ chảy nhão như saponin, đường, polysaccharid và muối khống Sản phẩm Cedemex rất dễ hút ẩm nên cần phải được đĩng gĩi bảo quản trong những điều kiện nghiêm ngặt

Trang 26

'Vấn để độ ẩm cần phải được tơn trọng từ các khâu trộn bột, vơ nang, ép vỉ và

đĩng gĩi bảo quản Bảng 5 ảnh hưởng của 1m lên Cedemex Độ ẩm tương đối (%) Tình trạng bột Cedemex 80 -90 Bột dính, chảy nhão sau thời gian 30 phút

60-80 Bột hơi dính sau thời gian 90 phút

30-60 Bột khơ rời cĩ thể v6 nang

<50 Bột khơ rời vơ nang thuận lợi

2 Hồn thiện quy trình sản xuất viên nang Cedemex 500mg

3.1 Cơng thức bào chế một đơn vị thành phẩm Cao Cedemex Tá dược - Magnesi stearat - Magnesi carbonat ~ Aerosil -Nipagin - Đột talc : 300 mg : 11g : 10 mg : 15 mg :3mg : 1Lng 3.2 Cơng thức 1 mẻ sản xuất 100.000 viên Cao Cedemex Tá dược - Magnesi stcarat - Magnesi carbonat ~ Aerosil -Nipagin - Bot tale 2.3 Đặc điển nguyên phụ liệu : 30 kg : 1,1kg : 1kg : 1,3 kg :0,3 kg : 1,1kg â Botcao Cedemex ô Bttalc â Magnesi carbonat â Magnesi stearat ô Nipagin ® Aerosil

Đạt tiêu chuẩn cơ sở

Trang 28

3 Mơ tả quy trình sẵn xuất

3.1 Chuẩn bị nguyên liệu

- Lĩnh nguyên liệu theo định mức kỹ thuật, khi lĩnh nguyên liệu phải cĩ 2

người, một người là cán bộ kỹ thuật Kiểm tra chất lượng và số lượng nguyên

liệu, đối chiếu với phiếu xuất kho, phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu

~ Trước khi đưa nguyên liệu vào sản xuất phải kiểm tra lại chất lượng và số lượng nguyên liệu 3.2.Tién hành - Nghién bột cao khơ Cedemex được rây qua mất tây 0,5mm để tạo hạt cĩ kích thước 0,3-0,5mm và bột mịn ~ Các tá dược magnesi carbonat, magnesi stearat, aerosil, talcum, nipagin rây

qua ray 0,125mm , say dén do dm < 1,5 %

~_ Trộn đều các tá dược rây lại qua ray 0,125mm

- Tr6n tá dược với bột cao Cedemex cho vào máy theo nguyên tắc đỏng lượng

trong thùng trộn

-_ Đồng nang: Tính tốn khối lượng (theo cơng thức) xác định khối lượng cản đĩng vào nang, đồng nang số 0, trong quá trình đĩng nang, cứ 15 phút kiểm tra khối Lượng viên 1 lần

~_ Kiểm nghiệm bán thành phẩm

-_ Đồng gĩi 10 viên nang/ vỉ x 9 vỈ/ túi nhơm x 2 túi/ hộp Kiểm nghiệm thành

phẩm (do Trung tâm kiểm nghiệm Hà nội thực hiện)

- Dan nhãn bảo đảm và cho vào thùng, mỗi thùng 45 hộp -_ Nhập kho

3.3 Vệ sinh vơ trùng- an tồn lao động

* Vệ sinh vơ trùng

- Vệ sinh cá nhân: Người lầm việc ở khâu hở phải đeo khẩu trang, mũ Tay tiếp xúc trực tiếp với thuốc phải tiệt trùng bằng cồn 70”, găng cao su

~_ Vệ sinh cơ sở sản xuất: Dụng cụ phải được tiệt trùng, khơ sạch

* Án tồn lao động

- _ Khi làm việc phải mặc áo chồng trắng, mũ, khẩu trang đầy đủ - _ Người làm việc ở khâu cĩ bụi phải mang khẩu trang ướt

- _ Cĩ quy trình sử dụng các thiết bị, điện, mấy mĩc

-_ Người vận hành máy phải là người đã được hướng dẫn sử dụng và được phép

sử dụng

- _ Khi cĩ sự cố phải ngừng sản xuất và lập biên bản, báo cáo agay cho quản đốc phân xưởng và cán bộ đảm bảo chất lượng nhà máy đẻ nghị sửa chữa

Trang 29

3.4.Kiểm sốt kiểm nghiệm

* Phương pháp kiểm sốt: thực hiện 3 kiểm tra, 3 đối chiếu - Ba kiém tra: + Đơn phiếu cĩ hợp lệ khơng + Nhãn, hàm lượng, hình thức, thời hạn dùng + Chất lượng bằng cảm quan -_ Ba đối chiếu

+Tên thuốc trên nhãn và pl † nhậ p

+ Nồng độ hàm lượng, phiếu xuất nhập + Số lượng, số khoản, phiếu xuất nhập * Phương pháp kiểm nghiệm + Hình thức bằng cảm quan + Kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở x 3.5 Nội dụng kiểm tra trong quá trình sản xuất STT |Nội dung kiểm tra Thời gian kiểm tra | Người kiểm tra Pha chế

3 |Theo đối pha chế, theo dõi | Bắt đầu và trong |Cán bộ chất lượng,

hỏ sơ lơ sản xuất quá trình tổ trưởng

Vơ nang

1 |Yệ sinh phịng sản xuất và | Bắt đầu

dụng cụ mấy mĩc Cơng trưởng, cán bộ chất nhân td

lượng

2 Nhiệt độ, độ ẩm khu vực sản | Bắt đầu và trong

Trang 30

Đáp vỉ và đồng gĩi

1 Tình trạng viên cĩ đạt tiêu | Bắt đầu Cơng nhân tổ

chuẩn khơng trưởng, cán bộ chất lượng 2 Quy cách vỉ Bắt đầu và trong | Cơng nhân, tổ trưởng quá trình và cán bộ chất lượng 3 Số kiểm sốt, hạn dùng trêu | Bắt đầu và trong|Cơng nhân tổ vỉ hộp qúa trình trưởng, cán bộ chất lượng 3.6.Dự phẩm- Phế phẩm

~_ Dư phẩm: viên nang đồng thừa sạch sẽ được thu hỏi bột rồi đĩng lại ~_ Phế phẩm: Bột, hạt, viên bị dính dầu mỡ, rơi vãi bản được loại bỏ

3.7 Hỗ sơ làm việc cân thiết

-_ Dược điển Việt Nam II, II

- _ Nội quy và chế độ vơ trùng vệ sinh cơng nghiệp -_ Nội quy sử dụng máy mĩc thiết bị

- _ Sở pha chế, phiếu luân chuyển sản phẩm

-_ Quy trình kỹ thuật, tiêu chuẩn kỹ thuật

-_ Tiêu chuẩn cơ sở

Kết luận phần TT

1) Đã lắp đặt dây chuyển bào chế bán tự động gồm máy xát hạt, máy trộn,

máy vơ nang, máy đánh bĩng nang, máy ép vỉ, máy hàn túi phù hợp với

quy mơ pilot

2) Đã xây dựng quy trình bào chế viên nang Cedemex 500mg, 100.000 viên/

mẻ cĩ quy định chặt chẽ về độ ẩm và điều kiện đĩng gồi

3) Sản phẩm Cedemex 500mg đã được xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đã được

'Viện kiểm nghiệm thẩm định

4) Quy trình cĩ thể áp dụng khi Cedemex được đưa vào sản xuất quy mơ lớn

Trang 31

PHAN III

HỒN THIỆN BAO BÌ ĐĨNG GĨI 1 Đặc điểm của thuốc Cedemex

~_ Cedemex là bột cao tồn phần của 17 loại dược liệu, chứa nhiều hoạt chất dễ

hút ẩm nên dễ bị chảy nhão Vấn để độ ẩm cần phải được tơn trọng ở tất cả

các khâu (như kết quả đã nghiên cứu ở bảng 4) vì vậy trong giai đoạn vơ nang và ép vỉ, cần điều chỉnh độ ẩm phịng khoảng 50-60%

-_ Cedemex là thuốc quý dễ bị làm giả nên cẩn đề phịng việc làm thuốc giả trên

thị trường

2 Khảo sát ánh hướng của túi chống ẩm và bao thiếc

Dé bao quia tot các vỉ thuốc Cedemex, chúng tơi đã nghiên cứu bổ sung thêm gĩi chống ẩm SiO2 và bao thêm ngồi vỉ thuốc một túi thiếc nhơm

Bảng 6 Điều kiện bảo quả viên nang Cedemex Điều kiện bảo quản Tình trạng viên Cedemex tro vi

Sau ố tháng | Sau 12 thang | Sau 18 thang | Sau 24 thang

Nhiet 6 phong, vi| Binh thudag,|Cé vién bil Vien bi von] Vien bi von

trần khơng cĩ bao | viên cịn khơ | vốn dính | 20 -40% dính 100%

thiếc nhơm (10%)

Nhiệt độ phịng, vỉ | Viên nang |Viên nang |Khơng cĩ | Cĩ hiện

các viên

Nhiệt độ phịng, vỉ | Viên nang |Viên nang |Khơng cĩ | Một số viên

am tượng vốn cứng

dính

hồ ban ngày, vỉ cĩ cĩ hiện | vĩn dính vớn dính

bao thiếc nhơm, cĩ

túi chống ẩm tượng vốn

dính

Kết quả bảng 6 cho thấy: điều kiện bảo quản tốt nhất là đĩng vỉ cĩ bao thiếc nhơm, cĩ túi chống ẩm, phịng cho chạy điều hồ

Trang 32

3 Quy định điều kiện vơ nang và bao bi Cedemex

-_ Trộn tạo hạt, vơ nang, ép vi trong phịng cĩ máy điều hồ, máy điều ẩm, cố gắng điều chỉnh độ ẩm tương đối trong khoảng 50-60%

-_ Các vỉ Cedemex được đĩng vỉ cĩ màng bao nilong dày bọc bằng túi nhơm thiếc cĩ thêm gĩi chống ẩm SiO2 và hà kía

4 Bổ sung fem chống giá trong qúa trình đĩng gĩi

Thuốc Cedemex là thuốc quý (thuốc duy nhất hiện nay về cai nghiện ma tuý theo cơ chế tạo ra morphin nội sinh (eadorphin) và cĩ khả năng chống tái nghiện tốt nên dễ bị làm giả

Để ngăn chặn việc chế tạo thuốc Cedemex giả Chúng tơi đã nghiên cứu cải tiến tem chống giả với các đặc điểm sau (Tem dùng để thay thế tem cũ)

-_ Chất liệu: Để can phản quang 7 màu, ¡a trên chất liệu đặc biệt chống giả tốt

~_ Kiểu đáng thiết kế: hình elip, đặc biệt cĩ chữ ký của Lãnh đạo Viện

Tem cũ Tem mới

5 Hồn thiện tờ giới thiệu sứ dụng thuốc theo quy định của Bộ Y tế

Theo quy định của Bộ Y tế các thuốc dùng trong điều trị cắt cơn nghiện ma tuý:

đêu phải cĩ Toa hướng dẫn được Bộ Y tế phê duyệt Tờ giới thiệu thuốc Cedemex cũng được điều chỉnh sửa chữa theo quy định và được Cục Quản lý

Dược Việt Nam thơng qua

Trang 33

TOA HUGNG DAN SU DUNG THUỐC

1 Tên thuốc: CEDEMEX 500mg

2 Cơng thức cho I viên nang:

Cao Cedemex 300mg

Chiết xuất từ thảo được: Đảng sâm, Đỗ trọng, Hồng liên, Nguà tất, Sinh địa, Mạch mơn, Thiên mơn đơng

Tá dược gồm cĩ: Magie stearat, Magie cacbonat, Bột Tale

Aerosil, Nipazin vừa đủ

3 Dạng thuốc bào chế: 'Viên nang cứng

4 Qui cách đĩng gĩi: Đĩng gĩi 10 viên nang cứng vỉ, 18 vi/hộp 5 Chi din! Hỗ trợ cắt cơn nghiện ma tuý ohdm Opiates 6 Chống chỉ định: Trong những trường hợp -_ Người nghiện mắc các bệnh cấp tính: Viêm phổi, viêm gan đang tiến triển -_ Người nghiện mắc các bệnh mạn tính ở giai đoạn cuối: Xơ gan, Ung thir, AIDS

7 Than trong: Phu aif trong thdi ky mang thai

8 Tác dụng: Bình ổn các triệu chứng của Hội chứng cai ma tuý nhĩm opiates 9 Tác dụng khơng mong muốn: Hiện tại chưa ghỉ nhận trường hợp nào ngộ độc cấp cũng như các biểu hiện tác dụng phụ khác

10 Hướng dẫn dùng thuốc:

Liêu dùng 1,2g/kg cân nặng (Tổng liều 180 viên - 90g) Cách dùng:

+ Ngày thứ l: Uống 30 viên chỉa 3 lầu (9 giờ, 12 giờ, 15 giờ)

+ Ngày thứ2: Uống 40 viên chia 4 lần (9 giờ, 12 gid, 15 giờ, 20 gid) + Ngày thứ 3: Uống 30 viên chia 3 lầu (9 giờ, 12 giờ, 15 giờ)

+ Ngày thứ 4: Uống 20 viên chia 2 lầu (9 giờ, 15 giờ)

+ Từ ngày thứ 5 đến ngày 14, mối ngày uống 06 viên chia 2 lần (9 giờ, 15 gid)

11 Khuyến cáo: Đổ xa tầm tay của trẻ cm

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng Nơi khơ ráo, nhiệt độ phịng

Tiêu chuẩn áp dụng:

Ngày SX:

VIỆN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH HIỂM NGHÈO

Tel (Fax) 04.775 3089 - Email: radinervn@Ðvnu.vu,

PHAN IV

Trang 34

NGHIÊN CỨU BỔ SUNG TIÊU CHUẨN NGUYÊN LIEU,

BAN THANH PHAM VA THANH PHAM 1 Bổ sung tiêu chuẩn nguyên liệu

Theo nhiều tài liệu, trong 17 loại dược liệu dùng sản xuất Cedemex cĩ 8 loại nguyên liệu cĩ chứa thành phản polysacchatid, đây là nhĩm chất cĩ tác dụng sinh học cùng bổ vẻ tác dụng chống viêm, kháng sinh, kích thích miễn dịch và đã được ứng dụng trong ngành y tế Vì vậy chúng tơi đã bổ sung thêm polysaccharid bên cạnh các nhĩm chất đã biết như alcaloid, saponin, flavonoid

Các nguyên liệu trên ngồi việc ấp dụng tiêu chuẩn DĐVN IH được bổ sung

thêm phản định tính polysacc harid như sau:

* Phương pháp định tính polysaccharid trong 8 dược liệu trong thành phần thuốc Cedemex (phan bé sung tiêu chuẩn nguyên liệu đầu vào) gồm: Bạch linh, Quế,

Trạch tả, Ngưu tất, Hồng kỳ, Đẳng sâm, Mạch mơn, Thiên mơn đơng

* Chuẩn bị dung dịch thử:

lấy từ 1-2g dược liệu (cắt nhỏ) cho vào bình cầu 100ml, thêm 25ml cỏn 70°, đun hồi lưu 30 phút, lọc nguội Tiếp tục chiết với cơn 70° 2 lần nữa Gộp dịch lọc, cơ đến cắn Hồ cắn bằng nước với 25ml, khuấy cho tan hết, để nguội, lọc Cơ dịch cồn khoảng 5ml làm dung dịch thử

* Cách thir

~_ ấy Iml dịch lọc vào ống nghiệm thêm cơn tuyệt đối đến tùa hết (tùa trắng

ngà bơng)

- Lay Iml dich loc vao éng nghiệm khác thêm thuốc thử xanh methylen 0,15%

trong cồn đến tủa- ly tâm tùa cĩ mầu xanh tím

-_ Dịch lọc cồn lại thêm cổn tuyệt đối đến tùa- lọc tùa và rừa tủa tiếp bằng cổa tuyệt đối 3 lần mối lần 10ml Thêm vào tủa 25ml H;S0, 2N đua hồi lưu cách thuỷ 1 giờ để nguội Kiểm hố bằng Na0H 30% đến pH = 9

+ Lay 2ml địch thuỷ phảu đã kiểm hố thêm lmÍ thuốc thử Eehling, đua trong cách thuỷ sơi, xuất hiện tùa nâu đỏ

+ Lấy 2ml dịch thuỷ phân đã kiểm hố, thêm 2 giọt dung dịch thuốc thử 2,4- diaitro pheayl hydrazia, đua trong cách thuỷ sơi xuất hiện tủa vàng

2 Bổ sung tiêu chuẩn nguyên liệu ư mai nhục:

TIÊU CHUẨN CƠ SỞ Ơ MAI NHỤC

Trang 35

Nhĩm R VIỆN NGHIÊN GỮU BIỂU TRỊ CÁC BỆNH HIỂM NGHÈO _ | Pericarpium Ármeniacae praeparatus O mai nhục 04-01-05, Cĩ hiệu lực kể từ ngày ký

Ơ mai nhục là thịt quả ơ mai (Pericarrpium A rmeniacae pracparatus) đã chế biến

1) Yêu cầu kỹ thuật:

Mơ tả: Thịt quả 6 mai đã chế (bỏ hết hột Mặt ngồi cĩ mầu nâu lốm đĩm trắng, vichua va man Độ dm: Kbong qué 15% Định tính: Phải thể hiện phép thử định tính của acid, đường khử tự do 2) Phương pháp thit

Mơ tả bình thức: Bằng cảm quan ơ mai nhục phải đạt các yêu cầu đã nêu

Độ ẩm: Thử theo D ĐVN II, phụ lục 5.16 phương pháp sấy ở áp suất thường Định tính:

*Acid:

-Cách thử: Lấy khoảng 1g ơ mai nhục cho vào một ống nghiệm, sau đĩ cho 5ml nước, đua trên bếp cách thủy sơi khoảng 5 phút Lọc vào một ống nghiệm khác Thêm một ít bột Na2CO3 vào dịch lọc cĩ bọt khí CO2 nổi lên dẫn qua ống nghiệm chứa dung địch Ba(OH)2 xuất hiện tủa BaCO3

* Đường khử tự do: Cách thử:

-Dung địch thử: Lấy khoảng 1g ơ mai nhục cho vào một cốc dung tích 100ml, thêm 10ml nước, đua trên bếp cách thuỷ sơi khoảng 3-10 phút, lọc nguội vào bình thích hợp được dung dịch thử

-Tiến hành thử: Lấy 2ml địch lọc cho vào một ống nghiệm, thêm Lml thuốc thử: Febling, đua trong bếp cách thuỷ sơi Xuất

3) Bảo quản:

Để nơi khơ ráo, thống mat

3 Hồn thiện tiêu chuẩn cơ sở cao khơ Cedemex

tủa đỏ gạch

Cao khơ Cedemex được coi là bán thành phẩm để sản xuất viên nang Ccdemex Trong tiêu chuẩn lần này, chúng tơi đã bổ sung 2 nội dung:

- _ Định tính polysaccharid

~_ Định lượng chất chiết được trong cồn 70”

(Xem tiêu chuẩn cơ sở cao khơ Cedemex)

Trang 36

TIEU CHUAN CO $6 CAO KHO CEDEMEX Nhĩm R

VIÊN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ Cao khơ 04-A-08-0

CÁC BỆNH HIỂM NGHẼO CEDEMEX Cĩ hiệu Lực kể từ ngày ký

1) Yêu cầu kỹ thuật:

J.1.Bào chế

Cao khơ Cedemex là sảa phẩm được chiết từ 17 loại dược liệu bằng cỏa 70°, Dịch chiết thu hồi dung mơi ở áp suất giảm đến cao mềm, sấy cao mềm đến khơ

ở áp suất giảm được cao khơ Ce demex

1.2 Nguyên liệu - Bach link ŒPoria)

- Bach truat (Rhizoma Atractylodis macrocephalae)

- Béaha (Rhizoma Pinelliae)

- Dang sim (Radix Codonopsis Pilosulae)

- Dé trong (Cortex Eucommiae)

- _ Sinh dia (Radix Rehmanniae glutinosae)

- Hoang ky (Radix Astragali membranacci)

- _ Hồng liên (Rhizoma Coptidis)

- _ Mạch mơn (Radix Ophiopogonis japonici)

- Nguu tat (Radix Achyranthis bidenfatae)

- Téo abn (Semen Ziziphi mauritianae) - Thien mon dong (Radix Asparagi) - Trach ta (Rhizoma Alismatis)

~ Tria bi ( Pericarpium Citti reticulatae perenne) - Tuc doan Radix Dipsaci)

+ Nuc trao déi ion - Ethanol 96° 1,3 Chất lượng thành phẩm: Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Đạt DĐVN H, tập 2 Dat DDVN II Dat DDVN II Đạt TCCS Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II Dat DDVN II

1.3.1 Hình thức: mầu vàng nâu, mùi thơm đặc biệt, vị hơi đắng 1.3.2 Mất khối lượng do làm khơ: Khơng quá 3%

1.3.3 Định tính: phải thể hiện phép thử định tính của táo nhâo, sinh địa, đẳng sâm, ngưu tất, hồng liên và polysacchatid

Trang 37

1.3.4 Định lượng: Hàm lượng chất chiết được trong cỏa 70° khơng thấp hơa

85%

1.3.5 Độ nhiễm khuẩn: Phải đạt yêu cầu mức 4 phụ lục 10.7- Dược điển Việt

Nam II

2) Phuong phap thit:

2.1 Hình thức: Bằng cảm quan cao khơ Cedemex phải đạt các yêu cầu đã nêu 2.3 Mát khối lượng do làm khơ: Thừ theo DĐVN II, phụ lục 5.16 phương pháp

sấy ở áp suất thường

2.3 Tro tồn phân: Thừ theo DĐVN TT, phụ lục 7.6 2.4 Định tính 2) Táo nhân * Dụng cụ, thuốc thử -_ Bản mỏng Silicagel G dầy 0,25mm đã hoạt hố 100°C trong 1 giờ trước khi dùng

-_ Ether dầu hoả 40-60” (TT), Ethanol tuyệt đối (TT)

- He dung moi: Ether dau hod 40-60°C- Ether ethylic — Acid acetic (7,5: 7,5:

0,15) hoặc Toluen — Acid acetic — nước (7:5: 1)

-_ Hiện màu: hơi iod

* Cách thir

~_ Dung dịch thử: Lấy chính xác khoảng 2g cao, thêm 20ml ether du, lắc trên máy lắc 30 phút, lọc Cơ dịch lọc trên cách thuỷ đến cạn Hồ tan cắn trong

1ml ethanol96% được dung dịch chấm sắc ký

~_ Dung dịch đối chiếu: Lấy 2g táo nhân đã giã nhỏ, thêm 15ml ether dầu, lắc trên máy lắc 30 phút, lọc Cơ dịch lọc trên cách thuỷ đến cạn Hồ tan cắn

trong ImÍ ethanol 96% được dung dịch chấm sắc ký * Tiến hành sắc ký

~ _ Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10HÍ dung dịch mỗi loại song song nhau Triển khai sắc ký theo D ĐVN II, phụ lục 4.4 Sau khi triển khai được 12-14em, lấy bản mỏng ra, để khơ ở nhiệt độ phịng rồi đặt vào bình bão hồ hơi iod

cho đến khi hiện rõ vết

-_ Kết quả: Dung dịch thừ phải cĩ các vết cùng màu, cùng Rf với các vết mẫu

đối chiếu

b) Sinh địa

* Dụng cụ thuốc thử

- _ Bản mỏng Silicagel GE 234 đã hoạt hố 100°C trong 30 phút trước khi dùng

- Amoniac đặc (TT), Ethyl acetat (T1)

Trang 38

- Heé dung méi: Cloroform- ethyl acetat (9:1)

-_ Đền từ ngoại bước sĩng 366nm

* Céch thir

- Dung dịch thử: Lấy 5g cao, nghiền với amoniac đặc, thêm 15ml ethyl acetat,

lắc siêu âm 30 phút Bã được chiết như trên một lần nữa Gộp dịch chiết đã lọc, cơ trên cách thuỷ đến cạn Hồ cắn trong 0,5 ml ethyl acefat được dung dịch

chấm sắc ký

- Dung dịch đối chiếu: Lấy 1g sinh địa đã cắt nhỏ, thêm 30ml nước trong bình nĩn dung tích 100ml, đun sơi nhẹ trong 1 giờ (thỉnh thoảng bổ sung nước) để nguội, lọc Cơ dịch lọc trên cách thuỷ cịn 20ml, kiểm hố bằng amoniac đặc rồi

lắc với ethyl acetat 2 lầu x 20ml Gộp các dịch ethyl acetat, cơ đến cạn, hồ cắn trong 0.5ml ethyl acetat được dung dịch chấm sắc ký

* Tiến hành sắc ký

- Chấm tiêng biệt lên bản mỏng mới loại dung dịch 15H Triển khai sắc ký theo DĐVN II, phụ lục 4-4 Sau khi triển khai khoảng 12-14cm, lấy bản mỏng ra, để khơ ở nhiệt độ phồng rồi đem soi dưới đèn tử ngoại ở bước sĩng 366nm

-Kết quả: Dung dịch thử phải cĩ vết phát quang cùng màu và cùng RÝ với các vết của dung địch đối chiếu

c) Đẳng sâm

Thử theo phương pháp sắc ký lớp mỏng, DĐVN II, phụ lục 4.4

-Dung dịch thử: lấy 2g cao, thêm 30ml methanol (TT) đua sơi hỏi lưu trên cách thuỷ 15 phút, để nguội, lọc Bã được chiết như trên 1 lần nữa, gộp các dịch lọc, cơ đến cạn Hồ cắn bằng n-Butanol 3 lần x10ml (khuấy ky) Gan va gop dich

chiết n-BufanoL (TT, cơ đến cạn Hồ cắn trong 3ml cthanol tuyệt đối, thêm

30ml dung địch acid sulfuric 30%(TT) đua sơi hỏi lưu trong 4 giờ Để nguội, lọc lấy cắn, rửa cắn bằng H20 cho hết acid (thử bằng giấy quỳ) sấy khơ cắn ở 80% trong 30 phút Thêm vào cắn 20ml chloroform, khuấy kỹ, đua nĩng nhẹ trên cách thuỷ 10 phút, lọc nguội, cơ dịch lọc đến cạn Hồ cẩn trong Iml ethanol tuyệt đối để chấm sắc ký (giữ dung dịch để thử ngưu tất)

~ Dung địch đối chiếu đẳng sâm

Lay 1g Đẳng sâm đã cắt nhỏ, thêm 25ml methanol, đun sơi nhẹ trên cách thuỷ 15 phút, để nguội, lọc Bã được chiết như trên một lần nữa Gộp các dịch lọc, cơ

trên cách thuỷ đến cạn Hồ cắn trong 5ml ethanol tuyệt đối, thêm 30 ml dung

dich acid sulfuric 30%, dun soi hỏi lưu 4 giờ Lọc nguội lấy cắn, rừa cắn bằng nước đến hết acid (thừ bằng giấy quỳ) Sấy khơ cắn ở 80% trong 30 phút Thêm vào cắn 20 Cloroform,khuấy kỹ, đua nĩng nhẹ trên cách thuỷ 10 phút, để nguội,

Trang 39

lọc Cơ dịch lọc tréa céch thuy dén can Hoa céa trong Iml ethanol tuyét đối để

-Chấm tiêng biệt trên bản mỏng Silicagel G day 0,25mm đã hoạt hố 1 giờ trước khi dùng 20 HÍ dung địch thử, 13 pÍ dung dịch Đẳng sâm đối chiếu tại 2 điểm

song song Triển khai sắc ký trong hệ dung mơi Cloroform- ethyl acetat (9: 1) hoặc cyclohexan - ethyl acetat (93:3) một khoảng 12-14cm Lấy bản mỏng ta để khơ ở nhiệt độ phịng, phua dung địch vaoilin 1% trong acid phosphotic đặc, sấy & 120°C đến hiện vết ịch thử phải cho các vết cùng màu và cùng Rf với các vết của - Kết quả: Dung mẫu đẳng sâm đối chiếu d Ngưu tất

* Cách thử: Phương pháp SKLM của DĐVN II, phụ lục 4.4

~ Dung dịch thử: Dùng dung dịch thử trong phần phân tích định tính đẳng sâm ở

trên

- Dung dịch đối chiếu ngưu tất: Lấy lg ngưu tất nhỏ cắt, thêm 25 mÍ methanoL

(TT), dung sơi nhẹ trên cách thuỷ 15 phút, để nguội, lọc Bã chiết thêm một lầu nữa Gộp các dịch lọc, cơ trên cách thuỷ đến cạn Hồ cắn trong 5 mÍ ethanol

tuyệt đối (TT), thêm 30ml dung dich acid sulfuric 30% (TT), đua sơi hỏi lưu

trong 4 giờ Để nguội, lọc, lấy cắn Rừa cắn bằng nước cho hết acid ( thử bằng giấy quỳ) Sấy khơ cắn ở 80°C Thêm vào cắn 20ml cloroform, đua sơi nhẹ trên cách thuỷ 10 phút, để nguội, lọc Cơ dịch lọc trên cách thuỷ đến cạn Hồ cắn

trong Iml ethanol tuyệt đối để c hấm sắc ký

~ Dung địch acid oleanolic đối chiếu: 1% trong ethanol tuyệt đối * Tiến hành sắc ký

- Chấm riêng biệt lên bản mỏng Silicagel Œ, dày 025mm đã hoạt hố ở 100% trong 1 giờ trước khi dùng 20HÍ dung địch thử và 15pÍ dung dịch đối chiếu ngưu tất và acid oleanolic tại 3 điểm song song nhau Triển khai sắc ký trong một hệ

thống dung mơi cloroform - methanol (40:1) hoặc n-Hexan - Ethyl acetat (2: L)

Sau khi triển khai được khoảng 12-14cm lấy bản mỏng ra để khơ ở nhiệt độ phịng rồi phun dung dich vanilin 1% trong acid phosphoric dac Say & 120°C đến hiện rõ vết

Kết quả: Dung dịch thử phải cho các vết cùng màu và cùng Rf với các vết của dung dịch Ngưu tất và dung dịch acid oleonolic đối chiếu

e) Hồng liên

* Cách thử: Thừ theo phương pháp sắc ký lớp mỏng của DĐVN IH, phụ lục 4.4

Trang 40

-Dung dich thit Lay 1g cao kho lam dm bing dung dich acid bydrocloric 0.1N,

thêm 10ml n-propanol Lắc siêu âm 30 phút Bä được chiết như trên 2 lần nữa

Gop dich chiét propanol, cơ trên cách thuỷ cịn 10ml rồi thêm 10ml hydroclotic 0.1N, khuấy kỹ, ly tâm Kêm hố dịch ly tâm bằng dung dịch natri hydroxyd IN và 0.1N đến pH = 8,5 Lắc dịch đã kiêm hố với hồn hợp cloroform-ethanol (1:1) 2 lần x 20ml Gộp dịch chiết cloroform-ethanol Cơ dịch trên cách thuỷ đến cạn Hồ cẩn trong 0,5 ml ethanol 70% được dung dịch chấm sắc ký

-Dung dịch đối chiếu: Hồ dung dịch 0,1% berberin và palmatin trong ethanol

70%

Hoặc lấy 0,3g Hồng liên đã tán nhỏ, thêm 20ml ethanol 70% đun sơi nhẹ hỏi

lưu trong 13 phút, lọc nguội Cơ dịch lọc trên cách thuỷ đến cạn Hồ cắn trong

1ml ethanol 70% để chấm sắc ký * Tiến hành sắc ký

-Chấm riêng biệt lên bản mỏng Silicagel GE 254 đã hoạt hố ở 100°C trong 30 phút trước khi dùng 20 dung dịch thử và 20 HÍ dung dịch đối chiếu tại 2 điểm song song nhau Triển khai sắc ký trong hệ dung mơi a-Butanol- acid acetic - nước (7: 1:2) Sau khi triển khai được 12-14cm lấy bản mỏng ra để khơ ở nhiệt độ phịng rồi soi dưới đèn từ ngoại ở bước sĩng 366nm

* Kết qùa: Dung dịch thử p hải cho các vết phát quang cùng màu, cùng Rf với

các vết của mẫu đối chiếu

Ð Định tính Polysaccharid

- Dung dịch thừ: Lấy 2g cao, thêm 30ml ethanol 70%, lắc siêu âm 15 phút, lọc Cơ dịch lọc trên cách thuỷ đến cạn Hồ cẩn bằng 30ml nước nĩng, khuấy cho tan, để nguội, lọc Cơ dịch lọc cịn khoảng 5ml

* Cách thử:

- _ống nghiệm 1: Iml dich loc thém thuốc thử xanh methylen 0,13% trong cơn 96” cĩ tủa mầu xanh tim (ly tam)

- ống nghiệm 2: Lấy Iml dich loc, thém ethanol tuyệt đối đến khi hết tùa: lọc (hoặc ly tâm) lấy tủa, rửa tùa bằng ethanol tuyệt đối 3 lần x 10ml Thêm vào tủa 25ml acid sulfuric 2N Đua sơi hỏi lưu trong 1 giờ, để nguội Kiểm hố địch thuỷ phân bằng dung dịch natri hy droxyd 30% đến pH =9

+ Lấy 2ml dịch thuỷ phân đã kiểm hố, thêm Iml dung dịch thuốc thử #ehling, đun trong cách thuỷ sợ- xuất hiện tùa nâu đỏ

+ Lay 2ml dịch thuỷ phần đã kiểm hố, thêm 2 giọt dung dịch thuốc thử 2,4- đinitrophenyl hy drazin, đua trong cách thủy sơi, xuất hiện từa vàng

Định dạng
Số trang	111
Dung lượng	15,13 MB