Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm virus epstein barr tại bệnh viện nhi đồng 1

SỞ Y TẾ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG -  - BÁO CÁO NGHIỆM THU NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM VIRUS EPSTEIN-BARR TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Cơ quan chủ trì: Bệnh viện Nhi Đồng Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS.BS Lê Bích Liên Thành phố Hồ Chí Minh, Năm 2020 SỞ Y TẾ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG -  - BÁO CÁO NGHIỆM THU NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Cơ quan chủ trì: Bệnh viện Nhi Đồng Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS.BS Lê Bích Liên Cộng sự: PGS.TS Lâm Thị Mỹ ThS.BS Lê Nguyễn Thanh Nhàn MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƢỚC NGOÀI VÀ TIẾNG VIỆT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 12 1.1 Nhiễm trùng EBV .12 1.2 Hội chứng Thực bào máu 17 1.3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) 27 1.4 Tổng quan công trình nghiên cứu TBM-EBV 37 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45 2.1 Thiết kế nghiên cứu .45 2.2 Đối tƣợng nghiên cứu 45 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu .46 2.4 Cỡ mẫu 46 2.5 Định nghĩa biến số 46 2.6 Quy trình thực nghiên cứu 49 2.7 Thu thập xử lý số liệu .58 2.8 Y đức 59 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng điều trị 60 3.2 Kết điều trị giai đoạn công giai đoạn trì .76 3.3 Xác định mối liên quan tải lƣợng EBV đáp ứng điều trị tuần 83 3.4 Xác định yếu tố tiên lƣợng tử vong sớm (8 tuần) .85 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 89 4.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng điều trị 89 4.2 Kết điều trị 111 4.3 Mối liên hệ tải lƣợng EBV-DNA đáp ứng điều trị tuần 117 4.4 Các yếu tố tiên lƣợng tử vong sớm (8 tuần) 120 KẾT LUẬN 133 KIẾN NGHỊ 135 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN 136 TÀI LIỆU THAM KHẢO 137 PHỤ LỤC 162 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu đƣợc trình bày luận án trung thực, khách quan chƣa đƣợc công bố nơi Tác giả luận án Lê Bích Liên DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, chữ viết tắt Tiếng Việt /Tiếng Anh ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase AT III Antithrombin III ATG Anti-thymocyte globulins BV Bệnh viện BVNĐ1 Bệnh viện Nhi Đồng BVNĐ2 Bệnh viện Nhi Đồng CD Cluster of differentiation CMV Cytomegalo virus CRP C-reactive protein CSA Cyclosporin A CTM Công thức máu DNA Deoxyribo Nucleic Acid DNT Dịch não tủy EBV Epstein Barr virus Hb Hemoglobin HLH-94 Treatment Protocol of the First International HLH 1994 HLH-2004 Treatment Protocol of the Second International HLH 2004 HTTĐL Huyết tƣơng tƣơi đông lạnh IL Interleukin INF-γ Interferon - gamma KTC Khoảng tin cậy Ký hiệu, chữ viết tắt Tiếng Việt /Tiếng Anh KTL Kết tủa lạnh LDH Lactate dehydrogenase MTX Methotrexate NK Natural Killer RT-PCR Real time -PCR TBCĐNNT Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng TBM-EBV Thực bào máu kèm nhiễm EBV TKTƢ Thần kinh trung ƣơng DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƢỚC NGOÀI VÀ TIẾNG VIỆT Ký hiệu, chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt aPTT Activated partial thromboplastin time Thời gian hoạt hoá thromboplastin phần CAEBV Chronic active Epstein Barr virus infection Nhiễm Epstein Barr virus mạn hoạt động CT Computed tomography Chụp cắt lớp vi tính CTLs Cytotoxic T Lymphocyte Tế bào lympho T gây độc tế bào D-bilirubin Direct bilirubin Bilirubin trực tiếp EA Early antigen Kháng nguyên sớm EBNAs Epstein Barr virus Nuclear Antigens Kháng nguyên nhân virus Epstein Barr FHL Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Thực bào máu thể gia đình HBV Hepatitis B virus Virus gây viêm gan B HCV Hepatitis C virus Virus gây viêm gan C HIV Human immunodeficiency virus Virus gây suy giảm miễn dịch ngƣời HLH HemophagocyticLympho histiocytosis Thực bào máu I-bilirubin Indirect bilirubin Bilirubin gián tiếp IP-10 Interferon gamma-induced protein-10 Protein – 10 đƣợc tạo từ interferon gamma IVIG Intravenous immunoglobulin Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch KIRs Killer cell immunoglobulinlike receptors Các thụ thể giống globulin miễn dịch tế bào giết tự nhiên Ký hiệu, chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt LMP1 Latent membrane protein-1 Kháng nguyên màng tiềm tàng-1 LMP2 Latent membrane protein-2 Kháng nguyên màng tiềm tàng-2 MAS Macrophage activated syndrome Hội chứng hoạt hoá đại thực bào MIG Monokine induced by gamma interferon Monokine đƣợc tạo từ gamma interferon MRI Magnetic resonance imaging Cộng hƣởng từ NK Natural Killer Tế bào giết tự nhiên PBMC Peripherial blood mononulear cell Bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi PCR Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi gen PT Prothrombin time Thời gian đông máu ngoại sinh SLAM Signaling lymphocyte activation molecule Phân tử hoạt hóa lympho thơng qua việc truyền tín hiệu SAP SLAM-associated protein Protein liên quan đến SLAM sIL-2R Soluble interleukin-2 receptor Thụ thể interleukin – hoà tan TER Transcapillary escape rate Tốc độ thoát xuyên mao mạch Th T-helper Tế bào T giúp đỡ TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử u VCA Viral Capsid Antigen Kháng nguyên vỏ virus XLP X-linked lympho proliferative Tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 1.1 Phân loại TBM 18 Bảng 1.2 Liên quan sinh lý bệnh triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 23 Bảng 1.3 Phân độ lâm sàng TBM-EBV 31 Bảng 2.1 Kỹ thuật đo cytokine Trung tâm Medic Hòa Hảo 50 Bảng 3.1 Đặc điểm dân số học 61 Bảng 3.2 Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị 62 Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV 62 Bảng 3.4 Tỉ lệ bất thƣờng huyết học tủy đồ 63 Bảng 3.5 Các số xét nghiệm huyết học 64 Bảng 3.6 Tỉ lệ bất thƣờng xét nghiệm sinh hóa 64 Bảng 3.7 Chỉ số xét nghiệm sinh hóa 65 Bảng 3.8 Nồng độ cytokine INF- 𝛾, IL-6 IL-10 máu 66 Bảng 3.9 Tỉ lệ bất thƣờng chẩn đốn hình ảnh 67 Bảng 3.10 Tải lƣợng EBV trƣớc điều trị 67 Bảng 3.11 Nhiễm trùng phối hợp bệnh nhân TBM-EBV 68 Bảng 3.12 Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 69 Bảng 3.13 Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn tuần 70 Bảng 3.14 Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab tuần đầu 72 Bảng 3.15 Thay đổi lâm sàng trƣớc sau điều trị Rituximab 73 Bảng 3.16 Thay đổi xét nghiệm trƣớc sau điều trị Rituximab 74 Bảng 3.17 Điều trị hỗ trợ 75 Bảng 3.18 Thời gian theo dõi nhóm đáp ứng điều trị 76 Bảng 3.19 Số quan tổn thƣơng bệnh cảnh tử vong sớm 77 Bảng 3.20 Các quan tổn thƣơng bệnh cảnh tử vong sớm 77 Bảng 3.21 Tỉ lệ bất thƣờng lâm sàng xét nghiệm bệnh tái hoạt 79 Bảng 3.22 Chỉ số xét nghiệm bệnh tái hoạt 80 Tuần điều trị Lúc chẩn đoán Tuần Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Methrotrexate Prednisone CP máu Kết Ghi 164 Tuần điều trị 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Ngày Cân nặng Chiều cao M2 da To (ngày) TCTK Hồng ban Vàng da Xuất huyết Gan (cm) Cao HA/hạ HA Tác dụng phụ BC x109/L BC hạt x109/L Hb (g/dL) TC x109/L Tủy đồ PT (giây) ATTP (giây) Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP (mg/L) AST (IU/L) ALT (IU/L) Bili Bili tt Bili gt Albumin Creatinin Na MRI CT Xquang IVIG (liều/ngày) Etoposide (liều/ngày) 165 Tuần điều trị 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Dexa (mg/ngày) CSA (mg/ngày) Kết 166 Tuần điều trị 25 26 27 28 29 30 31 Ngày Cân nặng Chiều cao M2 da To (ngày) TCTK Hồng ban Vàng da/phù Xuất huyết Gan (cm) Lách (cm) Tác dụng phụ Cao HA/hạ HA BC x109/L BC hạt x109/L Hb (g/dL) TC x109/L Fibrinogen (g/L) PT (giây) ATTP (giây) Tủy đồ: hình ảnh TBM Tủy đồ (tế bào) Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP (mg/L) AST (IU/L) ALT (IU/L) Bili Bili tt Bili gt Albumin DNT (tế bào, đạm) (mg/L) 167 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Tuần điều trị 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Creatinin MRI não CT X quang IVIG (liều/ngày) Etoposide (liều/ngày) Dexa (mg/ngày) CSA (mg/ngày) Kết 168 34 35 36 37 38 39 40 PHỤ LỤC 2: BẢN CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên bệnh nhân: Số hồ sơ: Chúng mời bạn/ bạn tham gia vào nghiên cứu bệnh Hội chứng thực bào máu Bệnh viện Nhi Đồng TPHCM Bạn cần đọc hiểu nội dung mà cung cấp cho tất thành viên tham gia vào nghiên cứu này: a Sự tham gia bạn vào nghiên cứu hoàn toàn tự nguyện b Lợi ích cá nhân khơng đạt đƣợc từ nghiên cứu này, nhƣng kiến thức thu thập đƣợc mang lại ích lợi cho bệnh nhân khác sau; c Bạn cho rút lui khỏi nghiên cứu lúc mà không cần phải bồi thƣờng Bản chất nghiên cứu này, nguy cơ, bất lợi, lo lắng thông tin thích hợp nghiên cứu đƣợc thảo luận sau Bạn cần thẳng thắn trao đổi với bác sĩ điều trị có điều khơng hiểu nghiên cứu Bạn đƣợc thông báo bạn bị mắc bệnh Hội chứng thực bào máu (HLH) Đây tình trạng nguy hiểm gặp Bệnh gây hoạt động miễn dịch mức tế bào bạch cầu Nguyên nhân hoạt động bất thƣờng di truyền - thay đổi tiên phát q trình điều hịa tế bào bạch cầu, mắc phải - thay đổi làm kích hoạt hệ miễn dịch Trong trƣờng hợp di truyền, cha mẹ ngƣời mang gen bệnh nhƣng khơng có biểu lâm sàng cịn đƣợc gọi thể gia đình (FHL) Đơi khó xác định bệnh di truyền hay thứ phát không xác định đƣợc bất thƣờng đột biến gen Trong trƣờng hợp nào, bệnh thƣờng đƣợc khởi phát nhiễm trùng Dạng bệnh di truyền thƣờng có biểu lâm sàng năm - nhƣng khởi phát trễ Hội chứng thực bào máu thể bệnh nguy hiểm, không đƣợc điều trị, diễn tiến thể bệnh di truyền thƣờng tử vong, thể bệnh thứ phát tự giới hạn, nhƣng diễn tiến đến tử vong Điều đáng tiếc dù đƣợc điều trị đầy đủ, bệnh nhân tử vong Mục đích tiến trình điều trị nhằm: 169 a Đƣa chiến lƣợc điều trị cải thiện sống còn, làm giảm tổn thƣơng bệnh việc điều trị gây nên b Thu thập thông tin từ số lớn bệnh nhân dựa chất diễn tiến bệnh c Phát nguyên nhân gây bệnh Nếu bạn tự đồng ý để - tham gia vào nghiên cứu này, bạn đƣợc điều trị theo phác đồ điều trị hội chứng thực bào máu giới Những bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu có tăng hoạt động miễn dịch tế bào bạch cầu tăng số lƣợng tế bào bạch cầu hoạt động Vì lý mà việc điều trị bao gồm kết hợp thuốc điều hòa miễn dịch gây độc tế bào Nếu bệnh kéo dài tái phát sau đợt điều trị, anh chị em gia đình mắc bệnh, phân tích gen cho thấy bệnh di truyền, bác sĩ điều trị đề nghị áp dụng phƣơng pháp ghép tủy xƣơng Các loại thuốc sử dụng nghiên cứu bao gồm: Dexamethasone (corticosteroid), VP-16 (thuốc gây độc tế bào), Cyslosporin A (thuốc điều hịa miễn dịch) Ngồi cịn có Methotrexate, corticosteroid, globulin miễn dịch (tùy định bác sĩ), loại thuốc khác đƣợc sử dụng sau ghép tủy xƣơng - Dexamethasone dùng đƣờng uống đƣờng truyền tĩnh mạch Khởi đầu dùng ngày, sau ngày cho tuần Tác dụng phụ bao gồm: tăng huyết áp, tăng thèm ăn, tăng cân, giữ muối nƣớc (gây phù), thay đổi tính tình, tổn thƣơng cơ, loãng xƣơng, tăng đƣờng máu, viêm tụy (đau bụng), gây co giật - Cyslosporin A đƣợc dùng đƣờng – uống ngày Tác dụng phụ bao gồm: tăng huyết áp, giảm chức thận, nơn ói, cảm giác thèm ăn, nhức đầu, mệt mỏi, tiêu chảy, tăng cân, phát ban, rậm lông, rối loạn chức gan, tăng sản lợi, phù, gặp gây co giật, phản ứng dị ứng Nên định lƣợng Cyslosporin A máu để xác định nồng độ thuốc máu - Etoposide (VP-16) đƣợc dùng đƣờng truyền tĩnh mạch Tác dụng phụ bao gồm: giảm số lƣợng tế bào máu, nơn ói, đau bụng, tiêu chảy, ăn, suy giảm chức gan tạm thời, gây phản ứng dị ứng hạ huyết 170 áp Một số báo cáo cho thấy bệnh nhân đƣợc điều trị với VP-16 có nguy phát triển bệnh ung thƣ thứ phát (ung thƣ máu), nhiên loại thuốc hiệu điều trị hội chứng thực bào máu ởtrẻ em Điều trị VP-16 khởi đầu lần tuần, sau - lần cho tuần hay tuần Tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng bệnh nhi mà phác đồ điều trị thay đổi Trong suốt q trình điều trị, bệnh nhi có gia tăng nguy mắc bệnh nhiễm trùng Các loại thuốc dùng việc điều trị bệnh Hội chứng thực bào máu đƣợc Bảo hiểm y tế chi trả phần không chi trả tùy vào loại thuốc độ tuổi bệnh nhân (lớn hay nhỏ tuổi) Riêng thuốc globulin miễn dịch gia đình chi trả tồn chi phí thuốc Tôi biết thể theo luật, nghiên cứu bệnh án đƣợc bảo mật Tơi biết bệnh án tơi đƣợc bác sĩ điều trị nhân viên y tế nghiên cứu bệnh Hội chứng thực bào máu tham khảo Tôi biết bệnh án đƣợc thu thập dành cho nghiên cứu liệu y khoa cung cấp cho trung tâm thống kê nghiên cứu Tôi trao đổi vấn đề bệnh biết tơi trao đổi thêm cần thiết Các bác sĩ khoa – Sốt xuất huyết, bệnh viện Nhi Đồng Thành phố Hồ Chí Minh có trách nhiệm nghiên cứu Tơi biết tơi có quyền khơng tham dự nghiên cứu Tơi có quyền rút khỏi nghiên cứu lúc Bác sĩ tiếp tục điều trị cho tôi không tham gia nghiên cứu Tôi biết nghiên cứu đƣợc thông qua Hội đồng y đức Hội đồng xét duyệt cấp sở bệnh viện Nhi Đồng Hội đồng xét duyệt nghiên cứu này, đánh giá tiềm năng, ích lợi nhƣ nguy cơ, chấp thuận cho bệnh nhân tham gia Tôi biết bệnh viện nhƣ nghiên cứu viên không đảm bảo nguy kể hay hậu chƣa biết xảy nhƣ Bệnh viện không bồi thƣờng hay cung cấp chế độ chăm sóc y tế đặc biệt cho rủi ro khơng may xảy nhƣng đảm bảo bệnh nhân nhƣ gia đình họ đƣợc kiểm tra thật cẩn thận trƣớc định điều trị 171 Tôi đọc bảng chấp thuận tham gia nghiên cứu, tự nguyện đồng ý cho tham gia vào nghiên cứu Tên bệnh nhân: Số hồ sơ: Tên cha mẹ/ ngƣời nuôi dƣỡng: Ngày tham gia vào nghiên cứu: Ký tên: Bác sĩ tƣ vấn Ngày tƣ vấn: Ký tên 172 PHỤ LỤC 3: PHÁC ĐỒ HLH-2004 173 PHỤ LỤC 4: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 174 175 176 PHỤ LỤC : BIÊN BẢN XÉT DUYỆT CẤP CƠ SỞ 177 178