Nghiên cứu tổng hợp mematin hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan và muối amoni

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN THỊ KIM NGÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID TỪ 1 BROMO 3,5 DIMETHYLADAMANTAN VÀ MUỐI AMONI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC HÀ N.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y BỘ QUỐC PHÒNG TRẦN THỊ KIM NGÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID TỪ 1-BROMO-3,5DIMETHYLADAMANTAN VÀ MUỐI AMONI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC HÀ NỘI – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO HỌC VIỆN QUÂN Y BỘ QUỐC PHÒNG TRẦN THỊ KIM NGÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID TỪ 1-BROMO-3,5DIMETHYLADAMANTAN VÀ MUỐI AMONI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Vũ Bình Dương Ths Nguyễn Thị Hồng Thắm HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Trong q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận, em nhận nhiều quan tâm, hỗ trợ giúp đỡ quý báu thầy cô giáo, chuyên gia, nhà khoa học Trước hết, em chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Học Viện Quân Y, Hệ Quản lý Học viên Dân sự, Viện Đào Tạo – Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng sản xuất thuốc tạo điều kiện để em hồn thành khóa học 2017-2022 Đặc biệt, em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Bình Dương, ThS Nguyễn Thị Hồng Thắm, người thầy trực tiếp hướng dẫn, dành nhiều thời gian, tận tình bảo cho em lời khuyên quý báu giúp em bổ sung, hồn thiện kiến thức, có thêm nhiều kinh nghiệm tạo điều kiện giúp đỡ em q trình nghiên cứu hồn thành luận văn tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô, anh chị Trung tâm Đào tạo – Nghiên cứu Dược, Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng sản xuất thuốc giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt thời gian làm thực nghiệm cho nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến người thân, bạn bè giúp đỡ, ủng hộ, động viên, quan tâm hỗ trợ vật chất lẫn tinh thần, tạo điều kiện cho em suốt q trình học tập hồn thành khóa luận tốt nghiệp Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2022 Sinh viên Trần Thị Kim Ngân MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG - TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ MEMANTIN HYDROCLORID 1.1.1 Tính chất lý hóa 1.1.2 Tiêu chuẩn USP 43 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định, liều dùng đường dùng 1.1.6 Tác dụng không mong muốn thận trọng 1.1.7 Tương tác thuốc 1.1.8 Một số sản phẩm lưu hành thị trường 1.2 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID 1.2.1 Phương pháp 1.2.2 Phương pháp 1.2.3 Phương pháp 1.2.4 Phương pháp 10 1.2.5 Phương pháp 10 1.2.6 Phương pháp 11 1.2.7 Phương pháp 11 1.2.8 Phương pháp 12 1.2.9 Lựa chọn quy trình tham chiếu 13 1.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ DÙNG NHẬN DẠNG CẤU TRÚC HÓA HỌC 13 1.3.1 Nhiệt độ nóng chảy 13 1.3.2 Phổ hồng ngoại 14 1.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 15 1.3.4 Phổ khối 15 CHƯƠNG - NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 17 2.1.1 Ngun liệu, hóa chất dung mơi 17 2.1.2 Thiết bị 18 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.2.1 Phương pháp khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp memantin hydroclorid 18 2.2.2 Phương pháp nhận dạng cấu trúc hóa học memantin hydroclorid 21 2.2.3 Phương pháp xử lý kết nghiên cứu 21 CHƯƠNG – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 KẾT QUẢ KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP MEMANTIN HYDROCLORID 22 3.1.1 Quy trình tổng hợp dự kiến 22 3.1.2 Kết khảo sát tác nhân phản ứng 23 3.1.3 Kết khảo sát ảnh hưởng dung môi phản ứng 24 3.1.4 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng 25 3.1.5 Kết khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng 26 3.1.6 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol phản ứng 1-bromo3,5-dimethyladamantan amoni format 27 3.1.7 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol phản ứng 1-bromo3,5-dimethyladamantan diphenyl ether 28 3.2 KẾT QUẢ NHẬN DẠNG CẤU TRÚC HÓA HỌC MEMANTIN HYDROCLORID 31 3.2.1 Nhiệt độ nóng chảy 31 3.2.2 Phổ hồng ngoại (IR) 31 3.2.3 Phổ khối (MS) 32 3.2.4 Phổ cổng hưởng từ hạt nhân (NMR) 33 KẾT LUẬN 37 KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Tiêu chuẩn memantin hydroclorid theo USP 43 1.2 Một số chế phẩm memantin hydroclorid thị trường 2.1 Nguyên liệu, hóa chất dung môi 17 3.1 Kết khảo sát tác nhân phản ứng 23 3.2 Kết khảo sát ảnh hưởng dung môi 24 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng yếu tố nhiệt độ 25 3.4 Kết khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng 26 3.5 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol phản ứng 1bromo-3,5-dimethyladamantan amoni format 27 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol phản ứng 1bromo-3,5-dimethyladamantan diphenyl ether 28 3.7 So sánh quy trình xây dựng quy trình đối chiếu 30 3.8 Dữ liệu phổ NMR memantin hydroclorid tổng hợp chất đối chiếu 35 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Fuli Zhang 1.2 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Schickaneder C P 1.3 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Ravi Ponnaiah 1.4 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Huber F A M 10 1.5 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Tetsuya Shimo 10 1.6 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Wang Feilong 11 1.7 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Gong Xi 12 1.8 Sơ đồ tổng hợp memantin hydroclorid theo Kazuyuki Sugawara 12 3.1 Phổ hồng ngoại (IR) memantin hydroclorid 31 3.2 Sơ đồ phân mảnh memantin hydroclorid đo phổ MS 32 3.3 Phổ khối MS memantin hydroclorid 32 3.4 Phổ 13C-NMR memantin hydroclorid 33 3.5 Phổ 13C-NMR mở rộng memantin hydroclorid 34 3.6 Phổ 1H-NMR memantin hydroclorid 34 3.7 Phổ 1H-NMR mở rộng memantin hydroclorid 35 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TT Viết đầy đủ Viết tắt HCl Acid hydroclorid M-Br 1-bromo-3,5-dimethyladamantan ¹³C – NMR Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy DMF Dimethyl formamid ¹H – NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy IR Infra Red spectroscopy MS Mass Spectrometry M-NH2.HCl Memantin hydroclorid NMDA N-methyl-D-aspartate 10 NMR Nuclear Magnetic Resonance 11 PEG Polyethylen glycol 12 PG Propylen Glycol 13 TLC Thin layer chromatography 14 USP United State Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Alzheimer bệnh rối loạn thối hóa thần kinh tiến triển, nguyên nhân hàng đầu gây chứng sa sút trí tuệ - làm suy giảm liên tục khả tư duy, hành vi kỹ xã hội [1, 2] Ban đầu bệnh nhân thường quên việc vừa xảy ra, bệnh tiến triển nặng người bệnh bị suy giảm trí nhớ trầm trọng khả thực công việc ngày Cuối bệnh nhân tử vong chức não nghiêm trọng Để điều trị bệnh Alzheimer có hai nhóm thuốc, bao gồm: thuốc kích thích sinh acetyl cholinesterase rivastigmine, donepezil, galantamine (dùng cho thể nhẹ đến trung bình) memantin (dùng cho thể vừa nặng) Memantin chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate khơng cạnh tranh có lực trung bình Khi dùng nồng độ cao gây ức chế tính mềm dẻo khớp thần kinh làm ảnh hưởng đến trí nhớ người bệnh, nhiên dùng nồng độ thấp có tác dụng cải thiện trí nhớ người mắc bệnh Alzheimer [3] Vì vậy, năm 2003 Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt cho phép đưa memantin vào phác đồ điều trị bệnh Alzheimer [4] Cũng nhiều nước giới, Việt Nam nước có nhu cầu sử dụng memantin điều trị bệnh Alzheimer Parkinson tương đối lớn Đề tài nghiên cứu tổng hợp memantin hydroclorid nghiên cứu công bố nhiều phương pháp điều chế Để làm đa dạng phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid, phạm vi khóa luận tốt nghiệp chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp mematin hydroclorid từ 1-bromo-3,5dimethyladamantan muối amoni” với mục tiêu sau: Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp memantin hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan muối amoni Nhận dạng cấu trúc memantin hydroclorid tổng hợp ­ Khi dừng phản ứng sau thu sản phẩm với hiệu suất tốt 44,06% Vì lựa chọn thời gian phản ứng để tiến hành khảo sát điều kiện phản ứng 3.1.6 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol phản ứng 1bromo-3,5-dimethyladamantan amoni format Thực phản ứng mô tả mục 3.1.1, với tác nhân phản ứng amoni format, dung môi phản ứng diphenyl ether, nhiệt độ phản ứng 1750C, thời gian phản ứng tỷ lệ mol 1-bromo-3,5dimethyladamantan amoni format thay đổi 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 Kết thu được trình bày bảng 3.5 Bảng 3.5 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol phản ứng 1bromo-3,5-dimethyladamantan amoni format TT Sản phẩm Tỷ lệ mol M-Br M-NH2.HCl amoni format Msp (g) Hpứ (%) Tnc (0C) Rf 1:1 0,77 35,71 290-291 0,34 1:2 0,95 44,06 289-291 0,33 1:3 1,04 48,24 290-292 0,34 1:4 1,02 47,31 290-292 0,34 Nhận xét: ­ Với tỷ lệ mol amoni format 1-bromo-3,5- dimethyladamantan tiến hành khảo sát: 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 tạo thành sản phẩm memantin hydroclorid với hiệu suất từ 35,71% đến 48,24% ­ Khi tăng tỷ lệ mol phản ứng 1-bromo-3,5-dimethyladamantan amoni format từ 1:1 đến 1:3, nhận thấy hiệu suất trình tổng hợp tăng dần Điều với tỷ lệ mol 1:1 1:2 lượng muối amoni format chưa đủ để phản ứng với 1-bromo-3,5-dimethyladamantan 27 ­ Tuy nhiên tăng tỷ lệ mol phản ứng lên 1:4, nhận thấy hiệu suất tổng hợp khơng có thay đổi đáng kể ­ Vì để tránh lãng phí ngun liệu, hóa chất lựa chọn tỷ lệ mol amoni format 1-bromo-3,5-dimethyladamantan 1:3 để tiến hành khảo sát điều kiện phản ứng 3.1.7 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol phản ứng 1bromo-3,5-dimethyladamantan diphenyl ether Thực phản ứng mô tả mục 3.1.1, với tác nhân phản ứng amoni format, dung môi phản ứng diphenyl ether, nhiệt độ phản ứng 1750C, thời gian phản ứng giờ, tỷ lệ mol 1-bromo-3,5dimethyladamantan amoni format 1:3 tỷ lệ mol 1-bromo-3,5dimethyladamantan diphenyl ether thay đổi 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 Kết thu được trình bày bảng 3.6 Bảng 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol phản ứng 1bromo-3,5-dimethyladamantan diphenyl ether TT Tỷ lệ mol Thể tích Sản phẩm M-Br diphenyl M-NH2.HCl diphenyl ether ether (ml) M (g) sp Hpứ (%) Tnc (0C) Rf 1:3 4,8 1,01 46,85 289-290 0,33 1:4 6,4 1,04 48,23 290-292 0,34 1:5 8,0 1,12 51,94 290-291 0,34 1:6 9,5 1,09 50,56 289-291 0,35 1:7 11,1 1,06 49,16 290-292 0,34 Nhận xét: ­ Với tỷ lệ mol 1-bromo-3,5-dimethyladamantan diphenyl ether thay đổi: 1:3, 1:4, 1:5, 1:6 1:7 tạo thành sản phẩm memantin hydroclorid với hiệu suất từ 46,85% đến 51,94% Khi tăng dần tỷ lệ mol từ 28 1:3 đến 1:5, nhận thấy tăng thể tích dung mơi dùng phản ứng hiệu suất tổng hợp tăng lên Điều lý giải sử dụng dung mơi làm tăng nồng độ sản phẩm gây cản trở trình tổng hợp ­ Với tỷ lệ từ 1:5 đến 1:7 cho thấy hiệu suất giảm tăng lượng diphenyl ether Điều giải thích nồng độ chất tham gia phản ứng giảm làm giảm hiệu suất ­ Vì vậy, chúng tơi lựa chọn tỷ lệ mol phản ứng 1-bromo-3,5dimethyladamantan diphenyl ether 1:5 để tiến hành phản ứng tổng hợp Kết luận: Như vậy, sau khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp, lựa chọn điều kiện phản ứng sau: ­ Tác nhân phản ứng amoni format ­ Dung môi phản ứng diphenyl ether ­ Nhiệt độ phản ứng 1750C ­ Thời gian phản ứng ­ Tỷ lệ mol phản ứng 1-bromo-3,5-dimethyladamantan, amoni format diphenyl ether 1:3:5 Từ điều kiện khảo sát được, xây dựng quy trình tổng hợp memantin hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan muối amoni cụ thể sau: Sơ đồ phản ứng: Mơ tả quy trình: Trong bình cầu cổ có khuấy từ, cho 0,05 mol (12,16g) 1-bromo-3,5dimethyladamantan, 0,15 mol (9,45g) muối amoni format 0,25 mol (39,77ml) diphenyl ether Nâng nhiệt độ phản ứng lên 1750C trì Kết thúc phản ứng, làm mát hỗn hợp phản ứng nhiệt độ phòng 29 Thêm 50ml nước chiết lần DCM lần dùng 75ml Rửa lại dịch chiết nước cất, sau cất thu hồi dung mơi cịn 1/3 thể tích Thêm 0,375 mol (15g) NaOH, 7,5ml nước 25ml PG khuấy Tiến hành thủy phân sản phẩm trung gian nhiệt độ 1300C Kết thúc phản ứng làm lạnh nhiệt độ phòng, thêm 50ml nước Chiết hỗn hợp phản ứng lần DCM, lần dùng 100ml Rửa lại dịch chiết nước cất lần, sau lại cịn 1/3 thể tích Thêm từ từ 50ml HCl 18%, đun hồi lưu có khuấy từ nhiệt độ 600C vòng Lọc, rửa tủa sấy 600C đến khối lượng khơng đổi thu muối memantin hydroclorid thơ Sau tinh chế hỗn hợp dung môi ethylacetat: ethanol (tỷ lệ 8:10) theo tỷ lệ 0,35 g/ ml, lọc lấy chất kết tinh sấy nhiệt độ 600C đến khối lượng khơng đổi thu sản phẩm có độ tinh khiết đạt 99,46% với khối lượng 5,68g Hiệu suất quy trình tổng hợp đạt 52,69% Khi so sánh quy trình tổng hợp xây dựng quy trình đối chiếu tác giả Wang Feilong [29], kết thể bảng sau: Bảng 3.7 So sánh quy trình xây dựng quy trình đối chiếu STT Chỉ tiêu Quy trình đối Quy trình xây chiếu [29] dựng Tác nhân phản ứng Amoni acetat Amoni format Dung môi phản ứng DMF Diphenyl ether Nhiệt độ phản ứng 1500C 1750C Thời gian phản ứng 5,5 giờ 1:2:15 1:3:5 88-90% 52,69% Tỷ lệ mol 1-bromo-3,55 dimethyladamantan, tác nhân phản ứng dung môi phản ứng Hiệu suất 30 3.2 KẾT QUẢ NHẬN DẠNG CẤU TRÚC HÓA HỌC MEMANTIN HYDROCLORID 3.2.1 Nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy hợp chất memantin hydroclorid tổng hợp nằm khoảng từ 2900C đến 2950C bắt đầu thăng hoa Nhận thấy chất tổng hợp phù hợp với tài liệu tham khảo công bố [6] 3.2.2 Phổ hồng ngoại (IR) Dưới hình ảnh phổ hồng ngoại IR memantin hydroclorid tổng hợp được: Hình 3.1 Phổ hồng ngoại (IR) memantin hydroclorid Nhận xét: ­ Từ hình ảnh phổ IR memantin hydroclorid, thấy xuất pic 3408 cm-1 pic đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm amin bậc (–NH2) pic 1614cm-1 đặc trưng cho dao động biến dạng N-H amin bậc ­ Đối với hợp chất vịng cyclo có dao động nhóm C-H, hợp chất ta thấy có pic 2982cm-1; 2944cm-1; 2899 cm-1 2861 cm-1 dao 31 động hóa trị đặc trưng liên kết C-H, đồng thời có pic 1454 cm-1 dao động biến dạng đặc trưng C-H vịng cyclohexan ­ Ngồi có pic 1321cm-1 1270cm-1 dao động hóa trị đặc trưng liên kết C–N 3.2.3 Phổ khối (MS) Sơ đồ phân mảnh memantin hydroclorid sau: Hình 3.2 Sơ đồ phân mảnh memantin hydroclorid đo phổ MS Dưới hình ảnh phổ khối MS muối memantin hdroclorid tổng hợp được: Hình 3.3 Phổ khối MS memantin hydroclorid Nhận xét: Hình ảnh phổ khối MS có xuất pic tỷ lệ m/z = 162,9 tương ứng với mảnh C12H19+ (M= 163,2) 32 3.2.4 Phổ cổng hưởng từ hạt nhân (NMR) Dưới hình ảnh phổ cộng hưởng từ thu memantin hydroclorid tổng hợp Hình 3.4 Phổ 13C-NMR memantin hydroclorid 33 Hình 3.5 Phổ 13C-NMR mở rộng memantin hydroclorid Hình 3.6 Phổ 1H-NMR memantin hydroclorid 34 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR mở rộng memantin hydroclorid Từ hình ảnh phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR (hình 3.6, hình 3.7) 13 C-NMR (hình 3.4, hình 3.5) memantin hydroclorid tổng hợp được, nhận thấy liệu đặc trưng độ dịch chuyển hóa học hạt proton carbon-13 sau: Bảng 3.8 Dữ liệu phổ NMR memantin hydroclorid tổng hợp chất đối chiếu Vị trí C N 1 Memantin hydroclorid Memantin hydroclorid tổng hợp đối chiếu H-NMR (δ ppm, 13 C-NMR (δ H-NMR (δ 13 C-NMR (δ 600MHz, ppm, 150MHz, ppm, 300MHz, ppm, 75MHz, DMSO-d6) DMSO-d6) DMSO-d6) DMSO-d6) 8,34 (s, 3H, - 8,24 NH2.HCl) 52,3 52,8 35 1,67 (d, 2H) 49,5 1,65 31,8 1,05-1,14 (d, 2H) 49,9 32,4 45,8 1,10 31,8 46,3 32,4 1,27 (d, 2H) 41,5 1,28 41,9 2,12-2,13 (s, 1H) 38,4-39,9 2,11 38,9 1,49-1,51 (d, 2H) 29,5 1,46 30,0 1,44-1,46 (d, 2H) 49,5 1,46 49,9 10 1,27 (d, 2H) 41,5 1,28 41,9 11 0,82 (s, 6H) 29,0 0,83 29,5 12 0,82 (s, 6H) 29,0 0,83 29,5 Nhận xét: Dữ liệu phổ NMR mematin hydroclorid tổng hợp so sánh với phổ NMR mematin hydroclorid công bố cho kết phù hợp Kết luận: Như vậy, memantin hydroclorid tổng hợp có cơng thức hóa học C12H21N.HCl dự đốn 36 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu quy trình tổng hợp memantin hydroclorid từ 1bromo-3,5-dimethyladamantan muối amoni quy mơ phịng thí nghiệm, từ kết rút số kết luận sau: ­ Đã khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp memantin hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan muối amoni + Các thông số phản ứng khảo sát gồm: Tác nhân phản ứng amoni format, dung môi phản ứng diphenyl ether, nhiệt độ phản ứng 1750C, thời gian phản ứng tỷ lệ mol phản ứng 1-bromo-3,5dimethyladamantan, amoni format diphenyl ether 1:3:5 + Với thông số khảo sát được, đề tài thực phản ứng tổng hợp memantin hydroclorid với hiệu suất 52,69% ­ Đã nhận dạng cấu trúc memantin hydroclorid tổng hợp dựa vào đặc tính lý hóa: nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại, phổ khối phổ cộng hưởng từ hạt nhân Kết cho thấy thơng số lý hóa sản phẩm tổng hợp phù hợp với liệu công bố 37 KIẾN NGHỊ Tiếp tục nghiên cứu khảo sát để nâng cao hiệu suất quy trình tổng hợp memantin hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan muối amoni Nghiên cứu đánh giá độ an toàn nguyên liệu tổng hợp Từ nghiên cứu bào chế chế phẩm memantin hydroclorid dùng làm thuốc điều trị bệnh Alzheimer để tiến tới việc sản xuất đưa vào sử dụng lâm sàng 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Blennow K., Leon M J., Zetterberg H (2006) Alzheimer’s disease The Lancet 368 (9533): 387-403 Alzheimer’s Association (2016) Alzheimer’s disease facts and figures 2016 Alzheimers Dement 12 (4): 459-509 Maurer K and Maurer U (2003) Alzheimer: The Life of a Physician and the Career of a Disease (xuất lần thứ nhất) Columbia University Press, 145-147 Rogawski M A., Wenk G L (2003) The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease CNS drug reviews, (3): 275-308 O'Neil M J (2013) The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals (xuất lần thứ 15) Cambridge, UK: Royal Society of Chemistry, 1092 Hane J T., Henkel J G., Gianutsos G (1982) Structure-Anti-Parkinson Activity Relationships in the Aminoadamantanes Influence of Bridgehead Substitution Journal of Medicinal Chemistry, 25(1):51-56 Schreiner P.R., Fokin A.A., Wanka L., et al (2007) Method for producing 1-formamido-3,5-dimethyladamantane WO2007101536A1 Trần Mạnh Bình, Nguyễn Quang Đạt (2007) Hóa học hữu Tập II (xuất lần thứ nhất) NXB Y học, 113-122 Trương Thế Kỷ (2006) Hóa hữu Tập (xuất lần thứ nhất) NXB Y học, 295-300 10 Hồng Trọng m (2002) Hóa học hữu Tập (xuất lần thứ nhất) NXB Khoa học Kỹ thuật, 270-272 11 Schickaneder C.P (2009) Process for the Preparation of Adamantanamines US20090082596A1 12 United States Pharmacopoeia (2020), Memantin hydroclorid monograph USP 43-NF 38 41(1): 2774 13 476; Jarvis B., Figgitt D P (2003) Memantine Drugs Aging 20 (6): 465- 14 Johnson J W., Kotermanski S E.(2006) Mechanism of action of memantine Curr Opin in Pharmacol (1):61-67 15 Chen B., Wang G., Li W., et al (2017) Memantine attenuates cell apoptosis by suppressing the calpain-caspase-3 pathway in an experimental model of ischemic stroke Experimental Cell Research 351 (2):163-72 16 Matsunaga S., Kishi T., Nomura I., et al (2018) The efficacy and safety of memantine for the treatment of Alzheimer’s disease Expert Opinion on Drug Safety 17 (10): 1053-1061 17 Devi L., Ohno M (2016) Cognitive benefits of memantine in Alzheimer's 5XFAD model mice decline during advanced disease stages Pharmacology Biochemistry and Behavior 144: 60-66 18 Povysheva N.V., Johnson J.W (2016) Effects of memantine on the excitation-inhibition balance in prefrontal cortex Neurobiology of Disease 96: 75-83 19 Sonkusare S.K., Kaul C.L., Ramarao P (2005) Dementia of Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders - memantine, a new hope Pharmacological Research 51 (1): 1-17 20 Sean C.S (2009) Martindale: The Complete Drug Reference, 36th Edition, 367 21 Lipton A L (2005) The molecular basis of memantine action in Alzheimer's disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism Current Alzheimer Reseach (2): 155-165 22 Cersósimo M G., Micheli F E (2007) Antiglutamatergic drugs in the treatment of Parkinson's disease Handbook of clinical neurology 84: 127136 23 Baxter K (2010) Stockleys Drug Interactions (xuất lần thứ 9) Pharmaceutical Press, 401 24 Zhang F., Hu M., Zhao L., et al (2008) Method of preparing memantine hydrochloride US7355080B2 25 Schickaneder C P (2009) Adamantanamines US20090082596A1 Process for the Preparation of 26 Ponnaiah R., Prasad A., Rana P M., et al (2010) An improved process for the preparation of 1-bromo-3,5-dimethyl adamantane WO2010/067252Al 27 Huber F A M., Gallo G., Faveri C D., et al (2011) Process for manufacture of memantine and intermediate product US20110082317A1 28 Tetsuya S (2014) Manufacturing process for memantine WO2014115638A1 29 Wang F., Fan X., Duan Y., et al (2015) Memantine hydrochloride preparation method CN104447352A 30 Gong X., Zhao H., Huang C., et al (2016) Method for preparing Memantin Hydrochlorid CN106187781A 31 Sugawara K., Endo M., Taguchi Y., et al (2017) Method for the preparation of highly pure memantine hydrochloride JP2017039656A 32 Bộ Y Tế (2018) Dược Điển Việt Nam V, tập 2, phụ lục 5.4, 6.7, 4.5 33 Bộ Y tế (2010) Dược thư quốc gia Việt Nam ( xuất lần thứ 4) NXB Y học, Phụ lục 5, PL101 34 Nguyễn Đình Triệu (2006) Các phương pháp vật lý ứng dụng hóa học (xuất lần thứ 3) NXB đại học quốc gia Hà Nội, 28-39, 68-115, 124-143 35 Nguyễn Đình Triệu (2007) Các phương pháp phổ hóa học hữu hóa sinh NXB đại học quốc gia Hà Nội, 113-122, 135-155 36 Nguyễn Đình Thành (2011) Cơ sở phương pháp phổ ứng dụng hóa học (xuất lần thứ nhất) NXB Khoa học Kỹ thuật, 185 ... nghiên cứu khảo sát để nâng cao hiệu suất quy trình tổng hợp memantin hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan muối amoni Nghiên cứu đánh giá độ an tồn ngun liệu tổng hợp Từ nghiên cứu bào... hydroclorid nghiên cứu công bố nhiều phương pháp điều chế Để làm đa dạng phương pháp tổng hợp memantin hydroclorid, phạm vi khóa luận tốt nghiệp chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: ? ?Nghiên cứu tổng hợp. .. hợp mematin hydroclorid từ 1-bromo-3,5dimethyladamantan muối amoni? ?? với mục tiêu sau: Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp memantin hydroclorid từ 1-bromo-3,5-dimethyladamantan muối amoni