biến thể nudt15 trên trẻ bệnh bạch cầu cấp dòng lymphô

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN THỊ MAI LAN BIẾN THỂ NUDT15 TRÊN TRẺ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DỊNG LYMPHƠ LUẬN VĂN CHUN KHOA CẤP II THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN THỊ MAI LAN BIẾN THỂ NUDT15 TRÊN TRẺ BỆNH BẠCH CẦU CẤP DỊNG LYMPHƠ CHUYÊN NGÀNH: NHI - HUYẾT HỌC UNG BƯỚU MÃ SỐ: CK 62 72 16 30 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.BS PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận văn trung thực, khách quan chưa công bố cơng trình khác Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 10 tháng năm 2023 Tác giả Nguyễn Thị Mai Lan ii MỤC LỤC Lời cam đoan i Danh mục chữ viết tắt ii Danh mục bảng iii Danh mục sơ đồ, hình iv ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu bệnh bạch cầu cấp dòng Lympho 1.2 Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng Lympho trẻ em 19 1.3 Vai trò 6-Mercaptopurine điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng Lympho 29 1.4 Vai trò NUDT15 chuyển hoá 6-Mercaptopurine 31 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 Đối tượng nghiên cứu 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu 41 2.3 Quy trình xét nghiệm giải trình tự gen NUDT15 42 2.4 Quy trình chẩn đốn theo dõi bệnh bạch cầu cấp dòng Lympho 43 2.5 Phương pháp thu thập xử lí số liệu 47 2.6 Vấn đề Y đức 51 Chương KẾT QUẢ 52 3.1 Đăc điểm dịch tễ phân loại chẩn đoán bệnh nhi bạch cầu cấp dòng Lympho 3.2 Tỉ lệ đặc điểm loại biến thể NUDT15 52 55 3.3 Liên quan biến thể NDT15 với liều điều trị trung bình 6-Mercaptopurine tác dụng phụ giảm bạch cầu hạt 58 iii Chương BÀN LUẬN 74 4.1 Đăc điểm dịch tễ phân loại chẩn đoán bệnh nhi bạch cầu cấp dịng Lymphơ 4.2 Tỉ lệ đặc điểm loại biến thể NUDT15 74 76 3.2 Liên quan biến thể NDT15 với liều điều trị trung bình 6-Mercaptopurine tác dụng pụ giảm bạch cầu hạt 80 KẾT LUẬN 89 KIẾN NGHỊ 91 DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT VIẾT TẮT Ý NGHĨA BC Bạch cầu BCH Bạch cầu hạt BCCDL Bạch cầu cấp dịng lymphơ BCCDT Lymphơ Bạch cầu cấp dịng tủy BN Bệnh nhân HC Hồng cầu HT Hợp tử NST Nhiễm sắc thể SCKSC5 Tỉ lệ sống cịn khơng cố năm TC Tiểu cầu TKTƯ Thần kinh trung ương TTM Truyền tĩnh mạch v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH Viết tắt Ý nghĩa -MP -mercaptopurine 6-MMPN 6-methyl mercaptopurine nucleotide AALL American Acute Lymphoblastic Leukemia AL Acute Leukemia ALL Acute Lymphoblastic Leukemia ALT Alanin transaminase AML Acute Myeloblastic Leukemia APL Acute Promyelocyte Leukemia AST Aspart transaminase BFM Berlin-Frankfurt-Munster CALGB Cancer and Leukemia group B Hom Homozygous CD Cluster of Differenciation CCG Children’s Cancer Group COG Children’s Oncology Group CNS Central nervous system CPIC Clinical Phamacogenetics Implementation Consortium CR Complete remission DNA Deoxyribonucleic acid FAB French – American – British FISH Fluorescence in situ hybridization GWA Genome-wide association study vi Viết tắt Ý nghĩa IT Intrathecal Hb Hemoglobin ITPA Inosine triphosphate pyrophosphatase IMPDH Inosine-5-monophosphate dehydrogenase LDH Lactate dehydrogenase MRD Minimal residal disease MTX Methotrexate NCI National Cancer Íntitute NR No remission NUDT15 Nucleoside diphosphate linked moiety X-type motif 15 PCR Polymerase chain reaction PR Partial remission Het Heterozygous TdGTP Deoxy-thioguanosine triphosphate TGDP Thioguanine diphosphate TGNs Thioguanine nucleotides TGMP Thioguanine nucleotide monophosphate TGTP Thioguanine nucleotide triphosphate TLP+ TPMT Traumatic lumbar puncture XO Thiopurine methyltransferase Xanthine Oxidase WHO The World Health Organization WT Wild type vii DANH MỤC CÁC BẢNG BẢNG TÊN BẢNG TRANG 1.1 Nhuộm hóa tế bào phân biệt BCCDT BCCDL 12 1.2 Phân loại hình thái học tế bào theo FAB 13 1.3 Dấu ấn miễn dịch dùng phân loại bệnh bạch cầu 15 cấp 1.4 Tỉ lệ kiểu bất thường di truyền học SCKSC 17 năm 1.5 Các yếu tố nguy a để đánh giá trẻ em BCCDL 26 1.6 Kiểu gen NUDT15 c.415C>T nhóm dân số 34 1.7 Chỉnh liều 6-MP theo biến thể NUDT15 CPIC 38 1.8 Các kiểu biến thể NUDT15 39 2.1 Định nghĩa biến số 48 3.1 Đặc điểm phân loại chẩn đốn trẻ BCCDL 54 3.2 Phân nhóm giai đoạn điều trị trẻ BCCDL 55 3.3 Tỉ lệ kiểu biến thể NUDT15 trẻ bệnh BCCDL 55 3.4 Các kiểu tổ hợp biến thể NUDT15 trẻ BCCDL 56 3.5 Đặc điểm dịch tễ chẩn đoán bệnh nhi BCCDL điều 58 trị trì tháng đầu 4.1 So sánh kiểu biến thể NUDT15 nghiên cứu 73 4.2 Tỉ lệ mang tổ hợp biến thể NUDT15 giới 74 4.3 Tỉ lệ tổ hợp biến thể c.415C>T giới 76 viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, HÌNH HÌNH TÊN HÌNH TRANG 1.1 Q trình biệt hố tế bào máu bình thường tế bào gốc 1.2 Hình thái tế bào BCCDL 13 1.3 Sơ dồ phát triển biệt hóa với thay đổi dấu ấn bề 16 mặt tế bào dịng lymphơ B 1.4 Sơ dồ phát triển biệt hóa với thay đổi dấu 16 ấn bề mặt tế bào dịng lymphơ T 1.5 Cơ chế chuyển hố 6-MP 30 1.6 Sơ đồ mơ tả chuyển hố 6-MP enzyme 31 1.7 Các biến thể kiểu gen NUDT15 tác động chúng 33 hoạt động khử phosphoryl nucleotide 2.1 Sơ đồ tiến hành nghiên cứu 46 3.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu 52 3.2 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhi BCCDL 52 3.3 Phân bố giới tính bệnh nhi BCCDL 53 3.4 Chẩn đốn theo nhóm nguy bệnh nhi BCCDL 54 3.5 Phân bố tổ hợp biến thể NUDT15 trẻ BCCDL 57 3.6 Kết giải trình tự bệnh nhân có biến thể NUDT15 57 3.7 Kết giải trình tự bệnh nhân có biến thể NUDT15 58 3.8 Phân bố kiểu biến thể NUDT15 bệnh nhi BCCDL 60 điều trị trì ³ tháng 3.9 Tỉ lệ giảm BCH sau tháng đầu điều trị trì 60 3.1 Giảm BCH liên quan biến thể NUDT15 theo tháng 61 điều trị trì 3.11 Giảm BCH liên quan biến thể c.415C>T sau tháng trì 62 3.12 Sốt giảm BCH biến thể NUDT15 sau tháng trì 62 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh leukopenia and alopecia in Korean pediatric patients with Crohn's disease”, European Journal Gastroenterology Hepatology, 28(4), pp 475-478 16 Lek, M., Karczewski K.J., Minikel E.V., et al (2016), “Analysis of proteincoding genetic variation in 60,706 humans”, Nature, 536(7616), pp 285-291 17 Liang D.C., Yang C.P., Liu H.C., et al (2016), “NUDT15 gene polymorphism related to mercaptopurine intolerance in Taiwan Chinese children with acute lymphoblastic leukemia”, Pharmacogenomics Journal, 16(6), pp 536-539 18 Liu Y., Meng Y., Wang L., et al (2018), “Associations between the NUDT15 R139C polymorphism and susceptibility to thiopurineinduced leukopenia in Asians: a meta-analysis”, Oncology Targets Therapy, 11, pp 8309-8317 19 Moriyama T., Nishii R., Lin T.N., et al (2017), “The effects of inherited NUDT15 polymorphisms on thiopurine active metabolites in Japanese children with acute lymphoblastic leukemia”, Pharmacogenetic Genomics, 27(6), pp 236-239 20 Moriyama T., Nishii R., Perez-Andreu V., et al (2016), “NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity”, Natural Genetic, 48(4), pp 367-373 21 Moriyama T., Relling M.V., and Yang J.J (2015), “Inherited genetic variation in childhood acute lymphoblastic leukemia”, Blood, 125(26), pp 3988-3995 22 Moriyama T., Yang Y.L, Nishii R., et al (2017), “Novel variants in NUDT15 and thiopurine intolerance in children with acute Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh lymphoblastic leukemia from diverse ancestry”, Blood, 130(10), pp 1209-1212 23 Puangpetch A., Tiyasirichokchai R., Pakakasama S., et al (2020), “NUDT15 genetic variants are related to thiopurine-induced neutropenia in Thai children with acute lymphoblastic leukemia”, Pharmacogenomics, 21(6), pp 403-410 24 Relling M.V., Pui C.H., Cheng C., et al (2006), “Thiopurine methyltransferase in acute lymphoblastic leukemia”, Blood, 107(2), pp 843-844 25 Relling M.V., Schwab M., Whirl-Carrillo M., et al.(2019), “Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update”, Clinical Pharmacology Therapy, 105(5), pp 1095-1105 26 Rudin S., Marable M., and Huang R.S (2017), “The Promise of Pharmacogenomics Lymphoblastic in Leukemia Reducing Toxicity Maintenance During Treatment”, Acute Genomics Proteomics Bioinformatics, 15(2), pp 82-93 27 Schaeffeler E., Jaeger S.U., Klumpp V., et al (2019), “Impact of NUDT15 genetics on severe thiopurine-related hematotoxicity in patients with European ancestry”, Genetic Medicine, 21(9), pp 2145-2150 28 Suzuki H., Fukushima H., Suzuki R., et al (2016), “Genotyping NUDT15 can predict the dose reduction of 6-MP for children with acute lymphoblastic leukemia especially at a preschool age”, Journal Human Genetic, 61(9), pp 797-801 29 Tanaka Y., Kato M., Hasegawa D., et al (2015), “Susceptibility to 6-MP toxicity conferred by a NUDT15 variant in Japanese children with Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh acute lymphoblastic leukaemia”, British Journal Haematology, 171(1), pp 109-15 30 Wang R., Liu B., Li J., et al (2019), “Association between the c.415C > T, c.52G > A, and 36_37insGGAGTC polymorphisms of NUDT 15 and thiopurine-induced leukopenia, thiopurine intolerance, and severe hair loss: an updated meta-analysis”, Drug Design Development Therapy, 13, pp 2729-2744 31 Yang J.J., Landier W., Yang W., et al (2015), “Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurine intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia”, Journal Clinical Oncology, 33(11), pp 1235-1242 32 Yi E.S , Choi Y.B., Choi R., et al (2018), “NUDT15 Variants Cause Hematopoietic Toxicity with Low 6-TGN Levels in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia”, Cancer Research Treatment, 50(3), pp 872-882 33 Yin D., Xia X., Zhang J., et al (2017), “Impact of NUDT15 polymorphisms on thiopurines-induced myelotoxicity and thiopurines tolerance dose”, Oncotargets Journal, 8(8), pp 13575-13585 34 Zhang A.L., Yang J., Wang H., et al (2018), “Association of NUDT15 c.415C>T allele and thiopurine-induced leukocytopenia in Asians: a systematic review and meta-analysis”, Irish Journal Medical Science, 187(1), pp 145-153 35 Angiolillo A.L (2010), "AALL0932-Treatment of Patients with Newly Diagnosed Standard Risk B-Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) or Localized B-lineage Lymphoblastic Lymphoma (B-LLy) in children's oncology group", CureSearch Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 36 Baker, David, Marta, et al (2017), “Memory B Cells are Major Targets for Effective Immunotherapy in Relapsing Multiple Sclerosis”, EBioMedicine, 16, pp 41-50 37 Cheng J., Zang H., Ma H.Z., et al (2019), “Homozygous mutation in NUDT15 in childhood acute lymphoblastic leukemia with increased susceptibility to mercaptopurine toxicity: A case report”, Experimental and therapeutic medicine, 17, pp 4285-4288 38 Fan X.,Yin D., Men R., et al (2019), “NUDT15 Polymorphism Confer Increased Susceptibility to Thiopurine-Induced Leukopenia in Patients With Autoimmune Hepatitis and Related Cirrhosis”, Frontier in Pharmacology, 10(346), pp 1-8 39 Hoffbrand M.A., Douglas R., David M., et al (2016), " Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia", Postgraduate Haematology, 7th ed, Jonh Wiley& Sons, Chapter 22, pp 384-398 40 Follini E., Marchesini M., and Roti G (2019), “Strategies to Overcome Resistance Mechanisms in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”, International Journal of Molecular Sciences, 20(12), pp 3021 41 Franca (2019), “Pharmacogenetics of thiopurines ”, Cancer Drug Resistance, 2, pp 256-270 42 Horton T.M and Steuber C.P (2018), “Overview of the presentation and diagnosis of acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents”, Uptodate 43 Hay W.H., Levin M.J., Abzug M., et al (2020), Curent Diagnosis & Treatment Pediatrics, 25th ed, McGraw-Hill Education, United State of America, Chapter 30 44 Liang D.C., Yang C.P., Liu H.C., et al (2015), “NUDT15 gene polymorphism related to mercaptopurine intolerance in Taiwan Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Chinese children with acute lymphoblastic leukemia”, The Pharmacogenomics Journal, 16(6), pp 536-539 45 Liu Y., Meng Y., Wang L., et al (2018), “Associations between the NUDT15 r139c polymorphism and susceptibility to thiopurineinduced leukopenia in asians: a meta-analysis”, OncoTargets and Therapy, 11, pp 8309–8317 46 Lek M., Karczewski K., Minikel E., et al (2016), “Analysis of proteincoding genetic variation in 60,706 humans.”, Nature, 18(536), pp 285-291 47 Singh M., Bhatia P., Khera S., et al (2017), “Emerging role of NUDT15 polymorphisms in 6-mercaptopurine metabolism and dose related toxicity in acute lymphoblastic leukaemia”, Leukemia Research, 62, pp 17-22 48 Marshall A.L., Kaenneth K., et al (2017), "Acute Lymphoblastic Leukemia", Williams Manual of Hematology, 9th ed, Mc Graw Hill Education, United State of America, Chapter 91 49 Moriyama T., Nishii R., Perez-Andreu V., et al (2016), “NUDT15 Polymorphisms Alter Thiopurine Metabolism and Hematopoietic Toxicity”, Natural Genetic, 48(4), pp 367–373 50 Moriyamaa T., Nishiia R., Lina T.N., et al (2017), “The Effects of Inherited NUDT15 Polymorphisms on Thiopurine Active Metabolites in Japanese Children with Acute Lymphoblastic Leukemia”, Pharmacogenetic Genomics, 27(6), pp 236–239 51 Relling M.V., Schwab M., Carrilo M., et al (2018), “Clinical pharmacogenetics implementation consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes”, Clinical Pharmacology Therapy, 105(5), pp 1095-1105 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 52 Hungter S., Lu X., Devidas M., et al (2012), “Improved survival for children and adoslescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990-2005: A report from the Children’s oncology group”, Journal Clinical Oncology, 30(14), pp 1663-9 53 Ravindranath Y (2003), “Recent advances in pediatric acute lymphoblastic and myeloid leukemia”, Current Opinion Oncology, 15(1), pp 23-35 54 Rudin S., Marable M., and Huang R.S (2017), “The Promise of Pharmacogenomics Lymphoblastic in Reducing Leukemia Toxicity Maintenance During Treatment”, Acute Genomics Proteomics Bioinformatics, 15(2), pp 82–93 55 Cargnin S., Genazzani A., Canonico P., et al (2018), “Diagnostic accuracy of NUDT15 gene variants for thiopurine-induced leukopenia: a systematic review and meta-analysis”, Pharmacology Researchs, 135, pp 102-111 56 Salzer W (2012), "AALL1131-A Phase III Randomized Trial for Newly Diagnosed High Risk B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Testing Clofarabine in the Very High Risk Stratum in Children’s Oncology", CureSearch 57 Cooper S and Brown P (2015), “Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia”, Pediatric Clinical North American, 62(1), pp 61-73 58 Paugh S., Stocco G., and Evans W (2010), “Pharmacogenomics in pediatric leukemia”, Curr Opin Pediatr, 22(6), pp 703-710 59 Winter S.S (2007), "AALL0434-Intensified Methotrexate, Nelarabine and Augmented BFM Therapy for Children and Young Adults with Newly Diagnosed T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) or T-cell Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Lymphoblastic Lymphoma, in Children’s oncology Group", CureSearch 60 Yang J.J., Landier W., and Yang W (2015), “Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia”, Journal Clinical Oncology 33(11), pp 1235-1242 61 Pizzo P.A and Poplack D.G (2015), "Acute Lymphoblastic Leukemia", Principle and Practice of Pediatric Oncology, Wolter Kluwer, Philadenphia, Chapter 16, pp 1680-1698 62 Shah S., Deshmukh M., Desai D., et al (2018), “Preemptive NUDT15 genotyping: Redefining the management of patients with thiopurineinduced toxicity”, Drug metabolism and personalized therapy, 33(1), pp 57-60 63 Carroll W., Bhojwani D., Min D., et al (2003), “Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia”, Hematology American Sociaty Hematology Education Program, pp 102-131 64 Yu C.H., Chang Y.H., Wang D.S., et al (2020), “Determination of NUDT15 variants by targeted sequencing can identify compound heterozygosity in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients”, Scientific Reports, 10(1), pp 14400 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHIẾU THU THÂP SỐ LIỆU Tên: ………………………………………………………… Giới: Nam Nữ Mã số bn:………………………………… Ngày sinh: ………………………………… Ngày điều trị:……………… Ngày nhập viện: ………………………… Ngày lấy mẫu:……………… Địa chỉ: ……………………………………………………………………… Liên hệ: ……………………………………… ĐT: …………………… LDNV: ………………………………………………………………………… Triệu chứng NV: ………………………………………………………… CN: ……… Kg CC: ……… cm BMI:…………………… Chẩn đốn:…………………………………………………………………… Nhóm nguy cơ:………………………………………………………………… Biểu thần kinh Có Khơng Xâm lấn tinh hồn Có Khơng Hội chứng Down Có Khơng Giai đoạn điều trị: Tấn cơng Cũng cố Duy trì < tháng đầu Duy trì ³ tháng KQ biến thể NUDT15 : ngày…… Có biến thể Khơng Ghi chú: kiểu biến thể……………………….………………………………… …………………………………………………………………………… Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh LIỀU ĐIỀU TRỊ 6-MP VÀ TÁC DỤNG PHỤ Chỉ số đánh Tuần giá / Huyết đồ Men gan Tuần /20 / Tuần /20 / Tuần /20 / Hb: Hb: Hb: Hb: TC: TC: TC: TC: BC BC BC BC Neu: Neu: Neu: Neu: AST: AST: AST: AST: ALT: ALT: ALT: ALT: Có Có Có Khơng Khơng Không Nhập viện điều Nhập viện Nhập viện Nhập viện trị: điều trị: điều trị: Tổng ngày điều Tổng ngày Tổng ngày Tổng ngày trị: điều trị: điều trị: Sốt giảm BCH Có Khơng điều trị: điều trị: Chỉnh 6-MP -Giảm liều -Ngưng Liều thuốc 6-MP Liều thuốc MTX Chỉnh MTX -Giảm liều -Ngưng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn /20 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHIẾU THƠNG TIN VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU DÀNH CHO NGƯỜI GIÁM HỘ HỢP PHÁP Xin chào anh (chị) Tôi tên Bác sĩ Nguyễn thị Mai Lan, học viên chuyên khoa chuyên ngành Ung bướu- Huyết học Đại học y dược Thành phố Hồ Chí Minh Hiện thực nghiên cứu đề tài “Biến thể NUDT15 trẻ bệnh bạch cầu cấp dòng Lympho” bệnh viện Nhi Đồng Mục đích nghiên cứu: Đột biến NUDT15 dạng biến đổi gen liên quan đến khả chuyển hoá thuốc 6-mercaptopurine (Catoprine), bệnh nhân có mang đột biến này, bác sĩ giảm liều thuốc phù hợp loại đột biến Tại nước Đông Nam Á, tỉ lệ bệnh nhân mang gen khoảng 10-20% Vì vậy, việc tầm sốt bệnh nhân có mang gen đột biến NUDT15 giúp bác sĩ điều chỉnh liều thuốc Catoprine từ sử dụng để giảm thiểu tác dụng phụ cho bệnh nhân tăng cường hiệu điều trị Tác dụng phụ 6-Mercaptopurin: Catoprine THƯỜNG GẶP ÍT GẶP HIẾM GẶP NHƯNG NGHIÊM TRỌNG Giảm tế bào máu: -Chán ăn, loét miệng -Viêm tuỵ gây đau bụng -Giảm hồng cầu gây -Buồn nôn/ nôn nặng thiếu máu, mệt mỏi -Tiêu chảy; rụng tóc -Viêm, sẹo phổi gây đau -Giảm bạch cầu nên -Nổi sẩn đỏ/ da, sạm da ngực, khó thở dễ nhiễm trùng -Tăng men gan/ bilirubin -Tổn thương gan gây -Giảm tiểu cầu gây -Tổn thương thận viêm, sẹo gan: vàng da, xuất huyết -Mỏi, yếu chi ứ dịch dày -Giảm tinh trùng -Gây ung thư thứ phát Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Nghiên cứu thực nào? Bệnh nhân lấy ml máu để kiểm tra xét nghiệm gen NUDT15 chuyển mẫu đến Trung tâm Y Sinh học phân tử- Đại học Y Dược HCM Kết xét nghiệm trả cho bệnh nhân sau khoảng 7-10 ngày thông báo với BS điều trị khoa Ung Bướu Huyết học Lợi ích tham gia nghiên cứu: Khi đồng ý tham gia nghiên cứu, bệnh nhân làm xét nghiệm tầm soát gen NUDT15 theo dõi tác dụng phụ thuốc Catoprine q trình điều trị Xét nghiệm khơng nằm danh mục bảo hiểm y tế chi trả Nhưng bệnh nhân miễn phí chi phí xét nghiệm NUDT15 tham gia nghiên cứu (giá xét nghiệm Đại học Y Dược HCM: 2.800.000/ mẫu) Người tham gia nghiên cứu có gặp bất lợi khơng? Nghiên cứu hồn tồn khơng có tác hại hay ảnh hưởng đến bệnh nhân Các thơng tin người tham gia nghiên cứu có bảo mật khơng? Nếu (cháu) anh (chị) đồng ý tham gia vào nghiên cứu, tất thông tin bệnh nhân giữ bí mật có nghiên cứu viên truy cập thơng tin Tính khách quan nghiên cứu Tôi xin cam kết tất người đưa vào tham gia nghiên cứu hồn tồn bình đẳng khách quan, khơng có phân biệt hay ưu tiên Chấp thuận tham gia nghiên cứu Tôi đọc hiểu thơng tin đây, có hội xem xét đặt câu hỏi thông tin liên quan đến nội dung nghiên cứu Tơi nói Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh chuyện trực tiếp với nghiên cứu viên trả lời thỏa đáng câu hỏi Tôi nhận thông tin chấp thuận tham gia nghiên cứu Tôi tự nguyện đồng ý tham gia TpHCM, ngày tháng năm Người giám hộ hợp pháp Ký tên Tôi, người ký tên đây, xác định bệnh nhân, người tình nguyện tham gia nghiên cứu ký chấp thuận đọc toàn thông tin đây, thông tin giải thích cặn kẽ cho bệnh nhân hiểu rõ nghiên cứu, nguy cơ, lợi ích việc tham gia vào nghiên cứu TpHCM, ngày tháng năm Người thu thập thơng tin Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC CƠ CHẾ VÀ TÁC DỤNG PHỤ THUỐC Cơ chế tác dụng phụ thuốc điều trị BCCDL Thuốc Cơ chế tác dụng Tác dụng phụ ỨC CHẾ CHUYỂNHÓA Methotrexate Ức chế tổng hợp purin Loét miệng – MP pyrimidin ức chế – Thioguanin chép cách gắn Độc thần kinh, não Cytarabine với sợi DNA Độc với ruột ALKYL HĨA Cyclophosphamid Chống xoắn sợi DNA Rụng tóc; chảy máu Chống hình thành RNA đường mật; bệnh lý tim; suy tủy; độc gan, thận, phổi; viêm da GẮN KẾT SỢI DNA (DNA BINDING) Gắn vào DNA Độc tim Rụng tóc Xơ Daunorubicin Ràng buộc sợi DNA phổi Sắc tố da Hydroxydaunorubicin Ngăn cản phân bào làm (Adryamycin) Idarubicin gãy sợi DNA ỨC CHẾ PHÂN BÀO Vincristin Phá hủy trục phân bào Rối loạn thần kinh Etoposid Mất metaphase (pha trung – giữa) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Rụng tóc Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÁC DỤNG ĐA DẠNG (MISCELLANOUS) Corticoid Ức chế xuất gen, Loét dày, đái tháo hoạt hóa RNA–ase đường, rối loạn thần kinh, tế bào NK Asparaginase Ức chế tổng hợp Giảm cân, giảm bạch cầu, nucleotide giảm tiểu cầu Tác dụng phụ 6-Mercaptopurin THƯỜNG GẶP ÍT GẶP HIẾM GẶP NHƯNG NGHIÊM TRỌNG Giảm tế bào máu: -Chán ăn -Viêm tuỵ gây đau bụng -Giảm hồng cầu gây -Buồn nôn/ nôn nặng thiếu máu, mệt mỏi -Tiêu chảy -Viêm, sẹo phổi gây đau -Giảm bạch cầu nên -Loét miệng ngực, khó thở dễ nhiễm trùng -Nổi sẩn đỏ/ da -Tổn thương gan gây -Giảm tiểu cầu gây -Sạm da, rụng tóc viêm, sẹo gan: vàng da, xuất huyết -Tăng men gan/ ứ dịch dày bilirubin -Gây ung thư thứ phát -Tổn thương thận/ -Tăng acid uric -Mỏi, yếu chi -Giảm tinh trùng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tiêu chuẩn phân loại thông thường biến chứng (Common terminology criteria for adverse events – CTCAE v5.0) Thành phần Độ Độ Độ Độ Độ 500 đến < 500/ mm3 máu Bạch cầu >1500/ mm3 1000 đến 1500/ mm3 1000/ mm3 >75,000/ 50,000 đến 25,000 đến mm3 75,000/ mm3 50,000/ mm3 mm3 hạt Tiểu cầu Hemoglobin > 10 g/dL 8.0 - 10.0 40 độ C gian < 24 > 24 Nồng độ Hb chẩn đoán thiếu máu theo tổ chức Y Tế Thế Giới WHO 2011 Hb (g/L) Không Thiếu máu (g/L) thiếu máu Nhẹ 6-59 tháng ≥ 110 100-109 70-99