Nghiên cứu in silico khả năng gắn kết của các hợp chất tự nhiên trên các thụ thể chống lão hóa da

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NGHIÊN CỨU IN SILICO KHẢ NĂNG GẮN KẾT CỦA CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRÊN CÁC THỤ THỂ CHỐNG LÃO HĨA DA Cơ quan chủ trì nhiệm vụ (Khoa, Trung tâm, …): DƯỢC Chủ trì nhiệm vụ: TS Nguyễn Thụy Việt Phương Thành phố Hồ Chí Minh - 2021 i CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc Tp.HCM, ngày tháng năm 2021 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC I THÔNG TIN CHUNG Tên đề tài: Nghiên cứu in silico khả gắn kết hợp chất tự nhiên thụ thể chống lão hóa da Thuộc lĩnh vực (tên lĩnh vực): Dược Chủ nhiệm nhiệm vụ: - Họ tên: Nguyễn Thụy Việt Phương - Ngày, tháng, năm sinh: 06/05/1980 - Học hàm, học vị: Tiến sĩ – Dược sĩ - Chức danh khoa học: Tiến sĩ - Điện thoại: Tổ chức: Nhà riêng: Mobile: 0919520708 - Fax: E-mail: ntvphuong@ump.edu.vn - Tên tổ chức công tác: Bộ môn Công nghệ thông tin Dược - Địa tổ chức: 41 Đinh Tiên Hoàng – P.Bến Nghé – Quận – Tp.HCM - Địa nhà riêng: 4.09 Chung cư 52 Chánh Hưng – đường 332 Phạm Hùng – P.5 – Quận – Tp.HCM Nam/ Nữ: Nữ Chức vụ: Giảng viên Tổ chức chủ trì nhiệm vụ(1): - Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Khoa Dược - Đại Học Y Dược Tp.HCM - Điện thoại: 028 38295641 - E-mail: - Website: www.uphcm.edu.vn - Địa chỉ: 41 Đinh Tiên Hoàng – P.Bến Nghé – Quận – Tp.HCM Fax: Tên quan chủ quản đề tài: Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: Tên Khoa Trung tâm, đơn vị - nơi quản lý trực tiếp cá nhân làm chủ nhiệm đề tài ii - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 11 năm 2019 đến tháng 11 năm 2020 - Thực tế thực hiện: từ tháng 11 năm 2019 đến tháng 11 năm 2020 - Được gia hạn (nếu có): Từ tháng 11 năm 2020 đến tháng 04 năm 2021 Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 10 triệu đồng, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học nhà trường: 10 triệu đồng + Kinh phí từ nguồn khác: triệu đồng b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Từ 11/2020 đến tháng 04/2021 chưa nhận kinh phí đợt Số TT Theo kế hoạch Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 11/20190 11/2020 11/20200 04/2021 Thực tế đạt Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 11/20190 11/2020 11/20200 04/2021 Ghi (Số đề nghị tốn) Khơng có Khơng có c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Theo kế hoạch Nội dung khoản chi Tổng Trả công lao động 9,897 (khoa học, phổ thông) Nguyên, vật liệu, lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác 0,103 Tổng cộng 10 Thực tế đạt Tổng NSKH 9,897 Nguồn khác 9,897 9,897 Nguồn khác 0,103 10 0 0,103 10 0,103 10 0 NSKH - Lý thay đổi (nếu có): Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức đăng ký theo Thuyết minh Tên tổ chức tham gia thực Nội dung tham gia chủ yếu iii Sản phẩm chủ yếu đạt Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, không 10 người kể chủ nhiệm) Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Nguyễn Thụy Việt Phương Tên cá nhân tham gia thực Nguyễn Thụy Việt Phương Nội dung tham gia Thu thập tài liệu-chọn cấu trúc protein ligand, phân tích kết quảviết báo Tạ Khánh Thi Tạ Khánh Thi Trần Thị Bích Liên Trần Thị Bích Liên Thu thập tài liệu, thực phần docking, phân tích kết Thu thập tài liệu, tổng hợp kết Số TT Sản phẩm chủ yếu đạt Tài liệu liên quan đến đề tài – cấu trúc protein, ligand – kết docking - báo Tài liệu liên quan đến đề tài – kết docking Ghi chú* Tài liệu liên quan đến đề tài - Lý thay đổi ( có): Tình hình hợp tác quốc tế: Khơng có Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Khơng có Theo kế hoạch Thực tế đạt Số (Nội dung, thời gian, kinh phí, (Nội dung, thời gian, TT địa điểm ) kinh phí, địa điểm ) - Lý thay đổi (nếu có): iv Ghi chú* Tóm tắt nội dung, công việc chủ yếu: (Nêu mục .của đề cương, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngoài) Các nội dung, công việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Nội dung Chọn lựa thụ thể quan trọng liên quan đến q trình chống lão hóa da Thời gian Theo kế Thực tế đạt hoạch 1/11/20191/11/201902/2020 02/2020 Nội dung Nghiên cứu khả gắn kết hợp chất tự nhiên thụ thể liên quan đến q trình chống lão hóa da Nội dung Khảo sát động lực học phân tử cho chất gắn kết tiềm 02/202006/2020 02/202006/2020 06/202008/2020 06/202008/2020 Nội dung Xác định hợp chất tiềm cho thử nghiệm tác động chống lão hóa da 06/202008/2020 06/202008/2020 Nội dung Tổng hợp – Phân tích kết - Viết báo 08/202010/2020 08/202010/2020 Số TT Người, quan thực Nguyễn Thụy Việt Phương – Tạ Khánh Thi – Trần Thị Bích Liên Nguyễn Thụy Việt Phương – Tạ Khánh Thi – Trần Thị Bích Liên Nguyễn Thụy Việt Phương – Tạ Khánh Thi – Trần Thị Bích Liên Nguyễn Thụy Việt Phương – Tạ Khánh Thi – Trần Thị Bích Liên Nguyễn Thụy Việt Phương – Tạ Khánh Thi - Lý thay đổi (nếu có): Động lực học phân tử chất gắn kết tiềm bổ sung thực nhằm mục đích tăng độ xác cho việc chọn lựa chất gắn kết tốt ổn định sau trình gắn kết ảnh hưởng điều kiện môi trường thụ thể chống lão hóa da III SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Khơng có Số TT Tên sản phẩm tiêu chất lượng chủ yếu Đơn vị đo Số lượng b) Sản phẩm Dạng II: v Theo kế hoạch Thực tế đạt Số TT Tên sản phẩm Các hợp chất tự nhiên tiềm điều trị lão hóa da Mơ hình docking cho chất tự nhiên tiềm Mơ hình động lực học phân tử cho chất gắn kết tiềm Yêu cầu khoa học cần đạt Theo kế hoạch Thực tế đạt Cơ sở liệu rõ ràng, đạt độ tin Đạt cậy cao Mơ hình đạt độ Đạt tin cậy cao Mơ hình đạt độ tin cậy cao Đạt Ghi - Lý thay đổi (nếu có): c) Sản phẩm Dạng III: Số TT Tên sản phẩm Bài báo khoa học Yêu cầu khoa học cần đạt Theo Thực tế kế hoạch đạt Đạt chất Đạt chất lượng lượng Số lượng, nơi công bố (Tạp chí, nhà xuất bản) đăng tạp chí MedPharmRes - Lý thay đổi (nếu có) d) Kết đào tạo: Khơng có Số TT Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo Thạc sỹ Tiến sỹ Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi (Thời gian kết thúc) - Lý thay đổi (nếu có): đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp: Số TT Tên sản phẩm đăng ký Kết Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi (Thời gian kết thúc) - Lý thay đổi (nếu có): e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN ứng dụng vào thực tế Số TT Tên kết ứng dụng Thời gian vi Địa điểm (Ghi rõ tên, địa nơi ứng Kết sơ MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ix DANH MỤC CÁC BẢNG xi DANH MỤC CÁC HÌNH xii ĐẶT VẤN ĐỀ 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 LÃO HÓA DA DO ÁNH SÁNG MẶT TRỜI 1.2 MATRIX METALLOPROTEINASE 1.3 MORUS ALBA MORACEAE 14 1.4 MÔ PHỎNG PHÂN TỬ 16 ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26 2.2 GẮN KẾT PHÂN TỬ 29 2.3 ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ 33 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 35 3.1 KẾT QUẢ SỰ GẮN KẾT PHÂN TỬ 35 3.2 KẾT QUẢ QUÁ TRÌNH ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ 51 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 63 4.1 KẾT LUẬN 63 4.2 ĐỀ NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 PHỤ LỤC viii DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt MMP Matrix metalloproteinase - MT-MMP Membrane type-MMP MMP màng MMPI Matrix metalloproteinase Chất ức chế MMP Inhibitor ECM Extracellular Matrix Cấu trúc da MDs Molecular Dynamic Mô động lực học phân tử Simulations FDA Food and Drug - Administration TGF-β Transforming growth factor Yếu tố tăng trưởng beta beta TNF-α Tumor necrosis factor alpha Yếu tố hoại tử khối u alpha ROS Reactive Oxygen Species Dạng oxy hoạt tính RTKs Receptor Tyrosine Kinases Tyrosine kinase thụ thể RPTPs Receptor Protein Tyrosine Tyrosine phosphatase thụ thể Phosphatases MAPK Mitogen-Activated Protein - Kinase NF-kB Nuclear Factor-kappa B Yếu tố nhân kappa B AP-1 Activator Protein - IC50 The half maximal Inhibitory Nồng độ ức chế 50% Concentration EGCG Epigallocatechin gallat - ZBG Zinc Binding Group Nhóm gắn kẽm MCSS Multiple Copy Simultaneous Tìm kiếm đồng thời nhiều Search ix [85] Leach A R et al (1992), "Conformational analysis of flexible ligands in macromolecular receptor sites", Journal of Computational Chemistry 13 (6), pp 730-748 [86] Rarey M et al (1996), "A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm", Journal of molecular biology 261 (3), pp 470-489 [87] Miranker A et al (1991), "Functionality maps of binding sites: a multiple copy simultaneous search method", Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 11 (1), pp 29-34 [88] Eisen M B et al (1994), "HOOK: a program for finding novel molecular architectures that satisfy the chemical and steric requirements of a macromolecule binding site", Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 19 (3), pp 199-221 [89] Böhm H.-J (1992), "LUDI: rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor leads", Journal of computer-aided molecular design (6), pp 593-606 [90] Hart T N et al (1992), "A multiple‐start Monte Carlo docking method", Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 13 (3), pp 206-222 [91] Goodsell D S et al (1993), "Automated docking in crystallography: analysis of the substrates of aconitase", Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 17 (1), pp 1-10 [92] Oshiro C M et al (1995), "Flexible ligand docking using a genetic algorithm", Journal of computer-aided molecular design (2), pp 113-130 [93] Jones G et al (1997), "Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking", Journal of molecular biology 267 (3), pp 727-748 73 [94] Morris G M et al (1998), "Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function", Journal of Computational Chemistry 19 (14), pp 1639-1662 [95] Kitchen D B et al (2004), "Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications", Nature reviews Drug discovery (11), pp 935 [96] Kuntz I D et al (1982), "A geometric approach to macromoleculeligand interactions", Journal of molecular biology 161 (2), pp 269288 [97] Abagyan R et al (1994), "ICM—a new method for protein modeling and design: applications to docking and structure prediction from the distorted native conformation", Journal of Computational Chemistry 15 (5), pp 488-506 [98] Schnecke V et al (2000), "Virtual screening with solvation and ligandinduced complementarity", Virtual Screening: An Alternative or Complement to High Throughput Screening?, Springer, pp 171-190 [99] Welch W et al (1996), "Hammerhead: fast, fully automated docking of flexible ligands to protein binding sites", Chemistry & biology (6), pp 449-462 [100] Verdonk M L et al (2003), "Improved protein–ligand docking using GOLD", Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 52 (4), pp 609-623 [101] Sousa S F et al (2006), "Protein–ligand docking: current status and future challenges", Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 65 (1), pp 15-26 [102] Schlick T (2010), "Molecular Dynamics: Basics", Molecular modeling and simulation: an interdisciplinary guide, Springer, pp 425-461 74 [103] Salsbury Jr F R (2010), "Molecular dynamics simulations of protein dynamics and their relevance to drug discovery", Current opinion in pharmacology 10 (6), pp 738-744 [104] Durrant J D et al (2011), "Molecular dynamics simulations and drug discovery", BMC biology (1), pp 71 [105] Li J et al (2005), "Handbook of Materials Modeling", Yip Chapter 2.8 Basic Molecular Dynamics, pp 565-588 [106] Beeman D (1976), "Some multistep methods for use in molecular dynamics calculations", Journal of computational physics 20 (2), pp 130-139 [107] Gear C W (1971), Numerical initial value problems in ordinary differential equations, Prentice Hall PTR [108] Schlick T (2010), Molecular modeling and simulation: an interdisciplinary guide: an interdisciplinary guide, Vol 21, Springer Science & Business Media [109] Tuckerman M E et al (2000), Understanding modern molecular dynamics: techniques and applications, ACS Publications [110] Lemkul J (2018), "From Proteins to Perturbed Hamiltonians: A Suite of Tutorials for the GROMACS-2018 Molecular Simulation Package [Article v1 0]", Living Journal of Computational Molecular Science (1), pp 5068 [111] Abraham M et al (2014), "the GROMACS development team, GROMACS User Manual version 5.0 4", J Mol Model [112] Gromiha M M (2010), Protein bioinformatics: from sequence to function, Academic Press, pp 63-105 [113] Gupta S et al (2018), "A BRIEF OVERVIEW ON MOLECULAR DYNAMICS SIMULATION OF BIOMOLECULAR SYSTEM: PROCEDURE, ALGORITHMS 75 AND APPLICATIONS", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES AND RESEARCH (4), pp 1333-1350 [114] Case D A et al (2005), "The Amber biomolecular simulation programs", Journal of Computational Chemistry 26 (16), pp 16681688 [115] Phillips J C et al (2005), "Scalable molecular dynamics with NAMD", Journal of Computational Chemistry 26 (16), pp 1781-1802 [116] Lindahl E et al (2001), "GROMACS 3.0: a package for molecular simulation and trajectory analysis", Molecular modeling annual (8), pp 306-317 [117] Release S (2017), "3: Desmond molecular dynamics system, DE Shaw research, New York, NY, 2017", Maestro-Desmond Interoperability Tools, Schrödinger, New York, NY [118] Brooks B R et al (1983), "CHARMM: a program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations", Journal of Computational Chemistry (2), pp 187-217 [119] Van Der Spoel D et al (2005), "GROMACS: fast, flexible, and free", Journal of Computational Chemistry 26 (16), pp 1701-1718 [120] Dunten P et al (2001), "X‐ray structure of a novel matrix metalloproteinase inhibitor complexed to stromelysin", Protein Science 10 (5), pp 923-926 [121] Systemes D (2015), "BIOVIA, Discovery Studio Modeling Environment Release 4.5", Dassault Systemes: San Diego, CA [122] Huey R et al (2007), "A semiempirical free energy force field with charge‐based desolvation", Journal of Computational Chemistry 28 (6), pp 1145-1152 [123] Hu X et al (2003), "Docking studies of matrix metalloproteinase inhibitors: zinc parameter optimization to improve the binding free 76 energy prediction", Journal of Molecular Graphics and Modelling 22 (2), pp 115-126 [124] Pettersen E F et al (2004), "UCSF Chimera—a visualization system for exploratory research and analysis", Journal of Computational Chemistry 25 (13), pp 1605-1612 [125] Hanwell M et al (2012), "Avogadro: an open-source molecular builder and visualization tool", J Cheminfo 4, pp 17 [126] Humphrey W et al (1996), "VMD: visual molecular dynamics", Journal of molecular graphics 14 (1), pp 33-38 [127] Jorgensen W L et al (1983), "Comparison of simple potential functions for simulating liquid water", The Journal of chemical physics 79 (2), pp 926-935 [128] Kukol A (2008), Molecular modeling of proteins, Vol 443, Springer [129] Lipinski C A et al (1997), "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings", Advanced drug delivery reviews 23 (1-3), pp 3-25 77 PHỤ LỤC Phụ lục Kết gắn kết phân tử hoạt chất khảo sát dịch chiết Morus alba Moraceae prorein MMP-1 ST Tên khoa T học Cấu trúc E Ki Tương tác liên kết hydro với Pro238, 0.93 Tyr237 Mulberrofura -8.23 nH nM liên kết kỵ nước với Leu181 Arg214 Val215 His218 Leu235 Liên kết hydro với Leu181 Ala182 Glu219 Mulberroside -8.01 C 1.34 nM Tyr240, Thr241, Ser243 Liên kết kỵ nước với Arg214, Val215, His218, Leu235, Tyr240 PL-1 Liên kết hydro với Ala182 , Kuwanon S -7.52 3.08 nM Thr241, Ala234 Liên kết kỵ nước với Leu181, Tyr210 Val215 His218 Tyr240 Tạo liên kết hydro với Ala182 Glu219 Moracin C -7.17 5.5 Ala234 nM Liên kết kỵ nước với Leu181 Arg214 Val215 His218 His228 Liên kết hydro với Asn180, 25.2 Quercetin -6.27 uM Leu181, Ala182 Ala184, Glu219, Thr241 Liên kết kỵ nước với Leu181, Arg214, Tyr240 PL-2 Liên kết hydro với Gly179 30.1 Kuwanon E -6.17 uM Asn180 Ala184, Glu219 Liên kết kỵ nước với Leu181, Arg214, Leu235, Tyr240 Tạo liên kết hydro với Ala184 Tyr237 31.7 Liên kết kỵ nước Mulberrofura -6.14 nY uM với His228 Pro238 Và tạo tetrahedral Zn2+ với His218 His222 His228 Liên kết hydro với Leu181 36.7 Ala182 Ala184 Cudraflavone -6.05 B uM Glu219 Liên kết kỵ nước với Leu181 Val215 His218 His222 His228 PL-3 Liên kết hydro với Leu181 101 Ala182 Morusinol -5.45 76 Liên kết kỵ nước uM với Val215 His218, His222 His228 Phụ lục Kết gắn kết phân tử hoạt chất khảo sát dịch chiết Morus alba Moraceae prorein MMP-3 STT Tên khoa học Cấu trúc E Ki Tương tác Liên kết hydro với Glu202 Mulberrofura nH -8.87 0.32 uM Glu216 Liên kết tĩnh điện với His224 Liên kết kỵ nước với Leu218 PL-4 His224 Tạo liên kết hydro với Asn162 Ala167 Mulberrofura nY -7.92 1.56 uM Tạo liên kết kỵ nước với His201 His201 Tạo trihedral Zn2+ với His201 His211 Liên kết hydro Kuwanon S -7.64 2.53 uM với Tyr223 Liên kết kỵ nước với His201và Tyr223 Liên kết hydro Glu202 Ala217 Pro221 His224 Moracin C -7.50 3.17 uM Liên kết kỵ nước với Val198, His205, His211, Leu218 Tạo tetrahedral Zn2+ với His201 PL-5 His205 His211 Liên kết hydro với Val163 Cudraflavone B -7.44 3.51 Glu202 uM Liên kết kỵ nước với His201 Phe210 Liên kết hydro với Leu164, Morusinol -7.02 7.17 uM Ala165, Glu202 Liên kết kỵ nước với Val198 Tyr223 22.2 Liên kết hydro Kuwanon E -6.35 uM với Glu202 Leu222 Liên kết kỵ nước với His201 PL-6 His224 Liên kết hydro với Leu197 35.0 Val198, Ala217 Quercetin -6.08 uM His224 Liên kết kỵ nước với His201, Tyr223 Liên kết hydro với Asn162 Mulberroside 45.7 C -5.92 uM Leu222 Liên kết tĩnh điện với Zn2+ Liên kết kỵ nước với His166, Tyr155 Phụ lục Kết gắn kết phân tử hoạt chất khảo sát dịch chiết Morus alba Moraceae prorein MMP-9 ST Tên khoa T học Cấu trúc E Mulberrofura -8.34 nH PL-7 Ki Tương tác 771.95 Liên kết hydro nM với Val398 Pro421 Liên kết kỵ nước với Leu188 His401, His405 His411 Leu418 Tạo liên kết hydro với Gly186 Mulberroside C -8.27 870.62 nM Ala189 Gln402 Pro421 Thr426 Tạo liên kết kỵ nước với Leu188 Val398 His401 Liên kết hydro với Ala417 Moracin C -7.50 3.21 uM Liên kết kỵ nước với His401 Tyr423 Liên kết miscel với Zn2+ PL-8 Liên kết hydro với Ala189 Tyr420 Met422 Liên kết kỵ nước Kuwanon S -6.54 15.94 uM với His401 His411 Vòng biphenyl tạo tetrahedral Zn2+ với His401 His411 Liên kết hydro với Ala189, Mulberrofura nY -6.24 26.82 uM Tyr423 Liên kết kỵ nước với Tyr423 His401 Liên kết hydro với Gly186 Leu188 Leu397 Cudraflavone B -6.20 28.55 uM Tyr423 Liên kết kỵ nước với Leu187 Leu188 His401 His405 His411 Tyr423 PL-9 Liên kết hydro với Gln402 Morusinol -6.04 37.56 uM Liên kết kỵ nước với Phe110 Tyr179 Val398 His401 His411 Tyr423 Liên kết hydro với Glu416, Quercitin -5.81 54.69 uM Pro430 Liên kết kỵ nước với Leu397, Val398, His401, Arg424, Thr426 Liên kết hydro với Ala189 Liên kết kỵ nước với Phe110, Kuwanon E -4.62 PL-10 411.34 uM Leu188, His190, His401, His405, His411, Pro421