Tổng hợp và tiêu chuẩn hóa tạp 10, 11 dihydrocarbamazepin (tạp a) và tạp iminodibenzyl (tạp e) của carbamazepin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ KIỀU NY TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP 10,11-DIHYDROCARBAMAZEPIN (TẠP A) VÀ TẠP IMINODIBENZYL (TẠP E) CỦA CARBAMAZEPIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ KIỀU NY TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP 10,11-DIHYDROCARBAMAZEPIN (TẠP A) VÀ TẠP IMINODIBENZYL (TẠP E) CỦA CARBAMAZEPIN NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT MÃ SỐ: 8720210 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS VĨNH ĐỊNH PGS.TS TRƯƠNG NGỌC TUYỀN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan công trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực, Và chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận văn Nguyễn Thị Kiều Ny XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN Họ tên Giảng viên hướng dẫn: PGS TS VĨNH ĐỊNH PGS.TS TRƯƠNG NGỌC TUYỀN Đơn vị: Khoa Dược – Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tên đề tài: “TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP 10,11-DIHYDRO-CARBAMAZEPIN (TẠP A) VÀ TẠP IMINODIBENZYL (TẠP E) CỦA CARBAMAZEPIN” Họ tên Học viên thực hiện: NGUYỄN THỊ KIỀU NY Lớp: CHKNTĐC20 Mã số học viên: 527207105 Chúng xác nhận học viên NGUYỄN THỊ KIỀU NY hoàn thành đề tài cho phép nộp luận văn tốt nghiệp cho Khoa Giảng viên hướng dẫn Giảng viên hướng dẫn PGS TS Vĩnh Định PGS TS Trương Ngọc Tuyền Luận văn thạc sĩ khóa 2020 – 2022 Ngành: Kiểm nghiệm thuốc độc chất – Mã số: 8720210 TỔNG HỢP VÀ TIÊU CHUẨN HÓA TẠP 10,11-DIHYDROCARBAMAZEPIN (TẠP A) VÀ TẠP IMINODIBENZYL (TẠP E) CỦA CARBAMAZEPIN NGUYỄN THỊ KIỀU NY HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS VĨNH ĐỊNH PGS TS TRƯƠNG NGỌC TUYỀN Từ khóa: Carbamazepin, tạp chất carbamazepin, 10,11-dihydrocarbamazepin, iminodibenzyl; khử; thủy phân Mở đầu: Tạp A (10,11-dihydrocarbamazepin) tạp E (iminodibenzyl) có nguồn gốc từ trình tổng hợp tạp carbamazepin (CBZ) Trong chuyên luận nguyên liệu thành phẩm chứa CBZ Dược điển Việt Nam V dược điển tham chiếu có quy định kiểm tạp A tạp E Tuy nhiên, danh mục chất chuẩn quốc gia chưa có tạp A tạp C CBZ chuẩn Cho đến nay, nước chưa có nghiên cứu cơng bố quy trình tổng hợp đánh giá tạp A tạp E CBZ Đối tượng phương pháp Đối tượng nghiên cứu: Tạp A tạp E CBZ Phương pháp nghiên cứu: Tạp A tổng hợp từ trình khử CBZ magnesi methanol tinh chế phương pháp sắc ký cột Tạp E tổng hợp từ tạp A trình thủy phân liên kết amid kiềm kết tinh lại hỗn hợp methanol – nước (85:15) để tinh chế Các sản phẩm xác định cấu trúc phương pháp phổ nghiệm (UV, MS, NMR), độ tinh khiết xác định HPLC-PDA Ứng dụng sử dụng tạp chất tổng hợp để kiểm tra giới hạn tạp số thành phẩm viên nén chứa CBZ theo quy định BP 2022 Kết quả: Quy trình tổng hợp tinh chế hóa tạp A đạt hiệu suất 65,40%, độ tinh khiết sắc ký đạt 98,0% Quy trình tổng hợp tinh chế tạp E đạt hiệu suất 87,10%, độ tinh khiết sắc ký đạt 98,0% Kết kiểm giới hạn tạp số chế phẩm viên nén chứa CBZ nằm giới hạn cho phép Kết luận: Tạp A tạp E tổng hợp, tiêu chuẩn hóa ứng dụng để kiểm giới hạn tạp số chế phẩm viên nén CBZ thị trường Master’s Thesis - Course 2020 – 2022 Specialization: Drug Quality Control & Toxicology – Code: 8720210 SYNTHESIS AND STANDARDIZE 10,11-DIHYDROCARBAMAZEPINE (IMPURITY A) AND IMINODIBENZYL (IMPURITY E) OF CARBAMAZEPINE NGUYEN THI KIEU NY SCIENCE INSTRUCTORS: Assoc Prof VINH ĐINH Assoc Prof TRƯƠNG NGỌC TUYỀN Key word: Carbamazepine; impurities; 10,11-dihydrocarbamazepine; iminodibenzyl; reduction; hydrolysis Carbamazepine (CBZ) related impurity A (10,11-dihydro carbamazepine) and related impurity E (imonodibenzyl) appear in the synthesis process of carbamazepine The Vietnamese Pharmacopoeia Edition V and others referance Pharmacopoeia require to control the limit of both impurity A and impurity E in CBZ and in its pharmaceutical products However, there is still no standard imputiry A and standard impurity E of CBZ in National Reference Standards Catalog Furthermore, there is still no any study about the synthesis of CBZ related impurity A and related impurity E up to now Abstract: Objects and Methods Objects of the study: CBZ related impurity A and related impurity E Methods: Impurity A was prepared from the redution of CBZ by megnesium in methanol and was purified with column chromatography Impurity E was prepared from the hydrolyzation of impurity A in basic environment and then was recrystallized in methanol – water (85:15) for purification The products was analyzed by UV, MS, NMR to specify structure and then by HPLC-PDA to determine the purity The products was used in the impurities test in some commercial CBZ tablets as prescribed by the British Pharmacopoeia 2022 Result: The systhesis process and purification of impurity A achieve the yield of 65,40% with the purity > 98,0% The systhesis process and purification of impurity E achieve the yield of 87,10% with the purity > 98,0% The impurities test results of the selected CBZ tablets were all in the acceptance limit MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN TÓM TẮT MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC HÌNH ẢNH v DANH MỤC BẢNG vii DANH MỤC SƠ ĐỒ x LỜI CẢM ƠN xi ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan carbamazepin 1.2 Tổng quan tạp dược phẩm .14 1.3 Tổng quan tạp A tạp E carbamazepin 16 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.2 Nguyên liệu thiết bị 27 2.3 Phương pháp nghiên cứu 29 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 Tổng hợp tạp A theo phương pháp khử carbamazepin magnesi methanol 39 3.2 Xác định cấu trúc tạp A 39 i 3.3 Khảo sát quy trình tổng hợp tạp A 47 3.4 Xác định độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp tạp A 51 3.5 Hiệu suất tổng hợp tinh chế tạp A .55 3.6 Tổng hợp tạp E theo phương pháp thủy phân tạp A kiềm 56 3.7 Xác định cấu trúc tạp E 57 3.8 Khảo sát quy trình tổng hợp tạp E 64 3.9 Xác định độ tinh khiết sản phẩm tổng hợp tạp E 68 3.10 Hiệu suất tổng hợp tinh chế tạp E 72 3.11 Xây dựng thẩm định quy trình xác định độ tinh khiết tạp a tạp e HPLC-PDA 73 3.12 Đánh giá tạp A tạp E carbamazepin 82 3.13 Ứng dụng tạp A tạp E kiểm tra giới hạn tạp chất liên quan chế phẩm chứa carbamazepin .83 CHƯƠNG BÀN LUẬN 86 4.1 Tổng hợp tinh chế 86 4.2 Xác định cấu trúc 87 4.3 Qui trình xác định độ tinh khiết tạp A tạp E HPLC-PDA 92 4.4 Ứng dụng tạp A tạp E kiểm tra giới hạn tạp chất liên quan chế phẩm chứa carbamazepin 93 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 94 5.1 Kết luận 94 5.2 Kiến nghị 94 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, Từ nguyên chữ viết tắt ASEAN Nghĩa tiếng Việt Association of South East Asian Nations Hiệp hội Quốc gia Đơng Nam Á AR Analytical Reagent Hố chất phân tích BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh CBZ Carbamazepine Carbamazepin CBZ-E Carbamazepine-10,11- Carbamazepin-10,11-epoxid epoxide CE Capillary electrophoresis Điện di mao quản d doublet Mũi đôi DĐVN V Dược điển Việt Nam V DSC Differential scanning Phân tích nhiệt quét vi sai calorimetry EA Ethyl acetate Ethyl acetat EC European Commission Ủy ban Châu Ấu EP European Pharmacopoeia Dược điển Châu Âu HPLC ICH IR High Performance Liquid Chromatography International Conference on Harmonization Hội nghị quốc tế hài hòa thủ tục đăng ký dược phẩm sử dụng cho người Hồng ngoại Infrared iii Sắc ký lỏng hiệu cao kl/tt khối lượng/thể tích LD50 Lethal Dose 50 Liều gây chết 50% m multiplet Mũi đa MS Mass spectrometry Khối phổ NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân s singlet Mũi đơn t triplet Mũi ba TEA Triethylamine Triethylamin TGA Thermogravimetric Analysis Phân tích nhiệt trọng lượng THF Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran TLC Thin-layer chromatography Sắc ký lớp mỏng TLTK Tài liệu tham khảo TT Thuốc thử USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ UV Ultraviolet Tử ngoại Vis Visible Khả kiến WHO World Health Organization Tổ chức Y tế giới iv Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 24 Kết khảo sát độ lặp lại (Tạp E) PL.46 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.47 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.48 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 25 Kết khảo sát độ xác trung gian (Tạp E) PL.49 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.50 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.51 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 26 Kết kiểm giới hạn tạp chất liên quan chế phẩm viên nén chứa CBZ theo BP 2022 Tương thích hệ thống PL.52 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.53 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.54 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mẫu thử (dung dịch 1) PL.55 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.56 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.57 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mẫu thử đối chiếu (dung dịch 2) PL.58 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.59 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL.60 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn