Nghiên cứu giá trị của tỷ số sflt 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN THỊ BÍCH HUỆ NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA TỶ SỐ sFlt-1/PlGF TRONG CHẨN ĐOÁN TIỀN SẢN GIẬT LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN THỊ BÍCH HUỆ NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA TỶ SỐ sFlt-1/PlGF TRONG CHẨN ĐOÁN TIỀN SẢN GIẬT NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH (HOÁ SINH Y HỌC) MÃ SỐ : 8720101 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS Bùi Thị Hồng Châu THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, thực Các số liệu, kết nêu luận văn hoàn toàn trung thực chưa sử dụng cơng trình nghiên cứu khác Nếu có sai trái, tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm TP Hồ Chí Minh, 28 tháng 11 năm 2022 Tác giả Nguyễn Thị Bích Huệ ii LỜI CẢM ƠN Trong suốt q trình nghiên cứu hồn thành luận văn này, nhận hướng dẫn, hỗ trợ giúp đỡ quý báu Thầy Cô, quan, tổ chức cá nhân Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành Trước tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến TS.BS Bùi Thị Hồng Châu, người Cô hướng dẫn giúp đỡ q trình nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến TS BS Nguyễn Đình Tuyến – giám đốc, BSCKII Lê Cao Tuấn – Phó giám đốc, Trưởng khoa Sản, bác sĩ nhân viên Khoa sản, nhân viên Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Sản Nhi tỉnh Quảng Ngãi hết lịng giúp đỡ, góp ý tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin chân thành cảm ơn Ba Mẹ, bạn bè bên cạnh động viên, hỗ trợ giúp đỡ tôi, truyền động lực nhiệt huyết để tơi hồn thành luận văn iii MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT V DANH MỤC BẢNG VII DANH MỤC HÌNH VIII DANH MỤC BIỂU ĐỒ IX DANH MỤC SƠ ĐỒ IX ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái niệm bệnh tiền sản giật 1.2 Cơ chế bệnh sinh tiền sản giật 1.3 Các yếu tố nguy 11 1.4 Phân loại 12 1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán 13 1.6 Biến chứng bệnh tiền sản giật 14 1.7 Các số sinh hoá bệnh lý tiền sản giật 15 1.8 Tình hình nghiên cứu 23 CHƯƠNG 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 25 iv 2.3 Đối tượng nghiên cứu 25 2.4 Phương pháp nghiên cứu 27 2.5 Định nghĩa biến số 28 2.6 Các phương pháp xét nghiệm tiêu chuẩn đánh giá 28 2.7 Y đức 33 2.8 Sơ đồ nghiên cứu 34 CHƯƠNG KẾT QUẢ 35 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 35 3.2 Đặc điểm giá trị sflt-1, plgf tỷ số sflt-1/plgf 41 3.3 Điểm cắt tỷ số sflt-1/plgf bệnh lý tiền sản giật 47 CHƯƠNG BÀN LUẬN 49 4.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng nghiên cứu 49 4.2 Đặc điểm giá trị sflt-1, plgf tỷ số sflt-1/plgf 51 4.3 Điểm cắt tỷ số sflt-1/plgf bệnh lý tiền sản giật 61 4.4 Những hạn chế nghiên cứu 62 KẾT LUẬN 64 KIẾN NGHỊ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC v DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Tiếng Việt HA Huyết áp TSG Tiền sản giật KTPV Khoảng tứ phân vị Tiếng Anh ACOG The American College of Obstetricians and Gynecologists (Hiệp hội sản phụ khoa Hoa Kỳ) ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase AT-1 Auto antibodies against the angiotensin (tự kháng thể thụ thể angiotensin 1) BMI Body Mass Index (Chỉ số khối thể) CO Carbon monoxide ECLIA Electro Chemiluminescence immunoassay (Xét nghiệm miễn dịch điện hoá phát quang) FGR early-onset fetal growth restriction (thai nhi chậm tăng trưởng) HELLP Hemolyse Elevated Liver enzyme Low Platelets (Tan máu – Tăng men gan – Giảm tiểu cầu) HO Heme Oxygenase NO Oxit Nitric NOS Nitric oxide synthase LFT Liver Function Tests (Kiểm tra chức gan) PLT Platelet Count PlGF Placental Growth Factor (Yếu tố phát triển thai) vi PRES Posterior reversible encephalopathy syndrome (Hội chứng rối loạn tuần hoàn não sau có hồi phục) sFlt-1 Solube fms like tyrosin kinase-1 SGA small for gestational age (thai nhi nhỏ so với tuổi thai) TGF-b Tranforming Growth Factor b TPA Tripopylamine UIGR Intrauterine Growth Restriction (Thai chậm phát triển tử cung) VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu) vii DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Tuổi trung bình nhóm tiền sản giật nhóm thai phụ khoẻ mạnh 35 Bảng 3.2 Tiền sử mang thai thai phụ hai nhóm nghiên cứu 36 Bảng 3.3 Phân bố số lượng thai thai kỳ lần hai nhóm nghiên cứu 37 Bảng 3.4 Đặc điểm tuổi thai đối tượng nghiên cứu thời điểm tham gia nghiên cứu 38 Bảng 3.5 Phân bố protein niệu hai nhóm nghiên cứu 39 Bảng 3.6 Đặc điểm giá trị men gan nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu 40 Bảng 3.7 Đặc điểm giá trị nồng độ sFlt-1, PlGF tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu 41 Bảng 3.8 Đặc điểm giá trị tỷ số sFlt-1/PlGF thai phụ tiền sản giật có số lượng thai khác 43 Bảng 3.9 Đặc điểm giá trị tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm thai phụ tiền sản giật nặng nhẹ 44 Bảng 3.10 Đặc điểm giá trị tỷ số sFlt-1/PlGF nhóm thai phụ tiền sản giật có thai nhi chậm tăng trưởng không chậm tăng trưởng tử cung 45 Bảng 3.11 Điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu tỷ số sFlt-1/PlGF chẩn đoán tiền sản giật 47 Bảng 3.12 Giá trị tỷ số sFlt-1/PlGF phân biệt tiền sản giật thai phụ khoẻ mạnh 48 viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh tiền sản giật: mơ hình hai giai đoạn Hình 1.2 Các phân tử liên quan đến chế bệnh sinh tiền sản giật Hình 1.3 Cấu trúc phân tử PlGF 16 Hình 1.4 Mơ hình cấu trúc yếu tố tăng trưởng thai người (PGF)‐1 biểu diễn sơ đồ gắn kết homodimers PGF, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF‐A VEGF‐B với thụ thể liên quan 17 Hình 1.5 Cơ chế phân tử yếu tố tăng trưởng thai (PGF) VEGF = yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; VEGFR = VEGF receptor 18 Hình 1.6 Cấu trúc phân tử Flt-1 sFlt-1 19 Hình 1.7 Nồng độ PlGF tuần hồn tăng dần thời kỳ mang thai để đạt đến đỉnh điểm tuổi thai ~ 30 tuần 20 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 71 Schoofs K, Grittner U, Engels T, et al The importance of repeated measurements of the sFlt-1/PlGF ratio for the prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction Journal of perinatal medicine 2014;42(1):61-68 72 Herraiz I, Quezada MS, Rodriguez-Calvo J, Gómez-Montes E, Villalaín C, Galindo A Longitudinal change of sFlt-1/PlGF ratio in singleton pregnancy with early-onset fetal growth restriction Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2018;52(5):631-638 73 Garcia-Manau P, Mendoza M, Bonacina E, et al Soluble fms-like tyrosine kinase to placental growth factor ratio in different stages of early-onset fetal growth restriction and small for gestational age Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 2021;100(1):119-128 74 Nikuei P, Rajaei M, Roozbeh N, et al Diagnostic accuracy of sFlt1/PlGF ratio as a marker for preeclampsia BMC pregnancy and childbirth 2020;20(1):80 75 Lim JH, Kim SY, Park SY, Yang JH, Kim MY, Ryu HM Effective prediction of preeclampsia by a combined ratio of angiogenesis-related factors Obstetrics and gynecology 2008;111(6):1403-1409 76 Schlembach D, Hund M, Schroer A, Wolf C Economic assessment of the use of the sFlt-1/PlGF ratio test to predict preeclampsia in Germany BMC health services research 2018;18(1):603 77 Hodel M, Blank PR, Marty P, Lapaire O sFlt-1/PlGF Ratio as a Predictive Marker in Women with Suspected Preeclampsia: An Economic Evaluation from a Swiss Perspective Disease markers 2019;2019:4096847 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Phụ Lục ĐẶC TÍNH KỸ THUẬT KHI PHÂN TÍCH sFlt-1 PlGF sFlt-1 PlGF Cơng nghệ Điện hố phát quang Điện hố phát quang Thời gian 18 phút 18 phút Nguyên lý Sandwich Sandwich Thể tích mẫu 20 µl 50 µl Từ – oC : tối đa 48 h Từ – oC : tối đa 48 h Trữ đông -20 oC (± Trữ đông -20 oC (± Độ ổn định sFlt-1 PlGF o o tháng, rã đông tháng, rã đơng lần lần Độ nhạy phân tích £ 10 pg/mL £ pg/mL Khoảng đo 10 – 85000 pg/mL – 10000 pg/mL Loại mẫu Huyết Huyết mẫu bệnh phẩm C) thấp hơn: tối đa C) thấp hơn: tối đa Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Phụ lục Kết kiểm tra chất lượng sFlt-1 lần phân tích mẫu ngẫu nhiên với lô huyết kiểm tra 494028 Tên huyết kiểm tra: PrecicControl Multimarker Elecsys Số lô: 494028 Hạn sử dụng: 08/2022 sFlt-1 (pg/mL) sFlt-1 mức sFlt-1 mức (Mean: 101 (Mean: 1040 Range: 70.7 – 131 Range: 728 – 1352 1SD: 10.1) 1SD: 104) 20/09/2021 97.34 985.07 27/09/2021 95.54 990.3 15/10/2021 94.48 Ngày KTCL 19/10/2021 27/10/2021 938.8 99.43 19/12/2021 975.7 21/12/2021 1024 07/02/2022 09/03/2022 103.6 1013 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Phụ lục Kết kiểm tra chất lượng PlGF lần phân tích mẫu ngẫu nhiên với lơ hố chất nội kiểm 494028 Tên huyết kiểm tra: PrecicControl Multimarker Elecsys Số lô: 494028 Hạn sử dụng: 08/2022 PlGF (pg/mL) PlGF mức PlGF mức (Mean: 102 (Mean: 980 Range: 71.4 – 133 Range: 686 – 1274 1SD: 10.2) 1SD: 98) 20/09/2021 98.43 943.8 27/09/2021 88.96 894.9 15/10/2021 84.97 Ngày KTCL 19/10/2021 834.4 27/10/2021 89.03 29/11/2021 87.86 11/12/2021 869.6 21/12/2021 833.6 07/02/2022 09/03/2022 85.81 775.1 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Phụ lục BẢN THƠNG TIN DÀNH CHO NGƯỜI TÌNH NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên nghiên cứu: Nghiên cứu giá trị tỷ số sFlt-1/PlGF chẩn đoán tiền sản giật Nghiên cứu viên chính: Nguyễn Thị Bích Huệ Đơn vị chủ trì: Bộ mơn Sinh Hóa – Đại học Y Dược TPHCM I.THÔNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU Mục đích tiến hành nghiên cứu • Tiền sản giật biến chứng nguy hiểm q trình mang thai gây tử vong cho thai phụ thai nhi Yếu tố tăng trưởng thai (PlGF – Placental Growth Factor) thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu hoà tan (sFlt-1 – soluble Fms like tyrosine kinase-1) có liên quan đến chế bệnh sinh tiền sản giật Hai số xác nhận có khác biệt nồng độ máu thai phụ tiền sản giật so với thai phụ bình thường Sau đó, tỷ số sFlt-1/PlGF đề xuất dấu hiệu tốt dùng để chẩn đoán tiền sản giật so với đo sFlt-1 PlGF riêng biệt Hiện tại, chưa có nhiều dấu ấn sinh học hỗ trợ việc tiên lượng, chẩn đốn theo dõi tiền sản giật Vì thế, tiến hành đề tài: “Nghiên cứu giá trị tỷ số sFlt-1/PlGF chẩn đoán tiền sản giật” • Nghiên cứu tiến hành bệnh viện Sản Nhi tỉnh Quảng Ngãi từ tháng 01/2021 đến tháng 07/2021 nhằm mục tiêu xác định tỷ số sFlt1/PlGF giá trị chẩn đoán tỷ số sFlt-1/PlGF bệnh lý tiền sản giật Nghiên cứu thực hai nhóm bao gồm thai phụ tiền sản giật thai phụ thai phụ khoẻ mạnh Chị bệnh nhân tiền sản giật Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục mời tham gia vào nghiên cứu đến khám điều trị bệnh viện Sản Nhi tỉnh Quảng Ngãi, thai phụ khơng có bệnh lý tiền sản giật mời tham gia nghiên cứu đến khám điều trị bệnh viện Sản Nhi tỉnh Quảng Ngãi Sau đồng ý tham gia nghiên cứu, chúng tơi xin phép lấy mẫu máu cịn dư Chị sau thực số xét nghiệm thường quy (công thức máu, chức gan, chức thận) bác sĩ điều trị định trước để thực thêm xét nghiệm sFlt-1 PlGF mẫu máu có sẵn Xét nghiệm xác định nồng độ sFlt-1 PlGF từ thiết lập tỷ số sFlt-1/PlGF nhằm đánh giá thay đổi giá trị tỷ số trình mang thai Từ giúp chúng tơi đưa kiến nghị phù hợp giá trị chẩn đoán bệnh lý tiền sản giật Kinh phí cho việc thực thêm xét nghiệm sFlt-1 PlGF hoàn toàn chi trả Chúng xin phép tiến hành vấn vòng phút, thu thập cho phép Chị số thông tin tuổi, địa chỉ, nghề nghiệp, tiền sử gia đình thân • Nghiên cứu khơng thực thủ thuật trực tiếp Chị mà thực mẫu máu lấy, khơng can thiệp vào q trình chẩn đốn điều trị, nên khơng có nguy xảy tai biến hay ảnh hưởng nguy hại đến sức khỏe q trình nghiên cứu • Mọi thơng tin nghiên cứu giữ bí mật phục vụ cho mục đích nghiên cứu Thơng tin mã hóa trước xử lý số liệu tiến hành phân tích, có chủ nhiệm đề tài tơi có quyền tiếp cận với thơng tin Tên Chị thơng tin nhận dạng Chị không xuất trình bày hay xuất kết nghiên cứu • Việc tham gia nghiên cứu Chị hoàn toàn tự nguyện, khơng bị ép buộc có quyền tự ý rút khỏi nghiên cứu thời điểm Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục • Trường hợp có bất thường kết xét nghiệm, báo cáo kết hợp với bác sĩ để liên hệ tư vấn hướng điều trị cho Chị Người liên hệ Trong trường hợp có thắc mắc nghiên cứu, Chị liên hệ nghiên cứu viên chính: BS Nguyễn Thị Bích Huệ thơng qua số điện thoại: 0943085500 email: bichhue4444@gmail.com II CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi đọc hiểu thơng tin đây, có hội xem xét đặt câu hỏi thông tin liên quan đến nội dung nghiên cứu “Nghiên cứu giá trị tỷ số sFlt-1/PlGF chẩn đốn tiền sản giật” Tơi nói chuyện trực tiếp với nghiên cứu viên trả lời thỏa đáng tất câu hỏi Tơi hiểu tơi rút khỏi nghiên cứu ngừng tham gia nghiên cứu lúc Bằng việc đồng ý tham gia nghiên cứu này, cho phép nghiên cứu viên sử dụng thông tin cá nhân tơi cho mục đích nghiên cứu Tơi nhận Bản Thông tin cho người tham gia nghiên cứu chấp thuận tham gia nghiên cứu Tôi tự nguyện đồng ý tham gia Chữ ký người tham gia: Họ tên _ Chữ ký _ Ngày tháng năm _ Chữ ký Nghiên cứu viên/người lấy chấp thuận: Tôi, người ký tên đây, xác nhận người tình nguyện tham gia nghiên cứu ký chấp thuận đọc toàn thông tin đây, thông tin giải thích cặn kẽ cho Chị Chị hiểu rõ chất, nguy lợi ích việc Chị tham gia vào nghiên cứu Họ tên _ Chữ ký _ Ngày tháng năm Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Phụ lục PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU I Hành chính: Họ tên bệnh nhân (viết tắt tên) Tuổi: Nghề nghiệp: Địa (thành phố/tỉnh): Ngày vào bệnh viện/ngày khám: Chẩn đoán: Mã số bệnh án: II Tiền sử: Tiền sử Có Mang thai lần Bệnh ung thư Bệnh tim mạch Bệnh gan mạn Bệnh thận mạn Bệnh lý phổi Bệnh lý huyết học Khác III Đánh giá số thơng số hóa sinh, huyết học: Huyết áp mmHg Protein niệu mg sFlt-1 pg/ml PlGF pg/ml AST/ALT máu IU/L Không Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Creatinin máu umol/L Tiểu cầu K/uL Trọng lượng thai gam theo siêu âm Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục