Bào chếthờikhắc - XuhướnghiệnđạiXuhướngbàochếhiệnđại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh Bào chếthờikhắc thể hiện một xuhướng chung của bàochếhiệnđại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh, với diễn biến của bệnh và nhu cầu điều trị. Dược động học thờikhắc và bào chếthờikhắc Từ lâu, người ta đã biết đến thời bệnh học (chronopathology). Do các cơ quan, bộ phận trong cơ thể hoạt động theo nhịp sinh học (thời sinh học: chronobiology), nên bệnh tật cũng diễn biến theo chu kỳ. Tiếp đó là sự ra đời của dược động học thờikhắc (chronopharmacokinetic) chứng minh dược động học (DĐH) của thuốc trong cơ thể cũng diễn biến theo chu kỳ. Nhịp sinh học ảnh hưởng nhiều nhất đến diễn biến của bệnh và số phận thuốc trong cơ thể là nhịp ngày-đêm (carcadian rhythms). Những năm gần đây, các nhà bàochế dựa trên những thành quả của DĐH thờikhắc và nhu cầu điều trị đã hình thành nên trường phái Bào chếthờikhắcbàochế ra các dạng thuốc giải phóng dược chất theo nhịp diễn biến của bệnh. Với thuốc hen suyễn: Từ lâu, thời bệnh học đã khẳng định hoạt động của phổi yếu nhất vào khoảng nửa đêm về sáng ở người bình thường và đặc biệt là ở bệnh nhân hen. Trong ngày, các cơn hen thường diễn ra từ sau 0 giờ cho đến sáng. Tiếp đó, các nhà DĐH cũng đã chứng minh hấp thu của thuốc chữa hen trong cơ thể cũng thay đổi theo chu kỳ. Thí dụ: Theophylin: kết quả của 49 công trình cho thấy theophylin dùng buổi sáng có Cmax (nồng độ tối đa trong máu) cao hơn buổi tối, còn thời gian đạt nồng độ tối đa - Tmax thì ngược lại. Từ những kết quả nghiên cứu này, người ta đã đề nghị buổi tối nên dùng liều theophylin cao hơn buổi sáng, thậm chí có thể dùng thêm một liều đề phòng suy chức năng hô hấp về đêm. Terbutalin: một thuốc kích thích thần kinh giao cảm beta2 khả năng hấp thu cũng tương tự: khi uống vào lúc 7giờ 30 và 19giờ 30, sau 1 tuần cho thấy Cmax buổi sáng cao hơn buổi tối, còn Tmax là 3,5 giờ so với 6,2 giờ và nếu dùng gấp đôi liều vào buổi tối thì hiệu quả kiểm soát việc giảm lưu lượng đỉnh về đêm sẽ tốt hơn. Như vậy, với thuốc điều trị hen, sự đáp ứng liều thay đổi theo nhịp ngày đêm và buổi tối có thể dùng liều cao hơn trong điều trị và nồng độ thuốc trong máu sẽ dao động trong ngày không theo khái niệm: “càng phẳng càng tốt”. Việc thức dậy lúc nửa đêm để uống thuốc ngăn chặn cơn hen gây nhiều phiền phức cho người bệnh. Để đáp ứng nhu cầu điều trị, các nhà bàochế đã nghiên cứu và đưa vào sản xuất viên theophylin giải phóng theo nhịp (GPTN) có thời gian tiềm tàng (lag time) khoảng 5-10 giờ. Năm 1989, lần đầu tiên, Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) cho phép đưa ra thị trường viên unitheophylin dùng 1 lần trong ngày vào buổi tối để phòng cơn hen về đêm. Viên thuốc được uống trước khi đi ngủ (khoảng 9-10 giờ tối), trải qua thời gian tiềm tàng khoảng 6 giờ và giải phóng nhanh theophylin vào lúc 3 - 4giờ sáng để đề phòng bùng phát của cơn hen. Với thuốc tim mạch: Thời bệnh học đã chứng minh hệ tim mạch có sự dao động trong ngày rất rõ về chức năng và cơ chế điều hoà hormon và hóa sinh. Tiếp đó, thời DĐH cũng cho rằng gần như tất cả thuốc chữa tăng huyết áp và đau thắt ngực có hiệu quả điều trị thay đổi theo nhịp ngày đêm: dùng ban ngày hiệu quả giảm huyết áp cao hơn ban đêm: Với propranolol uống vào 8 giờ Cmax là cao nhất và Tmax là ngắn nhất, nhịp tim cũng thay đổi rõ ràng theo thời gian uống thuốc: sau khi dùng propranolol vào lúc 2 giờ, nhịp tim chỉ bị tác động nhẹ trong vòng 6 giờ đầu. Tuy nhiên, 2 giờ nhịp tim giảm mạnh giống như lúc dùng vào 8 giờ. Như vậy, đỉnh hiệu quả và đỉnh nồng độ chỉ trùng nhau khi uống vào 8 giờ và 14 giờ, còn uống vào lúc 20 giờ và 2 giờ thì bị chậm lại Nifedipin quy ước cũng có dược động học thay đổi trong ngày khi thử ở người tình nguyện khỏe mạnh: uống 10mg vào 8 giờ và 19 giờ thì Cmax lần lượt là 45,7 và 82,0 ng/ml, AUC là 85 và 130 ng/ml,h, Tmax là 37,5 và 22,5 phút. Như vậy, buổi tối sinh khả dụng giảm tới 30% so với buổi sáng. Vì tỷ lệ của chất chuyển hoá (nitropyridin) so với thuốc mẹ không thay đổi nhiều cho nên, có thể cho rằng sự giảm sinh khả dụng của nifedipin là do giảm hấp thu hoặc do chuyển hóa tiền hệ thống tăng vào buổi tối. Riêng tác dụng giãn mạch thì thay đổi không đáng kể trong ngày. Như vậy đáp ứng liều của nifedipin ban ngày khác với ban đêm. Năm 1979, Yasue và cộng sự cũng chứng minh rằng nitroglycerin dùng buổi sáng, tác dụng chống đau thắt ngực mạnh hơn dùng buổi chiều. Với các nitrat (isosorbid-dinitrat và 5-mononitrat), với dạng quy ước, Tmax buổi sáng là 0,9 ± 0,3 giờ, buổi tối là 2,1± 0,4 giờ. Buổi sáng, đỉnh tác dụng giảm huyết áp và tăng nhịp tim trùng với đỉnh Tmax, nhưng buổi tối thì sớm hơn 1 giờ. Với viên tác dụng kéo dài thì không có sự thay đổi trong ngày, đỉnh tác dụng trùng với Tmax nhưng buổi tối xảy ra sớm hơn 2 giờ. Như vậy, dạng bàochế có thể ảnh hưởng đến nhịp sinh học của thuốc. Các nhà bàochế những năm vừa qua đã đưa ra thị trường rất nhiều chế phẩm thuốc tim mạch GPTN, chỉ dùng 1 viên trong ngày uống vào giờ đi ngủ phòng cơn tăng huyết áp vào đầu giờ buổi sáng. Thí dụ: Viên verelan PM chứa verapamin, được bàochế dưới dạng hạt bao tác dụng chậm đóng nang, giải phóng dược chất sau khi uống từ 4- 5 giờ (viên không làm giảm huyết áp khi ngủ). Nang Innopran XL, chứa nhiều loại hạt propranolol được thiết kế để mỗi loại hạt giải phóng dược chất tại một thời điểm nhất định theo nhịp bằng kỹ thuật bao màng kiểm soát giải phóng (kết hợp cả màng hoà tan và màng khuếch tán). Viên có thời gian tiềm tàng từ 3-5 giờ, cách dùng như viên verapamin. Nang Dilltiazem chứa pellet bao GPTN theo bằng sáng chế của Mỹ có thời gian tiềm tàng 8-9, dùng rất thuận tiện cho bệnh nhân. Với thuốc loét tá tràng: Việc tiết dịch vị thay đổi theo nhịp, tăng cao vào cuối buổi chiều ở cả người bình thường lẫn bệnh nhân loét dạ dày. Vì vậy, với các thuốc chẹn H2 (ranitidin, cimetidin, famotidin, roxatidin, nizatidin), người ta khuyên chỉ nên dùng ngày 1 liều vào buổi chiều để phòng tăng tiết acid cho dù thuốc có nửa đời sinh học ngắn hay dài. Gần đây, người ta cũng đã chứng minh rằng, ngay cả việc truyền tĩnh mạch ranitidin hằng định trong 24 giờ, cũng không đưa đến một hiệu quả điều trị hằng định: ban đêm, ranitidin làm tăng pH dịch vị yếu hơn ban ngày, do đó, ban đêm có thể phối hợp thêm thuốc kháng dịch vị khác trong điều trị. Ngoài ra, cũng cần cân nhắc tới việc có nên giảm acid dịch vị thường xuyên trong 24 giờ hay không vì đấy là hàng rào ngăn cản hoạt động của vi khuẩn. Với thuốc viêm xương-khớp: Nồng độ c-reactive protein và interleukin-6 trong huyết tương thay đổi theo nhịp ngày đêm. Viêm xương khớp có xuhướng đau nhiều về đêm trong khi thấp khớp thường đau vào buổi sáng. Như vậy, các thuốc chống viêm giảm đau như ibuprofen nên uống vào buổi trưa hay giữa chiều, còn thuốc thấp khớp nên uống sau bữa tối. Nhìn chung, ban ngày do hoạt động nhiều, lưu lượng tưới máu cao hơn ban đêm, làm cho nhiều loại thuốc được hấp thu nhanh và nhiều vào buổi sáng. Ban đêm, sự tưới máu đường tiêu hóa và gan giảm, nhu động ruột giảm, thời gian tháo rỗng dạ dày kéo dài có thể ảnh hưởng đến quá trình giải phóng, hoà tan của dược chất trong đường tiêu hoá dẫn đến sự hấp thu chậm và ít của một số thuốc. Điều này, làm cho chúng ta phải suy nghĩ lại về DĐH và thậm chí cả dạng thuốc. Cho dù, động học của thuốc không thay đổi theo nhịp thì mức độ tác dụng của thuốc cũng phụ thuộc vào thời điểm dùng thuốc trong ngày, ngay cả trong khi truyền tĩnh mạch liên tục. Kỹ thuật bàochế thuốc giải phóng theo nhịp Bào chếthờikhắc là bàochế các dạng thuốc cung cấp dược chất cho cơ thể theo nhịp diễn biến của bệnh, chủ yếu dựa trên công nghệ bàochế thuốc giải phóng có kiểm soát và giải phóng theo chương trình. Cơ chế giải phóng dược chất từ các dạng thuốc này có thể được dựa trên các biến đổi về hằng số sinh lý của người bệnh như: huyết áp, hàm lượng enzym trong máu (với thuốc tim mạch), hàm lượng đường huyết (với thuốc hạ đường huyết), chu kỳ tế bào (với thuốc chữa ung thư) . kết hợp với kỹ thuật kiểm soát giải phóng dược chất. Yêu cầu cơ bản nhất của dạng thuốc GPTN là phải bảo đảm được thời gian tiềm tàng của thuốc sau khi đưa vào cơ thể và phải giải phóng nhanh dược chất sau thời gian tiềm tàng để ngăn chặn nhịp bùng phát của bệnh. Đây là công việc khó khăn nhất của nhà bàochế và như đã trình bày ở trên, hiện đã được thực hiện thành công nhờ một số giải pháp kỹ thuật như: - Viên 2 lớp: viên nhân là viên giải phóng nhanh được bao nén (bao khô, dập kép) bằng lớp ít thấm, khó rã tạo thời gian tiềm tàng ở ngoài - Viên hoặc pellet bao kiểm soát giải phóng: nhân là phần giải phóng nhanh, vỏ bao có độ bền cơ học cao tạo thời gian tiềm tàng. - Nang cứng có vỏ không rã chứa viên hoặc hạt giải phóng nhanh được nút bằng nút trương nở tạo thời gian tiềm tàng. - Dạng thuốc gắn microchip: một số dược chất như hormon, heparin đã được đưa vào các dạng thuốc có gắn microchip để điều khiển giải phóng theo nhịp. - Dạng thuốc điều khiển ngoài cơ thể: thường là các vi cầu, siêu vi cầu có gắn từ, được điều khiển cho dịch chuyển không gian và giải phóng dược chất khi cần bằng một từ trường ngoài cơ thể. . Bào chế thời khắc - Xu hướng hiện đại Xu hướng bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh Bào chế thời khắc thể hiện một xu hướng chung. của bào chế hiện đại là gắn dạng thuốc với cơ thể người bệnh, với diễn biến của bệnh và nhu cầu điều trị. Dược động học thời khắc và bào chế thời khắc