Luận văn thạc sĩ dược học phân tích biến cố bất lợi của phác đồ methotrexat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại viện huyết học – truyền máu trung ương

LỜI CẢM ƠN Trước hết, với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS.Bạch Quốc Khánh, PGS.TS.Nguyễn Hoàng Anh TS.Vũ Đình Hịa người thầy ln quan tâm, tận tình hướng dẫn tơi Tơi xin chân thành cảm ơn ThS.Nguyễn Duy Tân, DS.Lê Dỗn Trí, Ds.Trần Duy Anh, tổ Dược lâm sàng, khoa Dược, Viện Huyết học -Truyền máu Trung ương tập thể thầy cô giáo môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội ln quan tâm, nhiệt tình giúp đỡ cho tơi ý kiến đóng góp quý báu Tôi muốn dành lời cảm ơn sâu sắc tới ThS.Vũ Duy Hồng - Trưởng Khoa Dược, Viện Huyết học -Truyền máu Trung ương cống hiến tâm huyết cho công tác dược lâm sàng quan tâm, động viên lớn lao Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán nhân viên Khoa Dược, khoa Sinh hóa, khoa Bệnh máu trẻ em, Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương ủng hộ tạo điều kiện giúp đỡ tơi hồn thành nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành chương trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, tơi dành lời cảm ơn tới gia đình thân thương người bạn nguồn động lực, tiếp sức cho tơi q trình học tập công tác Hà nội, tháng 04 năm 2019 Học viên Phạm Minh Tuấn Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN suốt trình thực luận văn 6MP 95%CI ADN ALL AUC BBC CL ClCr Cmax CNS COPADM CTCAE DEX DI DHFR DNR DOXO IT HD ke GFR L-Aspa MRD MTX NSAIDs NST OR TDKMM t1/2 TS PRED VCR Vd VEDA VP-16 YTNC 6-mercaptopurin Khoảng tin cậy 95% (95% Confidence Interval) axit đêôxyribônuclêic Lơ xê mi cấp dịng lympho (Acute Lymphoblastic Leukaemia) Diện tích dƣới đƣờng cong (Area under the curve) Bạch cầu cấp Độ thải (Clearance) Độ thải Creatinin thận (Creatinine Clearance) Nồng độ đỉnh Hệ thống thần kinh trung ƣơng (Central nervous system) Methylprednisolon+Vincristin+Methotrexat+Adriamycin+Cyclophos phamid Tiêu chí thuật ngữ chung biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Dexamethoson Liều trung bình Dihydrofolat reductase Daunorubicin Doxorubicin Tiêm nội tủy Liều cao (High dose) Hằng số tốc độ thải trừ Mức lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate) L-Asparaginase Xét nghiệm tồn dƣ tối thiểu bệnh (Minimal residual disease) Methotrexat Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs) Nhiễm sắc thể Tỷ số chênh (Odd raito) Tác dụng không mong muốn Thời gian bán thải Thymidylat synthetase Prednisolon Vincristin Thể tích phân bố Vincristin+Etoposid+Dexamethason+Cytarabin Etoposid Yếu tố nguy Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ALL nhi khoa phác đồ điều trị 1.1.2 Các phác đồ điều trị 1.2 Tổng quan dƣợc lý methotrexat phác đồ methotrexat liều cao 1.2.1 Dược lý methotrexat 1.2.2 Cấu trúc hóa học 1.2.3 Cơ chế tác dụng methotrexat 1.2.4 Dược động học, chuyển hóa, thải trừ 13 1.2.5 Đường dùng 14 1.2.6 Methotrexat liều cao thực hành lâm sàng 14 1.2.7 Định nghĩa methotrexat liều cao 14 1.2.8 Ý nghĩa sử dụng methotrexat liều cao thực hành lâm sàng 15 1.3 Các biến cố bất lợi thƣờng gặp sử dụng methotrexat liều cao 16 1.3.1 Độc tính gan 17 1.3.2 Buồn nôn, nôn viêm loét niêm mạc miệng 17 1.3.3 Độc tính với thận 18 1.3.4 Độc tính huyết học 19 1.3.5 Độc tính phổi 19 1.3.6 Độc tính thần kinh 19 1.3.7 Độc tính da .20 1.3.8 Quá mẫn 20 1.4 Theo dõi, dự phịng, xử trí TDKMM sử dụng methotrexat liều cao 21 1.4.1 Đánh giá trước điều trị methotrexat liều cao .21 1.4.2 Đánh giá chức thận 21 1.4.3 Đánh giá chức gan trước chỉnh liều 23 1.4.4 Đánh giá ảnh hưởng thuốc sử dụng đồng thời .23 1.4.5 Bù đủ nước kiềm hóa nước tiểu 24 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN 1.1.1 Tổng quan ALL nhi khoa 1.4.6 Sử dụng Leucovorin 25 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 30 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 30 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 30 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .30 2.2.2 Nội dung tiêu nghiên cứu 34 2.2.3 Phương pháp thu thập xử lý liệu 40 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.1 Khảo sát tần suất, đặc điểm biến cố bất lợi sử dụng methotrexat liều cao bệnh nhân nhi mắc bạch cầu cấp dòng lympho Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng 42 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 42 3.1.2 Mô tả đặc điểm biến cố bất lợi gặp phải mẫu nghiên cứu 45 3.1.3 Đặc điểm việc dự phòng biến cố bất lợi methotrexat bệnh nhân nghiên cứu 49 3.2 Phân tích số yếu tố ảnh hƣởng đến xuất biến cố bất lợi sử dụng methotrexat liều cao bệnh nhân nhi mắc bạch cấp dòng lympho Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng 50 3.2.1 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng methotrexat hỗ trợ giải độc đến nguy xuất biến cố bất lợi bệnh nhân nghiên cứu 50 3.2.2 Phân tích mối liên quan dược động học methotrexat lên nguy xuất biến cố bất lợi 64 CHƢƠNG BÀN LUẬN 71 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Tên bảng Các phác đồ sử dụng methotrexat liều cao giới điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Tỷ lệ bệnh nhân xuất độc tính nghiên cứu với methotrexat liều cao Một số nghiên cứu giám sát điều trị nồng độ sử dụng Methotrexat liều cao Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân trƣớc điều trị với methotrexat thời điểm trƣớc chu kỳ điều trị với methotrexat Tỷ lệ mức độ biến cố bất lợi huyết học ghi nhận thời điểm trƣớc, sau ngày, sau 14 ngày sử dụng methotrexat liều cao Tỷ lệ xuất biến cố bất lợi huyết học Tần suất thời gian xuất biến cố bất lợi thận Tần suất thời gian xuất biến cố bất thƣờng xét nghiệm chức gan Tần suất thời gian xuất biến cố bất lợi tiêu hóa Tần suất thời gian xuất biến cố bất lợi niêm mạc miệng Đặc điểm bù dịch kiềm hóa bệnh nhân nghiên cứu (n=98) Đặc điểm sử dụng calci folinat bệnh nhân nghiên cứu So sánh đặc điểm nhóm xuất biến cố bất lợi không xuất biến cố bất lợi thiếu máu So sánh đặc điểm nhóm xuất biến cố bất lợi không xuất biến cố bất lợi giảm tiểu cầu So sánh đặc điểm nhóm xuất biến cố bất lợi không xuất biến cố bất lợi giảm bạch cầu trung tính So sánh đặc điểm nhóm xuất biến cố bất thƣờng chức gan không xuất biến cố bất Trang 17 22 29 46 47 48 48 49 50 51 52 52 53 54 56 58 60 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Bảng Bảng Tên bảng Trang lợi gan Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Bảng 3.20 Bảng 3.21 So sánh đặc điểm nhóm xuất biến cố bất lợi không xuất biến cố bất lợi buồn nôn – nôn So sánh đặc điểm nhóm xuất biến cố bất lợi không xuất biến cố bất lợi loét miệng Đặc điểm theo dõi nồng độ methotrexat mẫu nghiên cứu Đặc điểm kết nồng độ methotrexat nhóm 5g/m2 Đặc điểm lựa chọn mẫu phân tích dƣợc động học cá thể nhóm 5g/m2 Đặc điểm số thơng số dƣợc động học cá thể Ảnh hƣởng thông số dƣợc động học đến nguy xuất biến cố bất lợi 62 64 47 68 69 70 72 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình vẽ, đồ thị Trang Công thức cấu tạo methotrexat Cơ chế xâm nhập tác động methotrexat tế bào Cơ chế đề kháng methotrexat 10 Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 35 Hình 2.2 Sơ đồ thiết kế lấy mẫu dƣợc động học 36 Hình 3.1 Lƣu đồ mơ tả q trình lựa chọn mẫu nghiên cứu 45 Hình 3.2 Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi giảm dịng máu 49 Hình 3.3 Biểu đồ Kaplan Meier tích lũy độc tính thận theo thời gian 50 1.1 Hình 1.2 1.3 14 Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN Bảng 3.15 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu hay gọi lơ xê mi, bệnh ung thƣ phổ biến trẻ em giới Đây bệnh hệ thống tạo máu tăng sinh không kiểm sốt đƣợc hay nhiều dịng tế bào non ác leukemia: ALL) chiếm khoảng 75% số tất loại ung thƣ máu Bệnh tiến triển nhanh thƣờng gây tử vong vài tuần vài tháng không đƣợc điều trị Theo thống kê, năm 2015 có khoảng 876.000 ngƣời giới đƣợc chẩn đoán ALL khoảng 111.000 ngƣời tử vong [34] Tỷ lệ mắc ALL gặp nhiều lứa tuổi từ 2-5 tuổi [46], [101] Tại Hoa Kỳ, ALL nguyên nhân phổ biến gây ung thƣ tử vong ung thƣ trẻ em [45] Trong năm gần đây, chẩn đoán điều trị ALL đạt đƣợc nhiều thành tựu mới, khiến ALL trở thành bệnh ung thƣ phổ biến đƣợc chữa khỏi [89] Tỷ lệ sống sau năm trẻ tăng từ dƣới 10% vào năm 1960 tăng lên 90% vào năm 2015 [45] Có đƣợc kết nhờ vào tiến phân loại bệnh, ứng dụng tiến miễn dịch học, di truyền học, sinh học phân tử việc đánh giá, điều trị, hiểu nắm rõ yếu tố tiên lƣợng, theo dõi tiến triển bệnh phát triển phác đồ hóa trị Phác đồ điều trị có methotrexat liều cao phác đồ đƣợc sử dụng điều trị ALL nhi đặc biệt bệnh nhân nguy trung bình, nguy cao Bên cạnh hiệu điều trị, việc sử dụng methotrexat liều cao thƣờng kèm theo nhiều tác dụng không mong muốn nghiêm trọng bao gồm: độc tính thần kinh trung ƣơng, suy tủy, viêm niêm mạc miệng, tổn thƣơng thận cấp Vì vậy, việc cân đảm bảo hiệu điều trị với dự phòng, theo dõi, xử trí độc tính thƣờng gặp thuốc trở thành yêu cầu cấp thiết nhƣng thách thức lớn thực hành lâm sàng Việc sử dụng chế độ liều phù hợp, kiểm soát biến cố bất lợi gặp phải dùng Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN tính Trong đó, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic biện pháp giải cứu phù hợp đƣợc nghiên cứu nhiều sở điều trị giới [76], [77], [78] Theo hiểu biết chúng tôi, Việt Nam chƣa có nghiên cứu chuyên biệt biến cố bất lợi methotrexat liều cao đƣợc thực phần cung cấp thông tin biến cố bất lợi gặp phải nhƣ yếu tố ảnh hƣởng nhằm hỗ trợ công tác điều trị bác sĩ lâm sàng, thực đề tài « Phân tích biến cố bất lợi phác đồ methotrexat liều cao bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng », với mục tiêu sau: Khảo sát tần suất, đặc điểm biến cố bất lợi sử dụng methotrexat liều cao bệnh nhân nhi mắc bạch cầu cấp dòng lympho Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố bất lợi sử dụng methotrexat liều cao bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN nhóm bệnh bạch cầu cấp dịng lympho trẻ em Với mong muốn góp CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ALL nhi khoa phác đồ điều trị 1.1.1 Tổng quan ALL nhi khoa Bệnh bạch cầu cấp dịng lympho bệnh lý tăng sinh ác tính tế bào dòng lympho chƣa trƣởng thành hệ thống tạo máu [102] Cơ chế liên bào lympho chƣa trƣởng thành phát triển mức tủy xƣơng gây ảnh hƣởng tới việc sản sinh tế bào dòng hồng cầu, bạch cầu tiểu cầu Bệnh thƣờng gặp nhóm từ 2-5 tuổi [2], [46], [101] Hầu hết trƣờng hợp bệnh bạch cầu cấp khơng có nguồn gốc từ di truyền báo trƣớc mà từ thay đổi di truyền tế bào thể (loại đột biến sinh dƣỡng), hầu hết trƣờng hợp nguyên nhân không rõ [102] Các triệu chứng lâm sàng ban đầu khơng đặc hiệu, đặc biệt trẻ em bao gồm cảm giác mệt mỏi, màu da nhợt nhạt, sốt, dễ chảy máu bầm tím, hạch to, đau xƣơng [102] Ngoài hội chứng thiếu máu, xuất huyết, ngƣời bệnh dễ gặp hội chứng nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm số quan biểu toàn thân bệnh lý ác tính nhƣ mệt mỏi, gầy sút, suy sụp nhanh [2] Chẩn đoán ALL thƣờng dựa xét nghiệm máu kiểm tra tủy xƣơng Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi thƣờng gặp hồng cầu có kích thƣớc bình thƣờng, hồng cầu lƣới giảm gây thiếu máu bình sắc; số lƣợng bạch cầu thƣờng tăng, nhƣng bình thƣờng giảm, xuất tỷ lệ tế bào non (tế bào blast) – ác tính; số lƣợng tiểu cầu giảm Tủy đồ xét nghiệm định chẩn đoán Xét nghiệm tủy đồ cho phép xác định tỷ lệ % blast tủy từ đánh giá chẩn đoán phân loại bệnh Sinh thiết tủy xƣơng đƣợc định trƣờng hợp chọc hút tủy không chẩn đoán xác định đƣợc tủy nghèo tế bào Các xét nghiệm dấu ấn miễn dịch tủy, di truyền sinh học phân tử giúp tìm đột biến di truyền nhƣ bất thƣờng số lƣợng nhiễm sắc thể có giá trị phân loại tiên lƣợng bệnh [26] Một số đặc điểm di truyền tế bào sinh học phân tử: Có thể gặp 85% trƣờng hợp có giá trị tiên lƣợng độc lập [2], [17] - Bất thƣờng số lƣợng NST: Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Tài liệu chia sẻ miễn phí website CANHGIACDUOC.ORG.VN quan đến nhiều đột biến di truyền dẫn đến phân chia tế bào nhanh chóng Các tế Giảm bội (hypodiploid) < 46NST; 46 NST với cấu trúc bất thƣờng (pseudodiploid); Đa bội 47-50 NST (hyperdiploid); > 50 NST (hyper-hyperdiploid) Tel-AML1 gen lai t(12;21) (p13q22) t(12;21), 22% Pre-B ALL; BCR-ABL gen lai t(9;22) (q34q11) t(9;22), 3% ALL trẻ em; Tái xếp gen MLL vị trí 11q23 ảnh hƣởng 80% trẻ nhũ nhi, 3% ALL trẻ lớn; ALL tế bào B chuyển đoạn liên quan gen MYC NST 8q24 80% B-ALL có t(8;14) (q24q32); > 50% trƣờng hợp ALL tế bào T có đột biến hoạt động liên quan đến gen NOTCH1 1.1.2 Phác đồ điều trị ALL Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ƣơng, phác đồ điều trị ALL đƣợc sử dụng chủ yếu theo hƣớng dẫn điều trị Bộ Y tế: Quyết định 1494/QĐ-BYT năm 2015 ban hành Tài liệu chuyên môn Hƣớng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh lý huyết học [2] Phác đồ Bộ Y tế chủ yếu dựa tài liệu FRALL 2000 B/T phiên năm 2003 [6] Ngồi ra, Viện cịn có sử dụng phác đồ CCG 1961, ALL-BFM 85, O2P2 [33], [64], [67], [70], [84] Phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho đƣợc phân chia điều trị thành giai đoạn khác nhau, có tính liên tục, bắt buộc phải tuân thủ xác chặt chẽ; giai đoạn chuyển đổi đƣợc đánh giá có tiêu chuẩn để bắt đầu sử dụng thuốc, giai đoạn điều trị bao gồm: điều trị công, điều trị củng cố, điều trị tăng cƣờng 1, điều trị trung gian; điều trị tăng cƣờng điều trị trì Tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ƣơng, phác đồ điều trị ALL trƣớc chủ yếu dựa vào phác đồ (CCG 1881, CCG 1882), thƣờng sử dụng methotrexat liều thấp trung bình (