Luận án tiến sĩ công nghệ sinh học nghiên cứu biến thể di truyền liên quan đến các bệnh ly thượng bì bóng nước, bạch tạng và thiểu sản vành tai bằng giải trình tự hệ gen mã hóa

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Ma Thị Huyền Thương ận Lu án tiế NGHIÊN CỨU BIẾN THỂ DI TRUYỀN LIÊN QUAN ĐẾN n CÁC BỆNH LY THƯỢNG BÌ BĨNG NƯỚC, BẠCH TẠNG sĩ VÀ THIỂU SẢN VÀNH TAI BẰNG GIẢI TRÌNH TỰ HỆ GEN MÃ HĨA LUẬN ÁN TIẾN SĨ CƠNG NGHỆ SINH HỌC Hà Nội – 2023 BO GIAO DUC VIFN I.IAN LAM I(HOA IJQC vA DAo rAo va cONc NGr-rE vrET NAM Hec vl[x KHoA Hec va cOxc NGHI Ma Thi Huydn Thuong NGHIEN CIIU BIEI\ THE DI TRUYEN LIEN QUAN DEN CAC BENH Ly rHrIgNG Bi BONG XII6C, BACH TANG CTAT TNiXTT TtI ận Lu VA THIEU SAN VANH TAI BANG HE GEN MA HOA án tiế LUAN au rrrN si coNc NGHE srNH Hec n Mfl s6: 42 02 0l sĩ X:ic nhfln cfra Hgc vi6n I(hoa hoc vrlr COng ngh6 Ngut'i hu'6'ng din I (K!, ghiri he tAn) Ngudi hufng din2 (Ky, Shi rd he r€n) PGS.TS Nguy6n EIng TOn PGS.TS Nguy6n Hd N|i - 2023 Hii Hir LOI CAM EOAN T6i xin cam atoan luin iin: "NghiAn cti'u ltiirt bQnlr Ly thu'gt'trg hA gen mri bi bing ntui'c, Bach tottg vi ThiAu ilft rti truyitt li\n quun ctin cric sirt vtinh toi lting gifii trinh ty h6o" ld c6ng trinh nghi0n c[ru cira cl-rinh minh cluoi su hr:6rrg d5n khoa hoc cira t0p th6 hu'ong dirr LuAn 6n sir duu-rg th6ng tin tlich d5n tir nhidur uguOn tham lihio lC-F TGGTGGTGACAATTTGTTTA TYR-c.115T>C-R CTGAAATTGGCAGCTTTATC TYR-c.559_560ins25-F GATTTGAGTGCCCCAGAGAA TYR-c.559_560ins25-R AGAATGATGCTGGGCTGAGT OCA2-c.2251G>A-F GAAGGAACGGAGTTGCTCTG OCA2-c.2251G>A-R ACGTGGCATCAATGTCCTCT HPS1-c.972del-F AACAATGGAGCTGAGGGACA HPS1-c.972del-R CCTTGTGCCTGCCAACTTAG 259 238 Al005 Gia đình Al006 Gia đình Al007 Kích thước (bp) 433 300 485 ận Lu án n tiế sĩ - 20 Phụ lục 8: Danh sách gen sử dụng sàng lọc gen ứng viên liên quan đến thiểu sản vành tai ACAN ACVR1 ADAMTS2 ADAMTSL2 ADGRV1 AEBP1 AGPAT2 AMER1 ANKH ANKRD11 ANO5 ANTXR2 AP1S3 ATP2C1 ATRX B3GALT6 B3GALTL B3GAT3 B3GLCT B4GALT7 BGN BMP1 BMP2 BMP4 BMP5 BMPR1B BPNT2 BSCL2 C1R C1S CA2 CALCR CANT1 CARD14 CASK CAV1 CAVIN1 CCBE1 CCN6 CD244 CDC45 CDC6 CENPJ CEP120 CFAP410 CHD7 CHEK2 CHST14 CHST3 CHUK CIB2 CIDEC CIITA CLCN5 CLCN7 CLPP CLRN1 COG1 COG4 COL10A1 COL11A1 STT 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 CYP2R1 DCHS1 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 COL11A2 COL1A1 COL1A2 COL2A1 COL3A1 COL4A3 COL4A4 COL4A5 COL5A1 COL5A2 COL9A1 COL9A2 COL9A3 COMP CPLX1 CREB3L1 CRPPA CRTAP CTBP1 CTLA4 CTSK CYBA CYBB CYP26B1 CYP27B1 DCR DDR2 DFNB31 DGCR DGCR6 DGCR8 DHODH DLK1 DLL3 DLX5 DlX6 DMP1 DNASE1 DNASE1L3 DUOX2 DUOXA2 DYM DYNC2H1 DYNC2I1 DYNC2I2 EDN1 EDNRA EDNRB EFTUD2 sĩ 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 Gen n ABCC6 ABCC9 ABHD5 STT tiế 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Gen CDT1 án STT ận Gen Lu STT ENPP1 ERBB3 ERF ESS2 EVC EVC2 EWSR1 EXOC6B EXT1 EXT2 EYA1 FAM111A FANCF FANCL FAT4 FBLN1 FBN1 FCGR2A FCGR2B Gen FGF10 FGF16 FGF23 FGF3 FGF8 FGF9 FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFRL1 FIG4 FKBP10 FKRP FKTN FLG FLNA FLNB FN1 FOXI1 FOXP3 FRAS1 FREM2 FZD2 GABRD GATA1 GBA GDF3 GDF5 GDF6 GJA1 GLE1 GLI3 GMNN GPC6 GPR98 GPX4 GRIP1 GSC HARS2 HES7 HLA-B HLA-C HMX1 HOXA1 HOXA13 STT 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 Gen HOXA2 HOXB6 HOXD10 HOXD13 HS6ST2 HSD17B4 HSPG2 IFITM5 IFT140 IFT172 IFT43 IFT80 IFT81 IHH IL10 IL23R IL36RN IL6 IRF6 IRS4 ISPD IYD KAT6B KCNAB2 KCNJ10 KCTD1 KDELR2 KDM6A KIAA0586 KIF22 KMT2D LARGE LARGE1 LARS2 LAS1L LETM1 LFNG LIPE LMBR1 LMBRD1 LMNA LRP4 LRP5 LTBP3 MAF - 21 - MBTPS1 MBTPS2 MCM5 MED12 MED14 MEG3 MEGF8 MEOX1 MESD MESP2 MIF MIR140 MITF MMP13 MSX2 MTAP MUC5B MYO18B NANS NCF1 NCF2 NCF4 NDP NEK1 NEPRO NFKBIL1 NIN NKX2-5 NKX3N/A2 NOG NOTCH2 NOTCH3 NPR2 NR4A3 NSD2 ORC1 OSTM1 P3H1 P4HB PAM16 PAPSS2 PAX3 PAX8 PCDH15 PCNT PCYT1A PDE4D PDGFB PDGFRB PDLIM4 PDZD7 PHEX PITX1 PLCB3 PLEC 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 PLEKHM1 PLIN1 PLOD1 POC1A POLA1 POLR1A POLR1C POLR1D POMT1 POMT2 POP1 POR PPARG PPIB PRDM16 PRDM5 PRKAR1A PRKCZ PRKRA STT Gen STT Gen 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 SLC2A10 SLC2A9 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 TONSL TP53 TP63 PTH1R PTHLH PTPN11 PTPN22 RAB23 RAB33B RARA RB1 RBM10 RECQL4 RIPK4 RMRP RNU4ATAC ROR2 RPS26 RPS28 RTL1 RUNX2 SALL1 SEC24D SELENON SEMA3E SERPINF1 SERPINH1 SF3B2 SF3B4 sĩ 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 Gen PRRX1 PRRX2 n MAP2K1 MAP3K7 MAPRE2 MATN3 MBD5 STT tiế 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 Gen ORC4 ORC6 OSR1 án STT ận Gen Lu STT SFTPA2 SFTPC SGMS2 SH3PXD2B SHOX SIX1 SIX2 SIX4 SIX5 SKI SLC22A4 SLC26A2 SLC26A4 SLC34A3 SLC35D1 SLC39A13 SLC5A5 SMAD4 SMARCAL1 SNAI2 SNX10 SOST SOX8 SOX9 SP7 SPARC SQSTM1 SSX1 SSX2 STAG2 TAF15 TBCE TBL1X TBX1 TBX15 TBX4 TBX6 TCF12 TCIRG1 TCOF1 TCTN3 TENT5A TERT TFAP2A TG TGFB1 THRA TMEM38B TMEM53 TNFRSF11A TNFSF11 TNXB TPO TRAF3IP2 TRAPPC2 TREX1 TRHR TRIP11 TRPS1 TRPV4 TSHB TSHR TSR2 TTC21B TTC37 TWIST1 TWIST2 TWSG1 UFSP2 USH1C USH1G USH2A VDR VRK1 WAS WDR19 WDR35 WFS1 WHCR WNT1 WNT10B WNT3 WNT5A WNT7A XYLT1 XYLT2 ZNF469 ZSWIM6 - 22 - Phụ lục Danh sách biến thể phát bệnh nhân thiểu sản vành tai ST T Mã số mẫu FKTN (NM_001351498) POC1A (NM_001161580) SLC26A4 (NM_000441) 11 12 13 Mi002 15 16 17 18 PLEC (NM_201378) PDZD7 (NM_001195263) exon28 exon27 exon4 exon2 exon26 exon9 exon15 exon41 exon53 exon5 exon6 exon10 exon31 exon30 exon10 ExAC nonsyn het D D D D D M D N D D nonsyn 0.0002 rs746676896 het T D P D D L D D D D 0.0001 rs199588131 het D D D D D M D D D D 8.24×10-6 rs746794011 het D D P N N L T D T T nonsyn 0.000399 nonsyn nonsyn 0.0002 nonsyn nonsyn nonsyn Kiểu Polyphen2 Polyphen2 Meta Meta SIFT LRT MuTast MuAss FATH PRO gen HDIV HVAR SVM LR 0.0002 rs555330165 het T P B D D L T N T T 0.001 rs201802880 het D B B D D M D D D D het D D D D D M T D D D het T B B N N T N T T nonsyn 0.037141 0.0238 nonsyn 0.027556 0.0266 rs3087481 het D P B N D M T N T T rs2279252 het T P B N N L T N T T sĩ 10 exon17 1000g avsnp150 Tần số n tiế exon3 c.G559A (p.G187S) c.C215T (p.S72L) c.C1983A (p.D661E) c.G3811T (p.G1271C) c.C3580G (p.Q1194E) c.G269A (p.R90H)a c.G232A (p.G78R) c.C3414A (p.D1138E) c.C1397T (p.T466M) c.G2279A (p.R760Q) c.C5135A (p.S1712Y) c.A7562T (p.K2521M) c.C607T (p.R203C) c.G623C (p.R208P) c.C922T (p.R308*) c.G5611A (p.A1871T) c.C3916T (p.R1306C) c.C1538T (p.P513L) Loại biến thể án NCF1 (NM_000265) NCF2 (NM_000433) MUC5B (NM_002458) ORC1 (NM_004153.4) EVC (NM_001306090) HSPG2 (NM_001291860) FRAS1 (NM_025074) EDN1 (NM_001955) SEMA3E (NM_012431) EYA1 (NM_000503) exon5 Biến thể ận IFT140 (NM_014714) Exon Lu Mi001 14 Gen nonsyn nonsyn nonsyn 4.94×10-5 rs370693989 het D D D N D N T D T T het P B D N L T T het D P B N D L D N T T 0.1132 rs6172961 het T B B N P N T N T T rs121909195 het D A nonsyn 0.008786 0.0044 rs201070741 het T D D U D L D N D D nonsyn 0.002596 0.0005 rs372256096 het D B B U D M D D D D nonsyn 0.0001 rs572462059 het T T nonsyn 0.097644 stopgai n 0.0002 - 23 - ST T Mã số mẫu Gen 19 20 21 22 23 24 35 36 37 exon31 PRRX2 (NM_016307) WFS1 (NM_001145853) ACAN (NM_001135) AEBP1 (NM_001129) COL3A1 (NM_000090) LRP5 (NM_001291902) MEGF8 (NM_001410) MYO18B (NM_001318245) PLIN1 (NM_001145311) exon4 exon2 exon10 exon12 exon21 exon24 exon11 exon20 exon7 exon9 ExAC nonsyn 0.025959 0.0121 rs3741626 het D P B N D N D D T T nonsyn 0.005192 0.0019 rs149669464 het T B B N N N T N T T 1000g nonsyn 8.24×10-6 rs764916671 het D B B D D M T D T T nonsyn 4.98×10-5 rs755699237 het T N T N nonsyn 8.27E-06 rs772327206 het D B B N D M T D T T 4.12×10-5 rs555273022 het T P P N N T N T T 5.98×10-5 rs782720846 het D B B U D M T N T T het D B B U D L T N T T het T B B U N N T N T T nonsyn 0.000399 nonsyn nonsyn 0.0002 nonsyn nonsyn 0.0002 0.0002 nonsyn 0.0003 nonsyn nonsyn nonsyn nonsyn 0.001198 nonsyn nonsyn 0.002596 nonsyn nonsyn 0.000599 0.0006 rs369708974 rs202233874 het D D D D D L D D D D rs369671890 het T P B N N M D N T D sĩ Mi003 34 exon30 Kiểu Polyphen2 Polyphen2 Meta Meta SIFT LRT MuTast MuAss FATH PRO gen HDIV HVAR SVM LR avsnp150 n tiế 29 33 exon16 exon27 28 32 exon3 Tần số án PLEC (NM_201378) 27 31 exon4 exon32 26 30 exon21 c.C7144T (p.P2382S) c.G4937A (p.R1646H) c.G487T (p.V163F) c.G199A (p.V67M) c.T2338C (p.Y780H) c.A6137C (p.K2046T) c.G10979A (p.R3660H) c.G5996A (p.R1999Q) c.C3620T (p.A1207V) c.C706T (p.R236C) c.C173T (p.A58V) c.A1973G (p.N658S) c.A4207G (p.T1403A)b c.G3107A (p.R1036Q) c.C1697T (p.P566L) c.C698T (p.A233V) c.C3424T (p.R1142W) c.C1769T (p.T590M) c.A1550G (p.Q517R) Loại biến thể ận 25 exon31 Biến thể Lu KMT2D (NM_003482) NIN (NM_020921) CDC6 (NM_001254) CIB2 (NM_001301224) EVC (NM_001306090) PCNT (NM_001315529) Exon 6.82×10-5 rs370283261 het D D D N D M T D T T rs12899191 het T P B P M D N T D 0.0001 rs200356275 het D B B N N M D N D D 0.0003 rs150543864 het T D D N D M D D D D het T B B U D N D N T T 0.0011 rs372257661 het D D P N D M T D T T 9.98×10-5 rs370187232 het D D D D D M D D D D het D P B N N M T N T T rs547042988 - 24 - ST T Mã số mẫu POP1 (NM_001145860) SH3PXD2B (NM_001017995) TRPV4 (NM_147204) ADGRV1 (NM_032119) EVC (NM_001306090) 38 39 40 41 42 44 45 48 49 50 51 52 53 54 Mi005 56 PCDH15 (NM_001142767) PLEC (NM_201378) exon23 exon14 exon17 exon17 exon3 exon12 exon6 exon3 exon6 exon10 exon5 exon10 exon10 exon31 exon3 exon32 ExAC 0.0003 rs145798300 het D D P N N L T N T T 8.27×10-6 rs745393171 het D D P D D M T N T T 1000g nonsyn 0.001597 nonsyn Kiểu Polyphen2 Polyphen2 Meta Meta SIFT LRT MuTast MuAss FATH PRO gen HDIV HVAR SVM LR avsnp150 nonsyn 0.000399 0.0002 rs143548402 het D D D D D M T D D T nonsyn 0.001398 0.0005 rs146954342 het D D D D D M T D T T nonsyn 0.001797 0.0001 rs201877358 het D D P D D M T N T T 0.0006 rs199797338 het T D D U D L D N D D 8.24×10-6 rs201499023 het T B B U D N T N T T 7.64×10-5 rs545677635 het T P P D D H T N D D hom T P B P M D N T D nonsyn 0.001797 nonsyn 0.0002 nonsyn 0.000399 nonsyn rs12899191 nonsyn 0.000399 5.78×10-5 rs201162234 het T B B D D L T D T T nonsyn 0.0002 6.61×10-5 rs34183594 het T P P N D N T N T T nonsyn sĩ 47 exon4 Tần số n tiế Mi004 exon13 c.C2488T (p.R830W) c.G1838A (p.R613Q) c.G760C (p.V254L) c.C5072T (p.T1691M) c.G2041A (p.E681K) c.G13085T (p.G4362V) c.A13802G (p.H4601R) c.A796G (p.I266V) c.A4207G (p.T1403A)b c.G1031A (p.R344H) c.T482C (p.L161S) c.C449G (p.P150R) c.C1628T (p.S543L) c.A328G (p.K110E) c.G2272A (p.E758K) c.A1059C (p.E353D) c.5027delA (p.E1676Gfs*128) c.A146G (p.E49G) c.G10879A (p.D3627N)c Loại biến thể án 46 SOX8 (NM_014587) ACAN (NM_001135) ADAMTS2 (NM_014244) BMP2 (NM_001200) EXOC6B (NM_001321734) LMNA (NM_170708) SLC34A3 (NM_001177316) TSHR (NM_000369) CHUK (NM_001278) exon16 Biến thể ận FAT4 (NM_001291285) Exon Lu 43 55 Gen 4.15×10-5 rs758788765 nonsyn nonsyn nonsyn het T D D N D L T N T T rs60890628 het D P B N A M D N D D 0.0002 5.87×10-5 rs570711066 het T B B N N L D N T T 4.12×10-5 rs746522401 het D B B N N M T N T T nonsyn 0.000599 0.0001 0.0003 rs373772425 het T B B D D L T N T T het nonsyn 0.000599 0.0001 rs184026653 het D P B D L T D T T nonsyn 0.000399 0.0001 rs146233901 het T D D U D M T N D D FS del - 25 - ST T Mã số mẫu Gen 57 exon31 59 60 61 62 64 65 Mi006 69 70 71 72 73 74 Mi007 75 exon9 exon11 exon39 exon41 exon26 exon5 exon1 exon3 exon16 exon4 exon33 exon2 exon10 exon13 nonsyn het D D D U N N D N D D 0.0003 rs200732558 het T B B D D L D N T T nonsyn 0.000799 nonsyn het T P P D D L T N T T nonsyn het T P P D D L T N T T nonsyn het T D P N D M T N T T het D P P U D M D N D D het D B B N M D D D D het D P B N N N T N T T het D P B N D L T N T T nonsyn 1.65×10-5 rs371615673 nonsyn nonsyn nonsyn nonsyn 0.0002 nonsyn 0.000799 nonsyn nonsyn 0.004593 4.73×10-5 rs764450813 8.26×10-6 rs63750402 het D D D N D H D D D D 9.07×10-5 rs368354292 het D D P N N M T N T T sĩ 67 ABCC6 (NM_001171) CENPJ (NM_018451) CIITA (NM_000246) FLG (NM_002016) MYO18B (NM_001318245) NCF1 (NM_000265) NOTCH3 (NM_000435) ZNF469 (NM_001127464) PAX3 (NM_181459) TTC37 (NM_014639) exon6 ExAC Kiểu Polyphen2 Polyphen2 Meta Meta SIFT LRT MuTast MuAss FATH PRO gen HDIV HVAR SVM LR n tiế 66 exon8 1000g avsnp150 Tần số án KMT2D (NM_003482) exon13 c.A5210C (p.Q1737P) c.A589G (p.K197E) c.T1556A (p.F519Y) c.T881A (p.F294Y) c.G1387C (p.G463R) c.G181A (p.V61M) c.C661T (p.P221S) c.C12329T (p.T4110I) c.C13723A (p.L4575I) c.C3703T (p.R1235W) c.A879C (p.L293F) c.G5A (p.R2H) c.G9809A (p.R3270H) c.G3031T (p.V1011L) c.G269A (p.R90H)a c.C6100G (p.P2034A) c.G4030A (p.G1344R) c.C1465T (p.L489F) c.A1130T (p.D377V) Loại biến thể ận 63 exon3 Biến thể Lu B4GALT7 (NM_007255) DUOX2 (NM_014080) ERBB3 (NM_001982) FGFRL1 (NM_021923) LRP5 (NM_001291902) COL4A4 (NM_000092) 58 68 Exon 0.0001 rs755048657 het D D D N L T N T T 0.0008 rs147429418 het D D P N N T N T T 1.66×10-5 rs557607855 het T P B D D L T N T T nonsyn 0.0002 nonsyn 0.001 rs201802880 het D B B D D M D D D D nonsyn het T B B N L T D T T het D D D N L T D T T het D B B N D D N T D het T B B N D M T N T T nonsyn 0.000399 nonsyn nonsyn 0.000399 5.21×10-5 rs368674617 1.65×10-5 rs553930070 - 26 - ST T Mã số mẫu 76 77 78 79 80 83 Mi008 87 88 89 90 Mi009 91 92 93 94 exon2 exon16 exon28 exon5 exon18 exon31 exon11 exon3 exon2 exon10 exon13 exon52 exon12 exon21 exon32 exon23 ExAC nonsyn het T P B N L T N T T nonsyn 0.001 rs201802880 het D B B D D M D D D D nonsyn rs103181833 het D D D N D M T D T T nonsyn 5.18×10-5 rs775672255 het D D P N M T N T T nonsyn het T D P U D L T N T T nonsyn nonsyn Kiểu Polyphen2 Polyphen2 Meta Meta SIFT LRT MuTast MuAss FATH PRO gen HDIV HVAR SVM LR 1.71×10-5 rs201943167 het D D P N N M T D T T 2.05×10-5 rs775559875 het D D D D D H T D T T het T B B U N N D N T D het D P B N L T N T T nonsyn 0.00119808 0.0002 nonsyn 0.0002 nonsyn rs149166384 rs199736618 het D B B D D L D T T rs546145028 het D D D D D H T D D D sĩ 86 exon11 1000g avsnp150 Tần số n tiế 85 exon4 c.A8587T (p.T2863S) c.G269A (p.R90H)a c.T1071A (p.H357Q) c.G11462A (p.R3821Q) c.G12881C (p.R4294T) c.A5189G (p.E1730G) c.G343T (p.D115Y) c.G2158A (p.A720T) c.C12272G (p.T4091R) c.C1219G (p.P407A) c.G400T (p.D134Y) c.T382C (p.F128L) c.G1150A (p.E384K) c.C1486T (p.L496F) c.G10274T (p.C3425F) c.G1624T (p.D542Y) c.G3430C (p.E1144Q) c.T5078C (p.M1693T) c.G2900T (p.C967F) Loại biến thể án 84 exon3 Biến thể ận 82 FLG (NM_002016) NCF1 (NM_000265) PTPN22 (NM_012411) ZNF469 (NM_001127464) FAT4 (NM_001291285) PCNT (NM_001315529) DNASE1 (NM_005223) LRP5 (NM_001291902) MUC5B (NM_002458) SF3B2 (NM_006842) WNT7A (NM_004625) CLRN1 (NM_001195794) PCNT (NM_001315529) SLC26A4 (NM_000441) USH2A (NM_206933) COG4 (NM_001195139) FLNB (NM_001164317) FN1 (NM_001306131) LRP5 (NM_001291902) Exon Lu 81 Gen nonsyn 0.000199681 nonsyn nonsyn nonsyn nonsyn nonsyn het T B B D D T D T T het T P B N M T D T T het D D P N D M D D D D 8.25×10-3 rs200328442 het D D D D D M T D T T 1.65×10-2 rs777169655 het D D P D D M T D T T rs199959926 het T B B N D M D N D D nonsyn 0.000199681 6.59×10-2 rs199684110 het T P D D D L T D T T nonsyn 0.000399361 het D D D U D M D D T T nonsyn 0.00139776 0.0005 0.0003 rs147618989 - 27 - ST T Mã số mẫu 95 96 97 98 Mi010 99 105 106 107 PLEC (NM_201378) 109 110 111 112 113 exon15 exon30 exon1 exon58 exon16 exon3 exon13 exon6 exon26 Mi011 108 exon43 exon32 exon31 ACAN (NM_001135) CCBE1 (NM_133459) GJA1 (NM_000165) MEGF8 (NM_001410) exon12 exon11 exon2 exon33 1000g ExAC Kiểu Polyphen2 Polyphen2 Meta Meta SIFT LRT MuTast MuAss FATH PRO gen HDIV HVAR SVM LR avsnp150 nonsyn 0.000199681 4.12×10-2 rs571410872 het D D D D D H D D D D nonsyn 0.000199681 FS ins 0.0001 rs572462059 het T T het 0.0006 rs149722210 het T D P N D L D N D D 4.94×10-2 rs779152335 het D D P D D L T D T T nonsyn 0.00179712 nonsyn nonsyn 0.000798722 0.0004 rs200226020 het D D B N M T D T T rs200307684 het T P B D D L T N T T nonsyn 0.000199681 9.91×10-2 rs199952288 het D D D D D L D D D D het D D D D D L T D T T het D D P D D L T N T T het T D D D N T D T T nonsyn 0.00159744 nonsyn 0.000199681 nonsyn nonsyn 0.0007 0.0002 rs115492820 n tiế 104 exon3 Tần số án 103 exon10 c.G844C (p.G282R) c.C1538T (p.P513L) c.775dupC (p.H259Pfs*25) c.G3133A (p.A1045T) c.C1513T (p.R505W) c.C3926T (p.T1309M) c.G85A (p.G29R) c.C4147T (p.P1383S) c.C7873A (p.R2625S) c.C332T (p.A111V) c.G1615A (p.G539R) c.G625C (p.E209Q) c.C3244T (p.R1082C) c.G10879A (p.D3627N)c c.G6929A (p.R2310Q) c.A4207G (p.T1403A)b c.T1142C (p.M381T) c.A875T (p.D292V) c.G5657A (p.R1886H) Loại biến thể sĩ 102 exon3 Biến thể ận 101 SLC26A2 (NM_000112) PDZD7 (NM_001195263) CANT1 (NM_138793) COL3A1 (NM_000090) IFT172 (NM_015662) MUC5B (NM_002458) PPIB (NM_000942) COL11A1 (NM_080630) FREM2 (NM_207361) MITF (NM_000248) PCDH15 (NM_001142767) PCNT (NM_001315529) Exon Lu 100 Gen 2.51×10-2 rs182533927 nonsyn 0.00179712 0.0005 rs575720246 het D D P N N M T N T T nonsyn 0.000599042 0.0003 rs533410461 het D D D U D M T D T T nonsyn 0.000399361 0.0001 rs146233901 het T D D U D M T N D D nonsyn 0.000798722 0.0005 rs561571844 het T B B U D L D N T T rs12899191 het T P B P M D N T D nonsyn 0.000199681 1.65×10-2 rs548559412 het T B B N N L D N T T nonsyn het D B B D D L D N T T nonsyn het D D P D D N T N T T nonsyn 4.13×10-2 rs771233244 - 28 - ST T Mã số mẫu Gen Exon Biến thể Loại biến thể Tần số 1000g ExAC avsnp150 Kiểu Polyphen2 Polyphen2 Meta Meta SIFT LRT MuTast MuAss FATH PRO gen HDIV HVAR SVM LR ận Lu MYO18B c.C7228T 114 exon43 nonsyn 8.28×10-3 rs763160003 het D (NM_001318245) (p.R2410C) SH3PXD2B c.C970T 115 exon10 nonsyn 0.00199681 0.0005 rs199739437 het D (NM_001017995) (p.R324W) WNT1 c.A1075T 116 exon4 nonsyn het T (NM_005430) (p.N359Y) ZNF469 c.G3466A 117 exon2 nonsyn rs553460850 het T (NM_001127464) (p.A1156T) Mi: thiểu sản vành tai; nonsyn: biến thể thay thế; FS ins: biến thể dịch khung dạng chèn nucleotide; FS del: biến thể dịch khung Mutation Assessor; FATH: FATHMM; PRO: PROVEAN; D/P: có hại, B/N/T: lành tính/trung tính; L: độ ảnh thưởng thấp In đậm, biến thẻ phát bệnh nhân trở lên In nghiêng đậm, biến thể a,a,chỉ biến thể phát bệnh nhân cchỉ biến thể phát bệnh nhân D D N D L D D D D D P N N M T D T T D P D D L T N T T P B N N T N T T dạng nucleotide; het: dị hợp tử; MuTast: Mutation Taster; MuAss; án n tiế sĩ - 29 Phụ lục 10 Các đường tín hiệu qua phân tích làm giàu tập hợp gen theo KEGG trường hợp thiểu sản vành tai SL gen liên quan SL gen Mức độ FDR đến tìm thấy làm giàu PATHWAY PATHWAY 10 0.0012 5.73 NOTCH3 EDN1 COL4A4 FN1 WNT1 BMP2 WNT7A LRP5 MITF CHUK 138 0.0061 11.01 EDN1 TRPV4 NCF2 NCF1 CHUK 88 0.0089 13.82 COL4A4 FN1 FRAS1 FREM2 101 0.0091 12.04 EDN1 WNT1 WNT7A MITF 100 0.0091 12.16 EDN1 COL4A4 FN1 COL3A1 202 0.0118 7.52 ERBB3 FN1 WNT1 FLNB WNT7A 126 0.0131 9.65 NCF2 NCF1 MITF CHUK 331 0.0131 63 147 154 4 0.0172 0.0185 0.0200 NOTCH3 COL4A4 FN1 WNT1 WNT7A CHUK 14.47 WNT1 BMP2 WNT7A 8.27 NOTCH3 WNT1 WNT7A LRP5 7.89 WNT1 WNT7A LRP5 CHUK 75 0.0213 12.16 SLC26A4 DUOX2 TSHR 92 9.91 COL4A4 FN1 CHUK 103 0.0417 8.85 COL11A1 COL4A4 COL3A1 102 0.0417 8.94 COL4A4 FN1 COL3A1 223 129 0.0516 0.0685 5.45 7.07 NCF2 SLC26A2 NCF1 CHUK EDN1 COL4A4 COL3A1 56 0.0898 10.86 EVC MEGF8 157 0.0898 5.81 WNT1 BMP2 WNT7A 56 0.0898 10.86 TSHR PLIN1 155 148 166 167 3 3 0.0898 0.0898 0.0969 0.0969 5.88 6.16 5.49 5.46 WNT1 WNT7A KMT2D WNT1 WNT7A LRP5 WNT1 WNT7A LRP5 WNT1 WNT7A LRP5 354 0.1285 3.43 ERBB3 COL4A4 FN1 CHUK 200 76 0.1285 0.1285 4.56 8.00 COL4A4 FN1 FLNB NCF2 NCF1 192 0.1285 4.75 EYA1 PAX3 MITF ận Lu án tiế 0.0351 5.51 sĩ Ứng suất cắt (shear stress) chất lỏng xơ vữa động mạch Tương tác với thụ thể ECM Quá trình hình thành sắc tố Tương tác AGE-RAGE biến chứng tiểu đường Proteoglycan tế bào ung thư Sự biệt hóa tế bào xương Con đường lây nhiễm HPV người Ung thư biểu mô tế bào đáy Ung thư vú Đường dẫn tín hiệu MTOR Tổng hợp hormone tuyến giáp Ung thư phổi tế bào nhỏ Tiêu hóa hấp thụ protein Con đường lây nhiễm Amip Chất gây ung thư hóa học Con đường tín hiệu Relaxin Con đường tín hiệu Hedgehog Con đường tín hiệu Hippo Quy định phân giải lipid tế bào mỡ Hội chứng Cushing Ung thư dày Con đường tín hiệu Wnt Ung thư biểu mơ tế bào gan Con đường tín hiệu PI3KAkt Độ bám dính tiêu điểm Bệnh Leishmaniasis Điều chỉnh sai phiên mã ung thư 530 n Các đường dẫn đến ung thư Các gen phát nghiên cứu - 30 SL gen liên quan SL gen Mức độ FDR đến tìm thấy làm giàu PATHWAY PATHWAY Bệnh tim loạn nhịp thất phải Bệnh tim tiểu đường Con đường tín hiệu IL-17 Sự biệt hóa tế bào Th1 Th2 Bệnh Alzheimer Bệnh tim phì đại Xơ vữa động mạch Tổng hợp, tiết hoạt động hormone tuyến cận giáp Con đường tín hiệu TNF Bệnh Toxoplasmosis Di chuyển nội mô bạch cầu Các gen phát nghiên cứu 77 0.1285 7.89 GJA1 LMNA 203 93 0.1285 0.1411 4.49 6.54 NCF2 NCF1 COL3A1 MUC5B CHUK 92 0.1411 6.61 NOTCH3 CHUK 383 90 214 0.1411 0.1411 0.1411 3.17 6.75 4.26 WNT1 WNT7A LRP5 CHUK EDN1 LMNA NCF2 NCF1 CHUK 106 0.1737 5.73 LRP5 SLC34A3 112 112 114 2 0.1815 0.1815 0.1825 5.43 5.43 5.33 EDN1 CHUK CIITA CHUK NCF2 NCF1 ận Lu án n tiế sĩ