BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ THU PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DIETYLTOLUAMID TỪ ACID m TOLUIC VÀ DIETYLAMIN SỬ DỤNG TÁC NHÂN NGƯNG TỤ 1,1 CARBONYLDIIMIDAZOL KHOÁ LUẬN TỐT NGH.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ THU PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DIETYLTOLUAMID TỪ ACID m-TOLUIC VÀ DIETYLAMIN SỬ DỤNG TÁC NHÂN NGƯNG TỤ 1,1'-CARBONYLDIIMIDAZOL KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC HÀ NỘI – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ THU PHƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DIETYLTOLUAMID TỪ ACID m-TOLUIC VÀ DIETYLAMIN SỬ DỤNG TÁC NHÂN NGƯNG TỤ 1,1'-CARBONYLDIIMIDAZOL KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC Cán hướng dẫn: GS TSKH Phan Đình Châu ThS Phạm Đức Thịnh HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khoá luận tốt nghiệp kết thúc khoá học mình, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc Học viện Quân y, Viện Đào tạo Dược, Hệ Quản lý Học viên Dân tạo môi trường điều kiện học tập, rèn luyện cho em suốt trình học tập Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS TSKH Phan Đình Châu ThS Phạm Đức Thịnh, người trực tiếp hướng dẫn, dành nhiều thời gian, tận tình bảo em trình nghiên cứu thực khoá luận Em xin chân thành cảm ơn PGS.TS Trịnh Nam Trung- Viện trưởng Viện Đào tạo Dược PGS.TS Vũ Bình Dương – GĐ Trung tâm nghiên cứu, ứng dụng sản xuất thuốc Học viện Quân y toàn thể cán giảng viên, kĩ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn trực thuộc Viện Đào tạo Dược, Học viện Quân y tận tình quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em trình học tập thực Khoá luận Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè ủng hộ động viên em q trình hồn thiện khố luận tốt nghiệp Hà Nội, ngày 11 tháng năm 2022 Học viên Vũ Thu Phương MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG - TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ DIETYLTOLUAMID 1.1.1 Công thức cấu tạo, loại tên khoa học Dietyltoluamid 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tiêu chuẩn dược điển 1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP AMID 1.2.1 Sử dụng acid carboxylic amin 1.2.2 Alkyl hóa acid hoá amid 13 1.2.3 Các tác nhân nitril 13 1.3 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP 15 1.3.1 Lý giải việc xây dựng phương pháp 15 1.3.2 Tính chất lý hóa ngun phụ liệu 16 CHƯƠNG - NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 19 2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất dung mơi 19 2.1.2 Thiết bị 19 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.2.1 Nghiên cứu phương pháp điều chế Dietyltoluamid từ acid m-toluic sử dụng tác nhân ngưng tụ CDI 20 2.2.2 Phương pháp đánh giá hợp chất Dietyltoluamid tổng hợp 22 2.2.4 Phương pháp xử lý kết nghiên cứu 23 CHƯƠNG 3- THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP DIETYLTOLUAMID SỬ DỤNG TÁC NHÂN CDI 24 3.1.1 Tổng hợp DEET từ acid m-toluic dietylamin theo quy trình xây dựng 24 3.1.2 Kết khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất quy trình tổng hợp DEET 25 3.1.3 Kết nâng cấp quy trình tổng hợp Dietyltoluamid sử dụng tác nhân CDI 32 3.2 KẾT QUẢ NHẬN DẠNG CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA DIETYLTOLUAMID 34 KẾT LUẬN 38 KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1 Chỉ tiêu chất lượng DEET theo dược điển Mỹ USP 41 Bảng 1.2 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng C-acid Bảng 1.3 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng S-acid Bảng 1.4 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng P-acid Bảng 1.5 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng N-acid 10 DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1.1 Cấu trúc hóa học DEET Hình 3.1 Sơ đồ quy trình tối ưu hóa tổng hợp DEET sử dụng tác nhân ngưng tụ 1,1'-Carbonyldiimidazol 32 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT Tên viết đầy đủ Tên viết tắt DMF Dimetyl formamid NCA -amino-N-carboxylic anhydrid NTA -amino-N-thiocarboxylic DCC Dicyclohexylcarbodiimid C-acid Dẫn xuất acid carboxylic S-acid Dẫn xuất acid sulfuric P-acid Dẫn xuất acid phosphoric N-acid Dẫn xuất azid acid carboxylic DIC Diisopropylcarbodiimid 10 DEPC Diphenyl phosphoryl cyanid 11 DPPA Diphenylphossphoryl azid 12 DMPC N,N-dimethyl phosphoramidic dicloridat 13 CDI 1,1'-Carbonyldiimidazol 14 CDT 1,1'-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol) 15 SKLM Sắc kí lớp mỏng 16 USP United State Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) 17 UV - Vis Ultraviolet – Visible ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê, có hàng trăm bệnh nhiều lồi trùng khác gây ra, ảnh hưởng lớn tới sức khỏe người chí nhiều trường hợp gây tử vong Cụ thể muỗi, ruồi, rận, bọ chét, rệp… gây hàng loạt bệnh truyền nhiễm Trong lồi muỗi gây khoảng 10 bệnh, đáng ý bệnh sốt rét, sốt xuất huyết sốt zika Theo thống kê WHO, năm 2020, toàn giới ước tính có 241 triệu trường hợp mắc bệnh sốt rét 85 quốc gia, tăng 14 triệu ca so với năm 2019 [1] Tại Việt Nam, đến hết ngày 12/6/2022, nước ghi nhận 52200 ca mắc sốt xuất huyết, có 29 trường hợp tử vong Các chuyên gia dự báo dịch sốt xuất huyết bùng phát mạnh tháng tháng 7/2022 Tại số tỉnh miền Nam Việt Nam An Giang, địa phương có số ca mắc sốt xuất huyết từ đầu năm tăng 387% so với kỳ năm ngối [2] Do đó, việc xua đuổi muỗi cần thiết Theo nghiên cứu sản phẩm xua đuổi muỗi thực giới, chia chất dùng để xua muỗi theo nguồn gốc: chất có nguồn gốc tổng hợp chất có nguồn gốc từ thiên nhiên Đối với chất xua muỗi có nguồn gốc từ thiên nhiên, số loại tinh dầu bạch đàn, bạc hà, đinh hương, phong lữ thảo cho tác dụng xua muỗi tốt, nhiên thời gian tác dụng ngắn, tính ổn định cao thoa lên da hay đốt nến Các chất xua muỗi có nguồn gốc tổng hợp phổ biến gồm có DMP, DEET (Dietyltoluamid), picaridin, IR3535 Vào năm 1942, Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ quân đội Mỹ bắt đầu thử nghiệm lâm sàng hàng loạt hoạt chất với mục đích tìm kiếm hoạt chất độc, hiệu với nhiều loại trùng có thời gian tác dụng lâu Sau DEET phát triển lần vào năm 1944 đăng ký sử dụng vào năm 1957, thuốc xua đuổi côn trùng sử dụng rộng rãi [3] DEET thành phần hoạt chất 200 công thức bào chế thuốc xua đuổi trùng có bán thị trường, sử dụng nhà dùng da để ngăn ruồi, muỗi, ve đốt loại trùng khác [4] Trên giới có nhiều cơng trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất DEET từ nguyên liệu phương pháp khác nhau, kết tổng hợp cho hiệu suất thay đổi hướng tổng hợp Tuy nhiên, Việt Nam cơng trình nghiên cứu tổng hợp sản xuất DEET cịn chưa ứng dụng vào sản xuất công nghiệp quy mô lớn, phải nhập ngoại với giá thành cao Xuất phát từ thực tiễn trên, để góp phần giải vấn đề tạo tiền đề nghiên cứu tổng hợp bào chế chế phẩm chứa DEET với tác dụng xua đuổi côn trùng, giảm thiểu nguy mắc bệnh truyền nhiễm lồi trùng vector truyền bệnh, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp Dietyltoluamid từ acid m-toluic dietylamin sử dụng tác nhân ngưng tụ 1,1'Carbonyldiimidazol” tiến hành với hai mục tiêu sau: Xây dựng quy trình tổng hợp Dietyltoluamid quy mơ phịng thí nghiệm dựa phương pháp sử dụng tác nhân ngưng tụ 1,1'Carbonyldiimidazol Nhận dạng cấu trúc Dietyltoluamid tổng hợp Từ kết nghiên cứu, lựa chọn tỷ lệ acid m-toluic/ dietylamin 1/2,0 (với hiệu suất 94,03%) vừa đảm bảo hiệu suất tiết kiệm dietylamin để tiếp tục khảo sát thông số 3.1.2.5 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol 4-DMAP acid mtoluic đến hiệu suất tạo DEET Tiến hành tổng hợp DEET theo quy trình mục 3.1.1 với thông số: dung môi phản ứng diclometan, tỷ lệ mol acid m-toluic CDI 1/1,2, tỷ lệ mol acid m-toluic dietylamin 1/2,0, tổng thời gian phản ứng 90 phút Khảo sát tỷ lệ mol giữa 4-DMAP acid m-toluic Kết thể bảng 3.5 hình 3.6 Bảng 3.5 Kết ảnh hưởng tỷ lệ mol 4-DMAP acid m-toluic đến hiệu suất tạo DEET Tỷ lệ 4DMAP/(2) STT Sản phẩm KLSP (g) Hiệu suất (%) d (g/mL) 3% 1,7987 94,04 0,9879 5% 1,7976 93,98 0,9880 10% 1,7989 94,05 0,9881 94.06 94.05 94.04 HIệu suất (%) 94.04 94.02 94 93.98 93.98 93.96 93.94 3% 5% 10% Tỷ lệ 4-DMAP/(2) Hình 3.6 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol 4-DMAP acid m-toluic đến hiệu suất tạo DEET 31 Nhận xét: Với kết bảng 3.5 hình 3.6 cho thấy - Với tỷ lệ acid 4-DMAP/m-toluic từ 10% đến 3% tạo sản phẩm DEET với hiệu suất chênh lệch không đáng kể - Kết nghiên cứu cho thấy tăng tỷ lệ mol 4-DMAP acid m-toluic, hiệu suất phản ứng không thay đổi vai trò 4-DMAP chất xúc tác Do vậy, tỷ lệ 3% lựa chọn vừa đảm bảo hiệu suất tiết kiệm hóa chất * Quy trình tối ưu hóa: Acid m-toluic (1,36 g; 0,01 mol) CDI (1,95g; 0,012 mol) 4-DMAP (0,037 g (0,0003 mol) DCM, 35-40ºC, 30 phút Hợp chất 25±2ºC, 30 phút Dietylamin (2,07 ml; 0,02 mol) Hỗn hợp sản phẩm Tinh chế NaOH 5%, HCl 10% Cô thu hồi dung môi DEET Hình 3.1 Sơ đồ quy trình tối ưu hóa tổng hợp DEET sử dụng tác nhân ngưng tụ 1,1'-Carbonyldiimidazol 3.1.3 Kết nâng cấp quy trình tổng hợp Dietyltoluamid sử dụng tác nhân CDI Căn kết khảo sát trên, đề tài tiến hành nâng cấp quy mô tổng hợp DEET sử dụng tác nhân CDI từ 2,5 mol nguyên liệu acid m-toluic: Sơ đồ phản ứng: 32 Quy trình: Trong bình cầu lắp sinh hàn có chứa 340,39 g (2,5 mol) acid mtoluic, 484,46 g (3,0 mol) CDI 9,16 g (0,075 mol) 4-DMAP dung môi diclometan khan (1250 mL) Hỗn hợp phản ứng khuấy nhiệt độ phịng sau gia nhiệt đến nhiệt độ 35-40oC hồi lưu hết hợp chất (trong 0,5 giờ; kiểm tra sắc ký lớp mỏng (TLC)); dung môi: n-hexan: C2H5OAc, tỷ lệ 1:1 (v/v); phát đèn UV 254 nm) Sau đó, dietylamin (520 mL, 5,0 mol) bổ sung vào hỗn hợp phản ứng đun hỗn hợp đến 35-40oC hết hợp chất (phản ứng theo dõi TLC, n-hexan: EtOAc = 1: (v/v); phát UV 254 nm) Sau kết thúc phản ứng, hỗn hợp phản ứng làm lạnh xuống nhiệt độ phịng Bổ sung dung mơi diclometan (1250 mL), khuấy Tiếp tục điều chỉnh pH dung dịch 9-10 dung dịch NaOH 5% (750 mL), khuấy nhiệt độ phịng sau chuyển qua phễu chiết loại bỏ pha nước Pha hữu sau điều chỉnh pH 5-6 dung dịch HCl 10% (1750 mL), chiết, gạn bỏ pha nước Pha hữu thu tiếp tục rửa nước (2000 mL x 2) làm khan với Na2SO4 Lọc loại Na2SO4, dịch lọc cô đến hết dung môi chân không 35-40oC để tạo DEET Kết quả: Thu 457,53 g; H = 95,68% sản phẩm DEET dạng dầu có màu vàng nhạt, độ tinh khiết HPLC đạt 95% Nhận xét: Kết cho thấy: Quy trình tổng hợp DEET nâng cấp lên quy mô 2,5 mol nguyên liệu acid m-toluic cho hiệu suất đạt 95,68% có khả để tiến hành nâng cấp lên quy mô công nghiệp 33 3.2 KẾT QUẢ NHẬN DẠNG CẤU TRÚC HÓA HỌC CỦA DIETYLTOLUAMID * Phổ khối (MS) Kết phổ khối mẫu DEET tổng hợp trình bày hình 3.7 Hình 3.7 Phổ khối hợp chất Dietyltoluamid Hình ảnh phổ khối hợp chất cho thấy pic có m/z 191,9 tương ứng với công thức phân tử C12H17NO (M=191,27) * Phổ hồng ngoại (FTIR) Kết quét phổ hồng ngoại mẫu DEET tổng hợp trình bày hình 3.8 Hình 3.8 Phổ hồng ngoại hợp chất Dietyltoluamid 34 Phổ hồng ngoại (IR) hợp chất DEET xuất cực đại hấp thụ số sóng 2873,78; 2933,41; 2970,69 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị C-H Hấp thụ số sóng 1625,12 cm-1 dao động biến dạng hóa trị nhóm C=O Các dải cường độ dao động mạnh vùng 743,60-827,47 cm-1 đặc trưng cho vòng thơm meta Sự xuất băng sóng hấp thụ ѵ 1285,93 cm-1 dao động liên kết C-N * Phổ 1H-NMR Kết quét phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR với mẫu DEET tổng hợp trình bày hình 3.9 Hình 3.9 Phổ 1H-NMR hợp chất Dietyltoluamid H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,29 (t, 1H, ArH, J = 10 Hz); 7,22 (d, 1H, ArH, J = Hz); 7,13 (s, 1H, ArH); 7,11 (d, 1H, ArH, J = Hz); 3,42 (s, br, 2H, CH2); 3,17 (s, br, 2H, CH2); 2,32 (s, 3H, CH3-Ar); 1,12 (s, br, 3H, CH3); 1,04 (s, br, 3H, CH3) * Phổ 13C-NMR Kết quét phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR với mẫu DEET tổng 35 hợp trình bày hình 3.10 Phổ 13C-NMR DEET bao gồm tín hiệu 12 nguyên tử carbon, đó: 13 C-NMR (125MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 169,96 (C=O); 137,6 (C3-Ar); 137,3 (C1-Ar); 129,4 (C4-Ar); 128,1 (C5-Ar); 126,5 (C2-Ar); 122,9 (C6-Ar); 42.7 (CH2); 38,56 (CH2); 20,8 (CH3-Ar); 13,9 (CH3-CH2); 12,7 (CH3-CH2) Hình 3.10 Phổ 13C -NMR hợp chất Dietyltoluamid Bảng 3.6 Dữ liệu phổ NMR Dietyltoluamid Hợp chất DEET tổng hợp Vị trí C H-NMR (δ ppm, 500MHz, DMSOd6) DEET chuẩn 13 C-NMR (δ ppm, 125MHz, DMSO-d6) 13 H-NMR (δ ppm, 500MHz, CDCl3) 137,32 7,22 (d, 1H, ArH, J 126,5 137,29 7,19 (m, H) 36 C-NMR (δ ppm, 125MHz, CDCl3) 126,94 = 7,5Hz) 137,6 138,23 7,11 (d, 1H, ArH, J = 7Hz) 129,4 7,14– 7,16 (m, H) 129,78 7,13 (s, 1H, ArH) 128,1 7,19 (m, H) 128,23 7,29 (t, 1H, ArH, J = 10Hz) 122,9 7,26–7,29 (m, H) 123,16 169,96 171,48 3,42 (s, br, 2H, CH2) 42,7 3,54 (br s, H) 43,28 1,12 (s, br, 3H, CH3) 13,9 1,25 (br s, H) 14,26 10 3,17 (s, br, 2H, CH2) 38,56 3,26 (br s, H) 39,16 11 1,04 (s, br, 3H, CH3) 12,7 1,11 (br s, H) 12,96 20,8 2,37 (s, H) 21,42 12 2,32 (s, 3H, CH3-Ar) Nhận xét: Từ bảng so sánh liệu phổ hợp chất DEET phân lập với liệu phổ tham khảo công bố hợp chất DEET thấy hoàn toàn phù hợp vị trí tương ứng Như vậy, hợp chất DEET phân lập có cơng thức phân tử C12H17NO cơng thức cấu tạo hình 1.1 37 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trình bày trên, đề tài rút số kết luận sau: Đã xây dựng quy trình tổng hợp Dietyltoluamid sử dụng tác nhân CDI khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến quy trình tổng hợp quy mơ phịng thí nghiệm với kết quả: - Giai đoạn 1: 1-(m-toluoyl) imidazol tổng hợp từ acid m-toluic CDI, tỷ lệ acid m-toluic/CDI 1/1,2; dung môi diclometan, nhiệt độ phản ứng 35-40oC, thời gian 30 phút - Giai đoạn 2: Dietyltoluamid tổng hợp với có mặt dietylamin Trong đó, tỷ lệ acid m-toluic/dietylamin 1/2,0; dung môi diclometan, phản ứng thực nhiệt độ 35-40oC, thời gian 60 phút Hiệu suất trình 95,68% Đã nhận dạng cấu trúc sản phẩm tổng hợp DEET dựa vào đặc tính lý hóa: phổ khối (MS), phổ hồng ngoại (IR) phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Kết cho thấy thơng số lý hóa chất tổng hợp phù hợp với số liệu công bố 38 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu, em xin đưa số kiến nghị sau: - Nghiên cứu nâng cấp quy mô tổng hợp Dietyltoluamid để sản xuất nguyên liệu với khối lượng lớn - Đánh giá độ an toàn độ ổn định nguyên liệu tổng hợp Từ nghiên cứu bào chế số dạng chế phẩm Dietyltoluamid dùng làm thuốc xua đuổi côn trùng, tiến tới việc sản xuất đưa vào sử dụng 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO World Health Organization (2021), World malaria report 2021, World Health Organization Cổng thông tin Bộ Y tế (2022), https://moh.gov.vn/ Chen-Hussey V., Behrens R , Logan J G (2014) Assessment of methods used to determine the safety of the topical insect repellent N, Ndiethyl-m-toluamide (DEET) Parasites & vectors, (1): 1-7 Drageset A , Bjørsvik H R (2018) Synthesis of amides from alcohols and amines through a domino oxidative amidation and telescoped transamidation process European Journal of Organic Chemistry, 2018 (32): 4436-4445 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/N,N-diethyl-3-methylbenzamide Haynes W M (2014), CRC handbook of chemistry and physics, CRC press Mitchell J A , Reid E E J J o t A C S (1931) The preparation of aliphatic amides 53 (5): 1879-1883 Walter M., Besendorf H , Schnider O J H C A (1961) Synthesen in der Isochinolinreihe 1, 2‐substituierte Octahydroisochinoline 44 (6): 15461554 Cherbuliez E , Landolt F J H C A (1946) 185 Sur l'acidolyse des amides I L'acidolyse des amides de l'acide carbonique, un nouveau procédé de préparation des amides en général 29 (6): 1438-1446 10 Munch-Petersen J J O S C (1963) m-Nitrobenzazide 4: 715 11 Leffler M , Calkins A J O S (1955) l-Menthoxy acetic acid 12 Matsuda F., Itoh S., Hattori N cs (1985) A simple method for synthesis of amides and peptides through acyl chlorides: A rapid synthesis of thyrotropin releasing hormone 41 (18): 3625-3631 13 Venkataraman K , Wagle D J T L (1979) Cyanuric chloride: a useful reagent for converting carboxylic acids into chlorides, esters, amides and peptides 20 (32): 3037-3040 14 Lee J B J J o t A C S (1966) Preparation of acyl halides under very mild conditions 88 (14): 3440-3441 15 Hodge P , Richardson G J J o t C S., Chemical Communications (1975) Conversion of acids into acid chlorides and alcohols into alkyl chlorides using a polymer-supported phosphine in carbon tetrachloride (15): 622-623 16 Beckwith A L J (1970) Synthesis of amides 118-167 17 Bayer E , Mutter M J C B (1974) Synthese des biologisch aktiven Undecapeptids Substanz P nach der Flüssig‐Phasen‐Methode 107 (4): 13441352 18 Wieland T., Flor F , Birr C J J L A d C (1973) Peptidsynthesen, LV Herstellung symmetrischer Boc‐aminosäureanhydride 1973 (10): 1601 19 Arshady R., Atherton E., Clive D L cs (1981) Peptide synthesis Part Preparation and use of polar supports based on poly (dimethylacrylamide) 529-537 20 Meienhofer J., Waki M., Heimer E cs (1979) Int J Pept Protein Res 13 21 CHEN F M (1978) A simple preparation of symmetrical anhydrides of N-alkyloxycarbonylamino acids 928 22 Hudson D , McAdoo D (1988) J Org Chem 53 23 Wieland T , Bernhard H J J L A d C (1951) Über Peptid‐ Synthesen Mitteilung Die Verwendung von Anhydriden aus N‐acylierten Aminosäuren und Derivaten anorganischer Säuren 572 (1): 190-194 24 Benz G (1992) Synthesis of amides and related compounds Comprehensive Organic Synthesis: 386-403 25 Sheehan J C , Hess G P J J o t A C S (1955) A new method of forming peptide bonds 77 (4): 1067-1068 26 Tartar A , Gesquiere J C J T J o O C (1979) Formation of dichloromethane-soluble urea derivatives during solid-phase peptide synthesis with unsymmetrical carbodiimides 44 (26): 5000-5002 27 Sarantakis D., Teichman J., Lien E cs (1976) A novel cyclic undecapeptide, WY-40,770, with prolonged growth hormone release inhibiting activity 73 (2): 336-342 28 Sheehan J C., Preston J , Cruickshank P A J J o t A C S (1965) A rapid synthesis of oligopeptide derivatives without isolation of intermediates 87 (11): 2492-2493 29 Olah G A., Narang S C , Garcia-Luna A J S (1980) Synthetic Methods and Reactions; 881 Sulfuryl Chloride Fluoride, a Convenient Reagent for the Preparation of Amides from Carboxylic Acids and Primary Amines Under Mild Conditions 1980 (08): 661-662 30 KS K J S (1982) Vankar YD Dhar DN 506 31 Hoegberg T., Stroem P., Ebner M cs (1987) Cyanide as an efficient and mild catalyst in the aminolysis of esters 52 (10): 2033-2036 32 Chan T.-H , Wong L J T J o O C (1969) Silicon tetrachloride as a coupling reagent for amide formation 34 (9): 2766-2767 33 Ford R E., Knowles P., Lunt E cs (1986) Synthesis and quantitative structure-activity relationships of antiallergic 2-hydroxy-N-(1Htetrazol-5-yl) benzamides and N-(2-hydroxyphenyl)-1H-tetrazole-5carboxamides 29 (4): 538-549 34 Wilson J D , Weingarten H J C J O C (1970) Titanium tetrachloride promoted conversion of carboxylic acids to carboxamides 48 (6): 983-986 35 Falbe J , Korte F J C B (1965) Synthesen mit kohlenmonoxyd, VI: lactame durch Ringschlußreaktion ungesättigter amine mit kohlenmonoxyd 98 (6): 1928-1937 36 Falbe J , Korte F (1962) Imide durch Reaktion ungesättigter Amide mit Kohlenmonoxyd Chemische Berichte, 95 (11): 2680-2687 37 Isowa Y., Ohmori M., Ichikawa T cs (1979) The thermolysincatalyzed condensation reactions of N-substituted aspartic and glutamic acids with phenylalanine alkyl esters 20 (28): 2611-2612 38 Zaloom J., Calandra M , Roberts D C J T J o O C (1985) A new synthesis of peptides from azides and unactivated carboxylic acids 50 (14): 2601-2603 39 FONES W S J T J o O C (1949) The use of sodium hydride in the alkylation of N-substituted amides 14 (6): 1099-1102 40 Engler C J J L A d C (1869) Ueber einige Derivate der Nitrile: Darstellung nitrirter und amidirter Nitrile, Einwirkung von Wasser, von Brom‐ und Jodwasserstoff 149 (3): 297-310 41 Rossi L M (1978) V-triazolines X The permanganate oxidation of 1-aryl-5-(tertiary)-amino-v-triazolines 743 42 Mattingly P G , Miller M J J T J o O C (1980) Titanium trichloride reduction of substituted N-hydroxy-2-azetidinones and other hydroxamic acids 45 (3): 410-415 43 Habeck J C., Diop L , Dickman M (2010) Synthesis of N, NDiethyl-3-methylbenzamide (DEET): two ways to the same goal Journal of Chemical Education, 87 (5): 528-529 44 Knoess P H , Neeland E G (1998) A modified synthesis of the insect repellent DEET Journal of Chemical Education, 75 (10): 1267 45 Bùi Thu Phương (2020), Nghiên cứu tổng hợp N,N’-diethyl-mtoluamid từ acid m-toluic, Luận văn dược sĩ đại học, Học viện Quân Y Việt Nam 46 Want B J (1974) An interesting and successful organic experiment Journal of Chemical Education, 51 (10): 631 47 Nguyễn Thị Thanh Hà (2021), Tổng hợp N,N-diethyl-3methylbenzamid từ acid m-toluic diethylamin với tác nhân ngưng tụ dicyclohexylcarbodiimid, Luận văn dược sĩ đại học, Học viện Quân Y Việt Nam 48 Lê Thị Thu Hà (2021), Tổng hợp Diethyltoluamid từ acid m-toluic hoạt hóa isopropyl cloroformat, Luận văn dược sĩ đại học, Học viện Quân Y Việt Nam 49 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound 50 Nguyễn Đình Triệu (2006), Các phương pháp vật lý ứng dụng hoá học, Đại học Quốc gia Hà Nội 51 Phan Đình Châu (2018), Kỹ thuật tách tinh chế hóa học, Nxb khoa học kỹ thuật, pp 164-264 52 Phạm Khánh Long Lan (2007), Các phương pháp quang phổ xác định cấu trúc hợp chất hữu cơ, Đại học Y dược TP.HCM ... 1.2 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng C -acid Bảng 1.3 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng S -acid Bảng 1.4 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng P -acid Bảng 1.5 Tổng hợp. .. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Nghiên cứu phương pháp điều chế Dietyltoluamid từ acid m-toluic sử dụng tác nhân ngưng tụ CDI Dựa sở phương pháp tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: sử dụng N -acid, đề... rượu khí carbonic Carbodiimid tác nhân nối tổng hợp peptid sử dụng tổng hợp pha rắn (Bảng 1.2) Bảng 1.2 Tổng hợp amid từ hỗn hợp anhydrid: Sử dụng C -acid [24] Tác nhân Công thức Dicyclohexylcarbodiimid