Bào chế thời khắc - Xu hướng hiện đại pdf

Bào chế thời khắc - Xu hướng hiện đại Bào chế thời khắc thể hiện một xu hướng chung của bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh, với diễn biến của bệnh và nhu cầu điều trị. Dược động học thời khắc và bào chế thời khắc Do các cơ quan, bộ phận trong cơ th ể hoạt động theo nh ịp sinh học (thời sinh học: chronobiology), nên b ệnh tật cũng diễn biến theo chu kỳ. Tiếp đó là sự ra đời của dư ợc động học thời khắc (chronopharmacokinetic) chứng minh dư ợc động học (DĐH) của thuốc trong cơ th ể cũng diễn biến theo chu kỳ. Nhịp sinh học ảnh hư ởng nhiều nhất đến diễn biến của bệnh và số phận thuốc trong c ơ thể là nhịp ngày-đêm (carcadian rhythms). Nh ững năm gần đây, các nhà bào chế dựa trên nh ững thành quả của DĐH thời khắc và nhu cầu điều trị đã hình thành nên trường phái Bào ch ế thời khắc bào chế ra các dạng thuốc giải phóng dược chất theo nhịp diễn biến của bệnh. Với thuốc hen suyễn: Từ lâu, thời bệnh học đã kh ẳng định hoạt động của phổi yếu nhất vào khoảng nửa đêm về sáng ở người bình thường và đặc biệt là ở bệnh nhân hen. Trong ngày, các cơn hen thường diễn ra từ sau 0 giờ cho đến sáng. Tiếp đó, các nhà DĐH c ũng đã chứng minh hấp thu của thuốc chữa hen trong cơ th ể cũng thay đổi theo chu kỳ. Thí dụ: Theophylin: kết quả của 49 công trình cho thấy theophylin dùng bu ổi sáng có Cmax (nồng độ tối đa trong máu) cao hơn buổi tối, còn thời gian đạt nồng độ tối đa - Tmax thì ngược lại. Từ những kết quả nghiên cứu này, người ta đã đề nghị buổi tối nên dùng li ều Xu hướng bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh theophylin cao hơn buổi sáng, thậm chí có thể dùng thêm một liều đề phòng suy ch ức năng hô hấp về đêm. Terbutalin: một thuốc kích thích thần kinh giao cảm beta2 khả năng hấp thu cũng tư ơng tự: khi uống vào lúc 7giờ 30 và 19giờ 30, sau 1 tuần cho thấy Cmax buổi sáng cao h ơn buổi tối, còn Tmax là 3,5 giờ so với 6,2 giờ và nếu dùng gấp đôi liều vào buổi tối thì hi ệu quả kiểm soát việc giảm lưu lượng đỉnh về đêm sẽ tốt hơn. Như vậy, với thuốc điều trị hen, sự đáp ứng liều thay đổi theo nhịp ngày đêm và bu ổi tối có thể dùng liều cao hơn trong điều trị và n ồng độ thuốc trong máu sẽ dao động trong ngày không theo khái niệm: “càng phẳng càng tốt”. Việc thức dậy lúc nửa đêm để uống thuốc ngăn chặn cơn hen gây nhi ều phiền phức cho người bệnh. Để đáp ứng nhu cầu điều trị, các nhà bào chế đã nghiên cứu và đưa vào s ản xuất viên theophylin giải phóng theo nhịp (GPTN) có thời gian tiềm t àng (lag time) khoảng 5-10 giờ. Năm 1989, lần đầu tiên, Cơ quan Quản lý thuốc và th ực phẩm Mỹ (FDA) cho phép đưa ra thị trường viên unitheophylin dùng 1 lần trong ngày vào bu ổi tối để phòng cơn hen về đêm. Viên thuốc được uống trước khi đi ngủ (khoảng 9-10 gi ờ tối), trải qua thời gian tiềm tàng khoảng 6 giờ và giải phóng nhanh theophylin vào lúc 3 - 4gi ờ sáng để đề phòng bùng phát của cơn hen. Với thuốc tim mạch: Thời bệnh học đã ch ứng minh hệ tim mạch có sự dao động trong ngày rất rõ về chức năng và cơ chế điều hoà hormon và hóa sinh. Ti ếp đó, thời DĐH cũng cho rằng gần như tất cả thuốc chữa tăng huyết áp và đau th ắt ngực có hiệu quả điều trị thay đổi theo nhịp ngày đêm: dùng ban ngày hiệu quả giảm huyết áp cao hơn ban đêm: Với propranolol uống vào 8 giờ Cmax là cao nhất và Tmax là ng ắn nhất, nhịp tim cũng thay đổi rõ ràng theo thời gian uống thuốc: sau khi dùng propranolol vào lúc 2 gi ờ, nhịp tim chỉ bị tác động nhẹ trong vòng 6 giờ đầu. Tuy nhiên, 2 gi ờ nhịp tim giảm mạnh giống như lúc dùng vào 8 giờ. Như vậy, đỉnh hiệu quả và đỉnh nồng độ chỉ trùng nhau khi u ống vào 8 giờ và 14 giờ, còn uống vào lúc 20 giờ và 2 giờ thì bị chậm lại Nifedipin quy ước cũng có dược động học thay đổi trong ngày khi thử ở người t ình nguyện khỏe mạnh: uống 10mg vào 8 giờ và 19 giờ thì Cmax lần lượt l à 45,7 và 82,0 ng/ml, AUC là 85 và 130 ng/ml,h, Tmax là 37,5 và 22,5 phút. Như v ậy, buổi tối sinh khả dụng giảm tới 30% so với buổi sáng. Vì t ỷ lệ của chất chuyển hoá (nitropyridin) so với thuốc mẹ không thay đổi nhiều cho nên, có th ể cho rằng sự giảm sinh khả dụng của nifedipin là do giảm hấp thu hoặc do chuyển hóa tiền hệ thống tăng vào buổi tối. Ri êng tác dụng giãn mạch thì thay đổi không đáng kể trong ngày. Như v ậy đáp ứng liều của nifedipin ban ngày khác với ban đêm. Năm 1979, Yasue và cộng sự cũng chứng minh rằng nitroglycerin dùng buổi sáng, tá c dụng chống đau thắt ngực mạnh hơn dùng buổi chiều. Với các nitrat (isosorbid-dinitrat và 5-mononitrat), với dạng quy ước, Tmax buổi sáng l à 0,9 ± 0,3 giờ, buổi tối là 2,1± 0,4 giờ. Buổi sáng, đỉnh tác dụng giảm huyết áp v à tăng nhịp tim trùng với đỉnh Tmax, nhưng buổi tối thì sớm hơn 1 giờ. Với viên tác d ụng kéo dài thì không có sự thay đổi trong ngày, đỉnh tác dụng trùng với Tmax nhưng bu ổi tối xảy ra sớm hơn 2 giờ. Như vậy, dạng bào chế có thể ảnh hưởng đến nhịp sinh học của thuốc. Các nhà bào ch ế những năm vừa qua đã đưa ra thị trư ờng rất nhiều chế phẩm thuốc tim mạch GPTN, chỉ dùng 1 viên trong ngày uống vào giờ đi ngủ phòng cơn tăng huyết áp vào đ ầu giờ buổi sáng. Thí dụ: Viên verelan PM chứa verapamin, được bào chế dưới dạng hạt bao tác dụng chậm đón g nang, giải phóng dược chất sau khi uống từ 4- 5 giờ (viên không làm gi ảm huyết áp khi ngủ). Nang Innopran XL, chứa nhiều loại hạt propranolol đư ợc thiết kế để mỗi loại hạt giải phóng dược chất tại một thời điểm nhất định theo nhịp bằng kỹ thuật bao màng ki ểm soát giải phóng (kết hợp cả màng hoà tan và màng khuếch tán). Viên có thời gian tiềm tàng t ừ 3-5 giờ, cách dùng như viên verapamin. Nang Dilltiazem ch ứa pellet bao GPTN theo bằng sáng chế của Mỹ có thời gian tiềm tàng 8-9, dùng rất thuận tiện cho bệnh nhân. V ới thuốc loét tá tr àng: Việc tiết dịch vị thay đổi theo nhịp, tăng cao vào cu ối buổi chiều ở cả người bình thường lẫn bệnh nhân loét dạ dày. Vì v ậy, với các thuốc chẹn H2 (ranitidin, cimetidin, famotidin, roxatidin, nizatidin), người ta khuyên chỉ nên dùng ngày 1 liều vào buổi chiều để phòng tăng tiết acid cho dù thu ốc có nửa đời sinh học ngắn hay dài. Gần đây, người ta cũng đã ch ứng minh rằng, ngay cả việc truyền tĩnh mạch ranitidin hằng định trong 24 giờ, cũng không đưa đến một hiệu quả điều trị hằng định: ban đ êm, ranitidin làm tăng pH dịch vị yếu hơn ban ngày, do đó, ban đêm có thể phối hợp th êm thuốc kháng dịch vị khác trong điều trị. Ngoài ra, cũng cần cân nhắc tới việc có nên gi ảm acid dịch vị thường xuyên trong 24 giờ hay không vì đấy là hàng rào ngăn c ản hoạt động của vi khuẩn. Với thuốc viêm xương-khớp: Nồng độ c-reactive protein và interleukin-6 trong huy ết tương thay đổi theo nhịp ngày đêm. Viêm xương khớp có xu hướng đau nhiều về đ êm trong khi thấp khớp thường đau vào buổi sáng. Như vậy, các thuốc chống viêm gi ảm đau như ibuprofen nên uống vào buổi trưa hay giữa chiều, còn thuốc thấp khớp nên u ống sau bữa tối. Nhìn chung, ban ngày do hoạt động nhiều, lưu lượng tưới máu cao h ơn ban đêm, làm cho nhiều loại thuốc được hấp thu nhanh và nhiều vào buổi sáng. Ban đêm, sự tư ới máu đường tiêu hóa và gan giảm, nhu động ruột giảm, thời gian tháo rỗng dạ d ày kéo dài có thể ảnh hưởng đến quá trình giải phóng, hoà tan của dược chất trong đường tiêu hoá d ẫn đến sự hấp thu chậm và ít của một số thuốc. Điều này, làm cho chúng ta ph ải suy nghĩ lại về DĐH và thậm chí cả dạng thuốc. Cho dù, đ ộng học của thuốc không thay đổi theo nhịp thì mức độ tác dụng của thuốc cũng phụ thuộc vào thời điểm dùng thuốc trong ng ày, ngay cả trong khi truyền tĩnh mạch liên tục . Bào chế thời khắc - Xu hướng hiện đại Bào chế thời khắc thể hiện một xu hướng chung của bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh,. ngày-đêm (carcadian rhythms). Nh ững năm gần đây, các nhà bào chế dựa trên nh ững thành quả của DĐH thời khắc và nhu cầu điều trị đã hình thành nên trường phái Bào ch ế thời khắc bào chế ra. hơn buổi tối, còn thời gian đạt nồng độ tối đa - Tmax thì ngược lại. Từ những kết quả nghiên cứu này, người ta đã đề nghị buổi tối nên dùng li ều Xu hướng bào chế hiện đại là gắn dạng