Đang tải... (xem toàn văn)
BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỀN QUÝ DƯỠNG TÔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG UNG THƯ CỦA MỘT SÓ DẪN CHẤT 6 CYCLIC AMINOQUINAZOLIN 4(3H) ON KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI 2023 BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠ[.]
BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỀN QUÝ DƯỠNG TƠNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG UNG THƯ CỦA MỘT SÓ DẪN CHẤT 6-CYCLIC AMINOQUINAZOLIN- 4(3H)-ON KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI - 2023 BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUÝ DƯỠNG Mã sinh viên: 1801138 TĨNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG UNG THƯ CỦA MỘT SÓ DẪN CHẤT 6-CYCLIC AMINOQUINAZOLIN4(377)-ON KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Công Trường PGS.TS Văn Thị Mỹ Huệ Noi thực Bộ mơn Hóa Hữu CO’ HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tở lòng biết ơn cảm ơn chân thành PGS.TS Văn Thị Mỹ Huệ TS Nguyễn Công Trường - người thầy tận tình hướng dẫn, bảo cho em q trình thực khóa luận Em xin chân thành cảm ơn PGS.TS Vũ Trần Anh, ThS Ngơ Xn Hồng, thầy giảng viên, kỹ thuật viên Bộ mơn Hóa Hữu cơ, Bộ mơn Hóa Dược Bộ môn Công nghiệp Dược, trường Đại học Dược Hà Nội giúp đờ, tạo điều kiện sở vật chất, tinh thần để em hoàn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới ThS Nguyễn Nũ’ Huyền My kiến thức, kinh nghiệm đáng quý nghiên cứu khoa học Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè, đặc biệt chị Giang Thị Minh Anh, bạn Vũ Thị Diệp, em Nguyễn Hà Minh Đức Phạm Thu Bắc động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian nghiên cứu vừa qua Hà Nội, ngày 04 thảng 06 năm 2023 Sinh viên Nguyên Quý Dường MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC so ĐỒ ĐẶT VẤN ĐÈ CHƯƠNG TÔNG QUAN 1.1 Hoạt tính kháng tế bào ung thư dẫn chất quinazolin 1.1.1 Hoạt tính kháng tế bào ung thư dẫn chat quinazolin số đích 1.1.2 Hoạt tính kháng tế bào ung thư dẫn chất vị trí số aminoquinazolin-4(37¥)-on .6 1.2 Các phản ứng liên quan đến tổng hợp dẫn chất 6-cyclic aminoquinazolin- 4(3/7)-on 1.2.1 Phản ứng nguyên tử halogen vịng thơm - gắn thêm nhóm amin mạch vịng vào vị trí sổ quinazolin-4(3//)-on 1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp dẫn chất vị trí số quinazolin- 4(3/7)-on CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỬU 14 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất, dung mơi 14 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.2.1 Tổng hợp hóa học 15 2.2.2 Tinh chế xác định cấu trúc dẫn chất tổng họp 16 2.2.3 Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư chất tổng hợp 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp tổng họp hóa học 16 2.3.2 Phương pháp tinh chế xác định cấu trúc 16 2.3.3 Phương pháp thử hoạt tính kháng tế bào ung thư 16 CHƯƠNG THỤC NGHIỆM, KÉT QUẢ 19 3.1 Tổng hợp hóa học 19 3.1.1 Tổng hợp 5-cloro-2-nitrobenzamid (II) 20 3.1.2 Tổng hợp dẫn chất 5-cyclicamino-2-nitrobenzamid (IIIa-c) 20 3.1.3 Tổng hợp dẫn chất 2-amino-5-(cyclicamino)benzamid (IVa-c) 22 3.1.4 Tổng hợp 5-methoxy-2,2-dimethyl-2//-chromen-6-carbaldehyd (Vb) 23 3.1.5 Tổng hợp dẫn chất 6-cyclic aminoquinazolin-4(3//)-on (Vla-d) 25 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết khẳng định cấu trúc 26 3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm 26 3.2.2 Khẳng định cấu trúc 28 3.3 Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư 31 CHƯƠNG BÀN LUẬN 32 4.1 tổng hợp hóa học 32 4.1.1 phản ứng tổng họp 5-cloro-2-nitrobenzamid (II) 32 4.1.2 phản ứng tổng họp dẫn chất IIIa-c 34 4.1.3 phản ứng tống họp dẫn chất IVa-c 34 4.1.4 phản ứng tổng họp dẫn chất via-d 36 4.2 khẳng định cấu trúc hợp chất tổng họp 37 4.2.1 phổ hồng ngoại (IR) 37 4.2.2 phổ cộng hưởng từ hạt nhân 'H-NMR 39 4.2.3 phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 41 4.2.4 phổ khối (MS) 42 4.3 hoạt tính kháng tế bào ung thư 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỬ VIẾT TẮT 13C-NMR Phố cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 ’H-NMR Phố cộng hưởng từ hạt nhân proton Aromatic Họp chất thom AC2O Anhydrid acetic CTPT Công thức phân tử CPT Camptothecin DCM Dicloromethan DMAC AỤV-dimethylacetamid DMF AỢV-dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid Ô (ppm) Độ dịch chuyển hóa học (phần triệu) d Doublet dd Doublet of doublet EtOAc Ethyl acetat EtOH Ethanol EGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor receptor) Hal Halogen IC50 IR Nồng độ ức chế 50% (Half maximal inhibitory concentration) J Hang so tương tác spin-spin KEPT Khối lượng phân tử KB Dòng tế bào ung thư biểu mơ MCF-7 Dịng tế bào ung thư vú MeOH Methanol m Multiplet Me Methyl MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) PARP Poly(ADP-ribose)polymerase r.f Hồi lưu (reflux) r.t Nhiệt độ phòng (room temperature) s Singlet t Triplet lBuOK Kali tert-butoxid rBuOH Tert-butanol Hồng ngoại TEA Triethylamin THF Tetrahydrofuran TNKS Tankyrase TLC Sac ký lớp mỏng Topo Topoisomerase DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng thục nghiệm .14 Bảng 3.1 Các nhóm dẫn chất Vla-d 19 Bảng 3.2 Thông số cảm quan, khối lượng, hiệu suất tổng hợp dẫn chất Vla-d 26 Bảng 3.3 Nhiệt độ nóng chảy dẫn chất Vla-d 27 Bảng 3.4 Số liệu phổ ‘H-NMR dẫn chất Vla-d 28 Bảng 3.5 Số liệu phổ l3C-NMR dẫn chất Vla-d 29 Bảng 3.6 Số liệu phổ IR dẫn chất Vla-d 29 Bảng 3.7 Số liệu phổ MS dẫn chất Vla-d 30 Bảng 3.8 Kết thừ hoạt tính kháng tế bào ung thư dẫn chất Vla-d 31 Bảng 4.1 Điều kiện phản ứng tách hydro SO2 .36 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc Camptothecin Hình 1.2 Cấu trúc Etoposid Hình 1.3 Tác dụng ức chế topoisomerase số dẫn chất 2-arylquinazolinon Hình 1.4 Cấu trúc XAV939 .4 Hình 1.5 Một số dẫn chất 2-arylquinazolin-4-on nghiên cứu Nathubhai Hình 1.6 Một số dẫn chất vị trí số 4-(3-bromophenylamino)quinazolin Hình 1.7 Mối quan hệ cấu trúc - tác dụng nhóm vị trí quinazolin-4(3//)on hoạt tính kháng ung thư Hình 1.8 Một số dẫn chất vị trí số 2-arylquinazolinon nghiên cứu Hour Hình 1.9 Một số dẫn chất 6-pyrrolidinyl-2-aryl-4-quinazolinon Hình 1.10 Một số dẫn chất 2-aryl-quinazolin-4(3//)-on có nhóm the amino vị trí số Lê Nguyễn Thành cộng Hình 1.11 Cấu trúc 6-(77-butyl)amino-2-phenylquinazolin-4-on Hình 4.1 Nhóm nitro vị trí ortho vàpara giúp giải tỏa điện tích âm 34 Hình 4.2 Phổ hồng ngoại (IR) dẫn chất Vlb 38 Hình 4.3 Phổ ^-NMR dẫn chất Via 40 Hình 4.4 Phổ 13C-NMR dẫn chất Vĩc 41 Hình 4.5 Phổ khối lượng (MS) dẫn chất VIc 42 Hình 4.6 Phổ khối lượng (MS) dẫn chất Via 43 DANH MỤC CÁC sơ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Phản ứng nguyên tử halogen vòng thơm Sơ đồ 1.2 Cơ chế arin Sơ đồ 1.3 Phản ứng nguyên tử halogen 2-cloro-l,3,5-trinitrobenzen Sơ đồ 1.4 Cơ chế SnAĩ Sơ đồ 1.5 Quy trình tổng họp dẫn chất quinazolin-4(3/f)-on Griess 10 Sơ đồ 1.6 Tổng họp dẫn chất quinazolin-4(3//)-on Von Niementowski .10 Sơ đồ 1.7 Tổng họp dẫn chất quinazolin-4(3/7)-on Couture 11 Sơ đồ 1.8 Tổng họp dẫn chất quinazolin-4(3//)-on Santagati 11 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp dẫn chất quinazolin-4(3//)-on Connolly Guiry .12 Sơ đồ 1.10 Tổng họp dẫn chất quinazolin-4(3//)-on Abdel-Jalil 12 Sơ đồ 1.11 Tổng họp dẫn chất quinazolin-4(3/7)-on Bakavoli 13 Sơ đồ 1.12 Tổng họp dẫn chất quinazolin-4(3//)-on Hour 13 Sơ đồ 1.13 Tổng họp dẫn chất quinazolin-4(3//)-on Xiaoqiang Yu 13 Sơ đồ 3.1 Quy trình tổng hợp dẫn chất 6-cyclic aminoquinazolin-4(3//)-on .19 Sơ đồ 3.2 Quy trình tổng hợp 5-cloro-2-nitrobenzamid 20 Sơ đồ 3.3 Quy trình tổng hợp dẫn chất IIIa-c 21 Sơ đồ 3.4 Quy trình tổng hợp dẫn chất IVa-c 22 Sơ đồ 3.5 Phản ứng tổng hợp dẫn chất Vc 23 Sơ đồ 3.6 Phản ứng tổng hợp dẫn chất Vb 24 Sơ đồ 3.7 Quy trình tổng hợp dẫn chất Vla-d 25 Sơ đồ 4.1 Cơ chế phản ứng nhóm -OH nhóm carboxyl với SOCI2 32 Sơ đồ 4.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp amid từ amin acyl clorid 32 Sơ đồ 4.3 Khả phản ứng vào nhóm carbonyl dẫn chat acid carboxylic 33 Sơ đồ 4.4 Cơ chế phản ứng tổng hợp dẫn chất IIIa-c 34 Sơ đồ 4.5 Cơ chế phản ứng tổng họp dẫn chất IVa-c 35 Sơ đồ 4.6 Phản ứng tách hydro Lopez 36 Sơ đồ 4.7 Cơ chế phản ứng tổng họp dẫn chất Vla-d 37