TRUONG DAI HOC SU PHAM TP HO CHI MINH
LILI)
KHOA LUAN TOT NGHIEP CU NHAN HOA HOC
CHUYEN NGANH : HOA HUU CO
PHAN TICH PHO 1H-NMR VA
H-H COSY CUA MOT SO PHUC CHAT PLATIN(I)
CHUA MORPHOLIN VA AMIN THOM
GVHD: Tién si Duong Ba Vi SVTH: Phan Thanh Nhan
[THU VIEN ©
Trang arr Lise i's
Trang 2CHƯƠNGT: TÔNG QUAN <6 3
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CHUONG 3: KET QUA VA THAO LUAN VE VAN DE PHAN TICH
PHO 'H NMR VA H-H COSY CUA DAY PHUC CIS- DIAMIN CHUA
MORPHOLIN VÀ CÁC PHÓI TỪ AMIN KHÁC 12
a)Phân tích phố của morpholin phối trí: .- s5 555 «5< sssess 12
b) Phân tích phố của các amin phối trí trong phức chất: 18
c) Phân biệt đồng phân trans- cis: šökácá00616632400866666 23
d) Qui kết chính xác tín hiệu proton tương ứng với Cacbon liên kết
VI krol80 ÔNG 0c 120666062 l\aisaoibikkikedee 24
€) Cầu trác câu phúc CNẤN 2k 22c ndndke 26
Trang 3MỞ ĐÀU
Phức chất của Platin(I) có cấu hình vuông phẳng, tương đối bền về
động học, có hoạt tính xúc tác và hoạt tính sinh học cao Vì vậy, phức chất
của Platin(II) không những đóng vai trò vô cùng quan trọng trong sự phát
triển của hóa học phức chất mà còn có ý nghĩa thực tiễn to lớn
Gần đây, loại phức chất cis-diamin hỗn tạp của Pt(1I) (chứa hai phối
tử amin có cấu tạo khác nhau) đã được quan tâm nghiên cứu với hỉ vọng tìm
ra những phức chất mới có hoạt tính đáp ứng yêu cầu điều trị ung thư Việc
nghiên cứu các phức chất dạng này chỉ dừng ở mức độ khẳng định cấu tạo
của phức chất điều chế được Ở Việt Nam, việc nghiên cứu loại phức chất cis-diamin hỗn tạp của Pt(I) đã được triển khai nhưng chưa đầy đủ và hoàn
chỉnh, chỉ dừng lại ở mức nghiên cứu phổ 'H NMR Dựa vào thực tế đó,
chúng tôi đặt ra nhiệm vụ của luận văn là:
Phân tich phé 'H NMR, H-H COSY và đề nghị cầu trúc của dãy phức chất cis-diamin hỗn tap cia Pt(Il) trong dé amin thứ nhất là
morpholin còn amin thứ hai là amin chứa nhân thơm
Trang 4CHUONG I: TONG QUAN A PHUC CHAT CI/S-DIAMIN PLATIN(II):
Kê từ năm 1969, khi Rosenbeng B.I và các cộng sự phát hiện ra hoạt
tính chống ung thư của phức chất cis-[Pt(NH:);Cl;] (cis-diclorodiamin platin (II)) thì việc nghiên cứu, tổng hợp, tính chất và ứng dụng của hợp chất này
và các dẫn xuất của nó được quan tâm đặc biệt
Ngày nay, cis-[Pt(NH));Cl;] đã trở thành thuốc trong phác đồ điều trị
một số loại ung thư [7], [8] [20] [23] Tên dược phẩm của nó là cisplatin
(còn gọi là platinol), công thức cấu tạo như sau: TƯỜNG Ps
Pt
aa \y
Về hóa sinh, đã có nhiều nghiên cứu đi sâu vào tìm hiểu nguyên nhân kìm hãm sự phát triển tế bào của phức chất cũng như các tác dụng phụ của
cisplatin Các nghiên hóa học quan tâm đến việc tổng hợp c¿splatin tỉnh khiết
với hiệu suất cao Các nghiên cứu khác thì quan tâm đến tính chất lý - hóa
của nó nhằm góp phần giải thích cơ chế tác động của thuốc lên tế bào u
Để tổng hợp cisplatin, các tác giả người Nga đã cho NH; liên kết với
axit axetic dưới dạng axetat tác dụng với K;[PtCl,] Còn theo nhà khoa học Mỹ Killiep thì cho K;[PtCl,] tác dụng trực tiếp với dung dịch NH; ở pH =
9,2 Tuy nhiên cả hai tác giả trên vẫn chưa thu được sản phẩm tỉnh khiết,
đồng thời hiệu suất của phương pháp còn thấp
Trang 5Đề khắc phục nhược điểm đó, nhà hóa học Mỹ R.N.Rhoda đã đưa ra
phương pháp tổng hợp bằng con đường gián tiếp chuyển K;[PtCl,] sang
dạng K;[Pt¿]}, sau đó tổng hợp cis-diclorodiaminplatin(H) Phối tử iodo
được chuyển thành cloro qua phức trung gian Quá trình tổng hợp qua 4 giai đoạn:
K,[PtCl,] + 4KI = K;[Ptl,] + 4KCI K;[PU¿] +2NH; = [Pt(NH;);l;] + 2KI
(PI(NH;);Ï;] + 2AgNO; + HạO = [Pt(NH;);(H;O);](NO;); + 2AgỶ (Pt(NH;XH;O)](NO;); + 2 KCI = [Pt(NH;);C];] + 2KNO; + HO
Sản phẩm thu được có độ tỉnh khiết cao tuy nhiên hiệu suất thu
cisplatin vẫn thấp do quá trình tổng hợp đã phải qua nhiều giai đoạn
Phương pháp tối ưu tổng hợp cis-platin hiện nay chỉ được công bố dưới dạng patent, mặc dù các kết quả nghiên cứu vẻ tính chất lý- hóa của nó
đã được mô tả khá đầy đủ trong các tài liệu chuyên khảo về phức chất hoặc
dược phẩm [7], [8]
Trong y học, cis-platin được xem như là các tác nhân có hoạt tính nhất
để điều trị ung thư di căng liên quan đến thận, khung chậu, dạ con, bàng
quang, đầu và cỗ [7], [8] Nó còn được sử dụng nhiều trong các đơn thuốc
phối hợp điều trị ung thư tinh hoàn di căng bao gồm cả ung thư tỉnh hoàn
seminoma và noseminomatous ở các bệnh nhân đã được phẫu thuật và điều trị bằng bức xạ [14]
Bên cạnh những kết quả thu được trong tổng hợp và ứng dụng của
phức chất cisplatin, các nhà nghiên cửu đã mở rộng nghiên cứu đối với cisplatin bang cach thay thé cac amoniac va clo trong cisplatin bang cac
amin hoặc các gốc X có cấu tạo khác nhau về phức chất (1)
Trang 6„` #Ã x
Pt (1)
“4 \,
Khuynh hướng sử dụng các Am trong (1) khác với amoniac đã tạo ra nhiều dãy phức chất eis-diamin platin (II) có thành phần cấu tạo rất đa dạng
Phức chất của Platin (II) với các hợp chất dị vòng chứa N đã được
tông quan trong tai liệu [4] Những năm gần đây các hợp chất này được
nghiên cứu khá nhiều [11], [15], [16] Phức dạng (1) với Am là pyridin (Py), X=Cl hoặc Br đã được tổng hợp bằng tương tác của K;[PtCl,] với
Py.HCI trong môi trường nước Một loạt phức (1) cỏ chứa phối tử Py và các
dẫn xuất 4-Me; 3,5-diMe; 4-Cl; 4-CN; 4-HOCH; của Py; X=CI, Br,lLONO; đã được tổng hợp [15], [16]]
Qua các công trình nghiên cứu người ta đã nhận thấy rằng: Mặc dù
hoạt tính chống u của cisplatin và các phức có cấu trúc tương đồng với nó là cao, nhưng chúng thường có độc tính lớn, gây ra những tác động phụ ảnh
hưởng không tốt đối với cơ thể
Ngoài ra khả năng tan kém của nhóm thuốc cisplatin cũng dẫn đến
việc ngộ độc và làm giảm chức năng của thận { I4]
Do những hạn chế đó, đồng thời không phải cisplatin có thể điều trị
nhiều loại tế bào u nên việc tìm ra những phức chất mới của platin đáp ứng tốt hơn yêu cầu điều trị là một tất yếu
Phức cis-diamin hỗn tạp của platin(1I) là một trong những đối tượng được nghiên cứu vì mục đích đó
Có thể kí hiệu tổng quát phức cis-diamin hỗn tạp của platin(I) như
sau:
Trang 7mA „
Pt 2)
oe `
trong đó Am' và Am” là hai amin khác nhau
Nhằm khắc phục một số hạn chế của c¿s-platin và nhóm phức chất tương đồng với nó trong điều trị khối u đồng thời để tìm ra những phức chất có hoạt tính mạnh hơn, đã cỏ nhiều nghiên cứu quan tâm đến loại phức cis-diamin hỗn tạp (mixed điamin) của platin(I1) ứng với cấu trúc (2)
Một trong những trường phái sớm quan tâm đến đối tượng trên là trường phái Zheligovskaya, N.N.[21], [22], véi Am’ = NH:, Am’ =
MeNH;, EtNH;, ¡-PrNH;, và X = Cl Phản ứng được tiến hành bằng cách sử dụng dung dịch bão hòa tricloroaminplatin() với một amin béo Am đã được axit hóa bằng dung dịch HCI với lượng dư gấp 2-3 lần Sau đó hỗn hợp
phản ứng được xử lý bằng dung dịch NaOH 4M ở nhiệt độ 15-35°C trong
thời gian 10-45 phút:
Na[Pt(NH;))C];] + Am?.HCI + NaOH—®cis-[Pt(NH;(Am?)Cl;] + 2NaCl +
H;O
Hiệu suất sản phẩm từ 59-89%
Các phức chất trên cũng được tác giả này tổng hợp trực tiếp từ
K[Pt(NH;)C]:] với amin béo Am” ở đạng tự do theo phương trình phản ứng:
K[Pt(NH3)Cl3] + Am’—» _cis-[Pt(NH3)(Am’*)Cl] + KCI
Phức chất dạng (2) với Am' là quinolin, Am” gồm các amin thơm như: o,m,p-toludin; m,p-anizidin; p-phenetidin, anilin hoặc các amin dị vòng
như pyridin, morpholin, morpholin hay các min béo như metylamin,
dimetylamin, etylamin, X = Cl đã được tổng hợp tại Bộ Môn Hóa Học Vô
Trang 8Cơ trường ĐHSP Hà Nội với hiệu suất vào khoảng 52-75% Các phức chất này đã được thăm dò hoạt tính sinh học cho thấy có một số phức chất có khả
năng kiềm hãm sự phát triển cả 4 dòng tế bào ung thư với giá trị ED = 0.7- 5
g/ml
Phức chất dạng (2) với Am' là NH¿;, AmỶ là quinolin và X là Cl cũng đã được tác giả [18] tổng hợp Phản ứng được thực hiện bằng cách khuấy đều hỗn hợp gồm dung dịch nước K[Pt(NH;)C]l;] với quinolin pha loãng trong EtOH tỉ lệ 1:1 ở nhiệt độ phòng Hiệu suất phản ứng khoảng 56%
Ở công trình [2], tác giả đã tổng hợp một dãy gồm 15 phức chất dạng
(2) với Am' là anilin còn Am” bao gồm các Amin béo, amin dị vòng và amin
thơm Thành phần cấu tạo của các phức chất đã được xác định bởi các
phương pháp phổ IR, phổ Raman, phổ khối lượng, phổ '!H NMR và 'ẲC
NMR Hoạt tính của các phức chất được tiến hành với thử nghiệm invitro
khả năng gây độc của các phức trên 4 dòng tế bào ung thư gan người (Hep-
G;), ung thư màng tử cung (F)), ung thư màng tim (RD), tién ung thư thận khi (VR) Kết quả cho thấy khi các Am” là các dị vòng thơm có kích thước
lớn ( như qunolin, pyridin) hoặc amin dị vòng no ( như morpholin,
morpholin)) đều tạo ra các phức chất có hoạt tính hơn hẳn so với khi Am? là
các amin thơm khác Cụ thể là đã có 5 phức chất được coi là có hoạt tính với gid tri ICso = 3.2-5.0 ug/ml, có hai phức chất thể hiện hoạt tính mạnh trên cả
4 dòng tế bào thử nghiệm
Nhóm các nhà khoa học Nga [12] đã nghiên cứu dãy phức c¿s-[Pt LL
Cl,] voi LÌ gồm N-metylimidazol, N-etylimidazol hoặc N-propylimidazol Cấu trúc của phức chất đã được nghiên cứu qua đó khăng định cấu hình cis của clo trong phức vuông phẳng Các dẫn xuất của purin hoặc pyrimidin,
imidazol đều thể hiện dung lượng cầu phối trí 1 đối với Pt(I)
Trang 9Bên cạnh việc tông hợp và thăm đò hoạt tính kháng tế bào ung thư của
loại phức diamin của Pt( II ), một số tác giả còn quan tâm đến những nghiên cứu cơ bản Ở đó, các phương pháp nghiên cứu hiện đại như phương pháp
phd cong hung tir hat nhan ('H NMR, "°C NMR, ‘Pt NMR, *’P NMR ,
phương pháp phổ khối lượng phương pháp nhiéu xa tia X, dé đi sâu nghiên cứu cơ chế phản ứng, cấu hình của phức chất, cấu trúc mạng tỉnh
thể,
Một số tác giả đã nghiên cứu những khía cạnh liên quan đến yếu tô
hình học của phức chất Ở công trình [9] các tác giả đã tổng hợp dãy phức{ PtLC];ạ] Trong đó L=RSiMe,(OMe);„ (với R = 8-quinolinthiomety,
n = 0+3 Cấu trúc tinh thể các phức chất đã được xác định bởi bộ các chỉ số mạng (a,b,c,œ,B,y) đặc trưng cho tinh thể Trong công trình [13] cấu trúc của phức chất ứrzms- [Ptlz(HNEt;)›;{HNC(NEt;);}] cũng được xác định bởi tô
hợp các phương pháp nghiên cứu bao gồm phương pháp phố IR, phổ 'H
NMR, phé “°C NMR, phé khối lượng và phân tích cấu trúc bằng phương
pháp nhiễu xạ tia X
Còn các tác giả ở công trình [19] đã dùng phương pháp phổ '”“Pt NMR để nghiên cứu cơ chế của hàng loạt phản ứng giữa dãy phức
[PLAz(OH);] với các axit dicaboxylic (A = NH:,amin hoặc 1⁄2 diamin)
Như vậy, các hướng nghiên cứu phức điamin PI( II ) là rất đa dạng Nó được biểu hiện bởi sự thay đổi phong phú về loại phối tử amin trong cầu phối trí của phức chất nghiên cứu để tổng hợp ra nhiều loại phức chất mới
Đó còn là những hướng nghiên cứu khác nhau như nghiên cứu cấu trúc phức chất hoặc cơ chế phản ứng như đã trình bày ở trên
Tuy nhiên, có lẽ mục đích chủ yếu của các nghiên cứu hiện nay là
việc tổng hợp và thăm dò hoạt tính ức chế sự phát triển của tế bào ung thư
Trang 10nên các nghiên cứu mang tính cơ bản nhằm đi sâu vào cấu trúc các phức chất mới chưa thật sự được quan tâm nhiều
Điều đó có thể được thấy trong phần lớn các công trình mà chúng tôi
đã chỉ ra Ở Việt Nam, việc nghiên cứu phức chất Pt(II) cũng được một số tác giả quan tâm nhưng vẫn không tránh khỏi hạn chế trên Chang han 6 công trình [2] tác giả đã tổng hợp một dãy gồm 15 phức chất (Pt(C¿H;NH;)(Am)C];] ( Am = các amin thơm) Các phức thu được đều được thăm đò hoạt tính ức chế tế bào u bởi thử nghiệm in vitro Tuy vậy, dù
đã áp dụng nhiều phương pháp phân tích hiện đại như phương pháp phổ
cộng hưởng từ hạt nhân (ÌH NMR, !*C NMR), phổ Raman, phé khối lượng
nhưng các nghiên cứu này chỉ dừng lại ở mức độ xác định thành phần cấu
tạo của phức chất
Việc khai thác tính chất định lượng của các phương pháp phổ 'H
NMR, ''C NMR, H-H COSY đã không được tận dụng để có thẻ chỉ ra thêm
những đặc điểm quan trọng về cấu trúc của dãy phức nghiên cứu
Còn tác giả ở các công trình [10], [11], khi nghiên cứu dãy phức chất diamin hỗn tạp của Pt(II) có chứa quinolin và các amin khác đã chỉ sử dụng các phương pháp phân tích như phương pháp hóa học, phương pháp phỏ IR,
phổ UV Do vậy kết quả nghiên cứu vẫn còn hạn chế
Tác giả [6] đã tổng hợp dãy phức chất vuông phẳng của P1(H) có chứa 2 amin khác nhau gồm Am' là Morpholin, morpholin và Am” là anilin,
pyridin, quinolin, naphtylamin Công trình này đã nghiên cứu thành phần,
tính chất của chúng bằng nhiều phương pháp khác nhau Tác giả này đã
phân tích phổ !H NMR của các phức Qua đó đã qui kết được tín hiệu của
các proton có trong các phức chất trên và đưa ra cấu trúc không gian của các phức nghiên cứu Nhưng việc qui kết các tín hiệu proton riêng biệt- tức là chỉ sử dụng phương pháp 'H NMR- chưa quan tâm mối quan hệ thực tế giữa
Trang 11chúng với từng nguyên tử C tức là chưa sử dụng phổ H-H COSY nên có thể
việc qui kết chưa thực sự sáng tỏ Vì vậy trong luận văn này chúng tôi tập
trung:
Kết hợp ghi và phân tích phố 'H NMR và H-H COSY của 6 phức chất mà tác giả [6] đã tổng hợp được Qua đỏ so sánh với một số kết quả thực nghiệm từ công trình [6]
Trang 12CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Mẫu các phức chất chúng tôi sử dụng được cung cấp bởi tác giả [6]
Các phức chất sau khi được kết tinh lại rồi được tiến hành ghi phỏ Phố 'H-NMR của các phức chất nghiên cứu được đo tại Viện Hóa Học - Viện Khoa Học Công Nghệ Việt Nam trên máy Brucker AVANCE 500 MHz
Phố 'H NMR và H-H COSY của một số phức chất được trình bày ở
các Hình 3.1 đến 3.9 Tất cả được đặt ở phần phụ lục
Kết quả quy kết tín hiệu proton trên phổ COSY của tất cả các phức
chất được liệt kê ở bảng 3.1 đến 3.3
Trang 13CHƯƠNG 3: KET QUA VA THAO LUAN VE VAN DE PHAN TICH PHO 'H NMR VA H-H COSY CUA DAY PHUC CIS- DIAMIN CHU'A MORPHOLIN VA
CÁC PHOI TU AMIN KHAC
Phức chất có dạng cis-[Pt(mor)(Am)C];] với hai phối tử chứa proton
nên chúng tôi tiến hành phân tích tín hiệu các proton của morpholin(mor) và
các proton của các amin (Am) riêng biệt Bên cạnh đó còn tìm tín hiệu
cường độ thấp của proton đính vào nitơ trong nhóm -NH và -NH;
a)Phân tích phố của morpholin phối tri:
Phân tử morpholin tự do có 8 proton đính vào Š nguyên tử cacbon và một proton đính vào nitơ
Đối với morpholin tự do (không phối trí) ở nhiệt độ thường, trong CDC];, tín hiệu proton ở nhóm -NH thể hiện bởi một vân đơn (singlet) ở 1,9ppm Con 8 proton 6 4 nhóm -CH; chỉ thể hiện bởi hai van ba (triplet), tức là chúng thể hiện như một hệ spin AzM; [23] (xem như hệ spin bậc một)
Vân thứ nhất ở 2,90 ppm là tín hiệu của 4H ở vị trí œ (H,) còn vân thứ hai ở
3,60 ppm thuộc 4H ở vị trí B (Hạ) (so với đị tố nitơ trong phân tử)
Trang 14Ở nhiệt độ thường, tốc độ chuyển đổi giữa hai cấu dạng là lớn nên phương pháp phé 'H-NMR khong phân biệt được tín hiệu 7/“và/° [3], [5], [17] Khi đã phối trí với platin(II) (Hình 3.16 C) do tạo thêm liên kết phối trí N-+>Pt và do nhóm P/AmCi; nên sự nghịch đảo N và sự chuyển cầu dạng
của morpholin không còn xảy ra được nữa /⁄“° và/“ không thể chuyển đổi
cho nhau và tín hiệu của chúng phải thể hiện khác nhau Chính vì vậy mà
trên phổ của các phức chất Pt(II) mà chúng tôi nghiên cứu 4H, và 4H ở
morpholin thường thể hiện ở 4 vân phổ khác nhau (tương ứng với 2H1,2H;,2H;,2H; ).Các vân cộng hưởng của 2//?,2/1/, 2/2,2/7:,trên phổ của morpholin phối trí thể hiện ở các độ chuyển dịch hóa học khác nhau với hình
dạng, độ bội khác nhau
Những phân tích sơ bộ trên cho thấy phd 'H NMR cia morpholin
trong các phức nghiên cứu rất phức tạp, là phổ bậc cao do có nhiều loại
proton ứng với nhiều tương tác nên tạo ra nhiều loại vân có dạng khác nhau Vì vậy việc quy kết các tín hiệu cộng hưởng của morpholin phối trí cần phải kết hợp giữa việc phân tích hình dạng vân phố và các giá trị hằng số tách J ở
mỗi vân phổ đó cùng với cường độ tương đối của chúng
Sự quy kết vân phổ morpholin phối trí cần dựa vào hằng số tách J và
tín hiệu giao nhau giữa các proton trong xiclohexan ở dạng ghế Theo đó,
Trang 152 2 che 1C Jee 12,5 / | 1 J 42 J25 den 12,5 jaa “T Ỷ w Ỷ Y w * 3.0 2.9 2.8 27 2.6 29 24 23p ree Hinh 3.2: phé 1 HNMR cia morpholin trong W (Pt(mor)(CH;C,H,NH;)Cl;} (MI)
Kết quả là tín hiệu của 2H," có hình dạng như một vân bến và mỗi hop phan trong van 4 nay lai bị tách thành 2 đỉnh do sự tương tác yếu với Hạ Tuy nhiên đo có sự xen phủ với tín hiệu của dung môi nên sự thể hiện
vân bốn là không rõ nét
Vân phổ có tâm ở 2,8 ppm là tín hiệu của 2 H,° có tín hiệu giao nhau
với Hạ* và có hình dạng như vân đôi, °J„=13 Hz
Vân có tâm ở 3,41 ppm là tín hiệu của 2 Hạ” có sự tương tác với Hạ”
với ?J„= 12 Hz, tương tác với H,` với 3J„ = 12 Hz và tương tác với H,° với
ŸJ„= 2 Hz Kết quả là tín hiệu của nó giống như một vân ba (t: triplet), mỗi
đỉnh của nó lại bị tách thành 2 đỉnh do tương tác yếu với H,°
Trang 162.14 2.44 2.3- 2.64 2.74 2.8- 2.9- 3.0- 3.14 3.2- 3.34 3.44 3.3- 3.44 G3 sớ 3.14 @® @ : \ "=e * ri * J ~y 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 7
Hình 3.3: Phố H-H COSY của morpholin trong phức
Vân có tâm ở 3,63 ppm là tín hiệu của 2 Hạ? tương tác với Hạ" với ?J„„= 13 Hz, và tương tác với H,° ứng ”J„= 3 Hz nên có dạng như vân đôi và
[Pt(mor)(CH;C,H;NH;)Ch] (M1)
mỗi đỉnh tách thành 2 hợp phần
Từ sự phân tích trên, ta dé dang nhận ra 4 tín hiệu của 4 nhóm proton
không tương đương trong các phức chất nghiên cứu thông qua hình dạng của phản ánh sự tương tác giữa proton cần khảo sát với các proton
lân cận nó Tuy nhiên cũng cần lưu ý rằng khi mà tín hiệu của dung môi xen phủ với tín hiệu của proton trong phức thì hình dạng của vân phô trở nên tủ
đoán hon- chang hạn như trường hợp ở tín hiệu vân bốn của
các vân phổ-
hơn- khó xét
Trang 17H,* vừa phân tích ở trên Khi đó, chúng tôi dựa vào sự quy nạp: quy kết các
tín hiệu dựa và các phố đã phân tích có hệ thống trước đó
Trên cơ sở những đặc điểm đó chúng tôi đã quy kết được các vân
cộng hưởng của morpholin ở tất cả các phức chất nghiên cứu như ghi trong
Bảng 3.4 dưới đây, phổ của các phức chất được trình bảy ở phần phụ lục Bang 3.!: Tín hiệu các proton của morpholin trong các phức chất nghiên cứu ô(ppm); J(Hz) Kí Chất Hiệu * NH Dung môi ghi phổ He là a Hy dre N v4, | 29 2.9 3,6 3,6 1,9 Mor |d?}⁄ 7 a s a A B [Pt(mor)(CH;C,H.NH:;)Cl;] 2.8;d 316m |3.65;dd | 3.4l;t Không MI Sư: 2„=13 3J„e=12 thấy [P(morXo-NH,CVHOCH,CL| | 2.83; d 324m | 3.73; dd 3.53;t 5.5 M2 paseo *J,=13 3J„=12 [Pt(mor\p-NH,C,H,OC;H,)Cl,] | 2.74; d 3.14;m |3.61; dd 347m |5.5 M3 DMSO 2, =13 2J =12 [Pt(morXC,H,CH;NH,)C1;} 2.59; d 3.16;m_ | 3.5; dd 3.42;t 5.7 M4 DMSO 21 =13 “J,e=12 MS [P(morXp-NH;,C,HOCH,ClL} | 2.77; d 3.20;m | 3.62;m 3.38;m | Không 2 ois is J„e= 13.5 1= 12.5 thấy M6 N 2.84; d , 3.20;m_ | 3.74; dd * ` 3.56;m | 5.8 * [Pt(morX CoHN}CI;] 2 =13 3J -12.5 DMSO GVHD: TS Dwong Ba Vi
Bên cạnh đó, tín hiệu các proton trong —NH cũng đã được chỉ ra trong
bảng 3.1 đôi khi không xuất hiện rõ ràng trên phổ Trên phổ chúng có tín
hiệu là những vân tù do bị ảnh hưởng của nhiều tương tác khác nhau, trong đó quan trọng là tương tác của nó với proton của dung môi chưa được proton
Trang 18hóa hoàn toàn Điều này phù hợp với nhận định của các tài ligu phd 'H NMR
về loại proton này
Kết quả phân tích từ bảng 3.1 cho thấy:
“- Độ chuyển dịch hóa học của proton nhóm -NH ở morpholin phối trí đều tăng nhiều so với morpholin tự do Đó là do mật độ electron ở
nitơ giảm mạnh khi đã tạo liên kết phối trí N->Pt(1)
“ Tin hiệu của các proton Hg, Hạ, ở morpholin phối trí thể
hiện khác hắn với ở morpholin tự do Điều đó là do sự tạo phức đã làm cố
định cấu dạng của morpholin Các giá trị hằng số tách xác định được từ vân phổ cộng hưởng của /⁄7 cho thấy liên kết N- H thuộc loại liên kết a Như vậy liên kết N>>Pt là liên kết e Điều đó là hợp quy luật vì nhóm PtAmC]; là một nhóm rất công kênh
s_ Đã khăng định sự phối trí làm cho sự nghịch đảo ở N và sự
chuyển đổi cấu dạng của morpholin không xảy ra được nữa, khi đó H" va
H“ không thể chuyển đổi cho nhau nên tín hiệu của chúng phải thể hiện
khác nhau Mặt khác do ảnh hưởng của dị tử nitơ phối trí nên 5(H,) > 5(Hs)
Vì vậy đã có 4 vân phổ ứng với 8 proton không tương đương là : 2H2,2H;,2H;,2H7
*' Chúng tôi đã xác định được các đặc trưng vân phô của các proton
gồm: hình dạng, độ bội, hằng số tách
So sánh kết quả phân tích vùng phố của morpholin bởi H-H
COSY của chúng tôi và bởi 'H-NMR của tác giả [6] cho thấy: chưa có sự khác nhau
Trang 19b) Phân tích phỗ của các amìn phối trí trong phức chất:
Trước hết chúng tôi tham khảo tín hiệu cộng hưởng của các proton
thuộc các amin thơm ở đạng tự do lúc chưa phối trí (Am) dựa vào tải liệu
(23] Độ chuyển dịch hóa học của chúng được liệt kê trong bảng sau:
Trang 20Các vân cộng hưởng của các proton thuộc các amin thơm phối trí trong dãy phức chất chứa morpholine được quy kết dựa vào độ chuyển dịch hóa học, vào sự tương tác giữa các proton và dựa vào cường độ tương đốt của vân phổ
Để làm ví dụ dưới nay dẫn ra trường hợp phổ IH-NMR và phổ H-H
COSY của amin thơm trong NH3 - hi 1.5 2 Tụy= hà "Tes ¥ + 8 ty" 335 He ST 43 an 1,5 163 |
Trang 216.4- | 6.54 6.64 6.7- 6.8- 6.94 7.04 5 7.14 7.24 7.3- 7.44 7.8- ante † _ ' # * ' + ' * ' * T 7.8 7.4 7.3 7.2 7.2 7.0 69 6.8 6.7 6.6 6.5 p Hình 3.5: Phố H-H COSY của o-anisidin trong [Pt(mor)(o- CH;OC,H,NH;)Cl;] (M2)
Nhìn vào công thức cấu tạo của o-anisidine, ta thấy amin thơm này có
4 hidro nhân thơm không tương đương, ứng với 4 tín hiệu vân phổ trong vùng ồ = 6.9 - 7.3ppm Do sự tương tác giữa các proton lân cận nên dựa vào
cấu tạo của o-anisidine, dựa vào hình dạng vân phổ chúng tôi cho rằng các vân đôi phải là tín hiệu của H5, H2 còn các mũi triplet phải là tín hiệu của
H3, H4
Trang 222
NH›
4 Vy
3
Hình 3.6.: Công thức cấu tạo của o-anisidine
Đối với từng nhóm vân đôi hay vân ba, để quy kết đâu là tín hiệu của
proton nào chúng tôi kết hợp phân tích phổ 1H-NMR và các pic giao trên
phô H-H COSY
Chúng tôi cho rằng, văn phổ ở 7.32 ppm là của H2 với J;; = 8 Hz, J¿; =
1.5 Hz Còn vân đôi ở vùng 7.0 ppm là của HŠ ứng với ]¿s = 7.5 Hz
Còn 2 vân 3 thi tín hiệu ở 7.16 ppm là H4 với ] ;¿ =7.5 Hz, l;¿= 8 Hz
Vân 3 ở 6.888 ppm là tín hiệu của H3 ứng với ];› =8 Hz, J¿› =8 Hz
Van đơn cường độ là 3 ở 3.9 ppm là tín hiệu của nhóm metoxi OCH;,
vân đơn cường độ là 1.72 gần bằng 2 ở 7.364 ppm là tín hiệu hidro của nhém NH)
Chỉ với sự quy kết như trên mới phù hợp với các tín hiệu pic giao trên
phô H-H COSY
Đối với các amin khác cũng phân tích tương tự trên cơ sở phối hợp phổ IH-NMR và phổ H-H COSY Tín hiệu cộng hưởng proton của các amin phối trí được liệt kê ở trong bảng 3.3
Khi so sánh số liệu giữa 2 bảng trên, ta thấy độ chuyển dịch hóa học của các proton của các amin thơm phối trí đều tăng so với khi amin thơm
không phối trí Điều đó là do sự phối trí đã làm chuyển dịch mật độ electron
khỏi phân tử amin
Trang 24c) Phân biệt đẳng phân trans- cis:
Khi chúng tôi tham khảo tài liệu [6] và tài liệu của tác giả Phạm Thị
Hồng Thúy thì thấy 2 tài liệu này có trình bày về việc: có thể phân biệt đồng
phân cis va trans dựa vào độ lớn của hằng số tách ÌJ„ Theo đó đồng phân cis có giá trị ÌJ„.„ vào khoảng 42+ 2 lớn hơn đồng phân trans có giá trị là 31.5 +2.5
Rất tiếc là trên phổ đồ của chúng tôi lại không thể hiện được điều này, có thể là thời gian quét quá nhanh nên máy không ghi nhận được trong khi hiện tượng tách ”J„„¡ là những tín hiệu vệ tỉnh vô cùng vi tế
Tuy nhiên, các phức chất này được điều chế theo những phương pháp
đặc trưng của tổng hợp phức chất nên ta dự đoán rằng chúng ở cấu dạng cis
Ji TU VN
Hình 3.8: tín hiệu proton của nhóm -CH;- tại 3.83 ppm trong phân tử
benzylamin thuộc phức [Pt(mor)(C,H;CH;NH;)Ch;|của chúng tôi đã
không ghi nhận được tín hiệu vệ tỉnh do tương tác Pt- H
Trang 25
~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ -~ =z: ™M & & @S °° Be Ea a a eee em Vv WE VY Jn (Us = 4222 (42) Jit a (trans) = 345 22, BÍHz )
Hình 3.7 : phổ LHNMR của pyridin trong hỗn hợp 2 phức cis- và trans -[Pt(pip)(CsH‹N)Cl;| của sinh viên PHẠM THỊ HONG THUY da
ghỉ nhận được tín hiệu vệ tỉnh do tương tác Pt-H
đ) Qui kết chính xác tín hiệu proton tương ứng với Cacbon liên kết với proton ay
Khi liên két phan tich phd 1H-NMR va phé H-H COSY cua mét sé phức chất chúng tôi đã qui kết tín hiệu proton tương ứng với từng cacbon, như đã liệt kê ở bảng 3.3 Qua đó chúng tôi nhận thấy răng kết quả quy kết này phù hợp hơn so với số liệu đã được công bổ trong tài liệu [6] Chang han
Trang 26đối với phức M6 : cis [Pt(mor)(quinolin)C];], tài liệu đã gán cho tín hiệu
proton theo thứ tự độ chuyển dịch tăng dần là: H3 > H6 > H7 > H5 — H4
—~ H2 —> H8 Còn theo chúng tôi thi thir ty proton theo độ chuyển dịch tăng dần là: H3>>H6=H?7>H5~H§>H2H4 phù hợp với các pic giao trên phố H-H COSY 7.6- 7,.8- 8.0- 8.2- &.4- &.6- 8.8- 9.0-
Hình 3.9: vùng phỗ H-H COSY của quinolin trong phức chất cis-
[Pt(mor)( C;H;N)Ch|] (M6) với sự quy kết proton
Ở các phức mà phối trí amin có ít proton thì sự quy kết của chúng tôi với tài liệu [6] là hợp lý
Qua đó cho thấy:
Trang 27Các tác giả [6] mới chỉ dựa vào các đặc điểm tín hiệu trên phổ '-HNMR
và dựa theo lý thuyết về tương tác spin- spin để quy kết Ở các phức chất mà
phối tử amin có ít proton thì sự quy kết theo 'H-NMR là thuận lợi và chính
xác, thê hiện qua việc quy kết của chúng tôi phù hợp với [6]
Riêng đối với các phối tử amin có nhiều proton, sự tương tác là phức
tạp nên cần có sự kết hợp giữa phô 'H-NMR và H-H COSY để cho ra những quy kết hợp lý hơn như chúng tôi đã phân tích ở trên Các phức chất nghiên cứu đều có cấu hình cis
e) Cấu trúc của phức chất:
Về mặt nguyên tắc, các phức chất có cấu trúc vuông phăng nên phối tử
amin và nguyên tử Pt nằm trên cùng một mặt phăng với nhau: Cl tf N—-Pt— cl / H H ® [Pt(mor\ CH C.HsNH,)CI,}
Khi nhìn vào bảng qui kết tín hiệu của morpholin trong phức chất, ta
thay rằng 2 proton ở mỗi cặp 2/,2//, 2//7,2/;, thể hiện bởi một tín hiệu,
chứng tỏ chúng tương đương cả về vị trí không gian trong cầu phối trí của
Pt(H)
Khi nhìn vào bảng qui kết tín hiệu các amin trong phức platin(II), ở các phức M1, M3, M4, M5 hai proton ở mỗi cặp (H2, H6) và (H3, H5) cuả nhân thơm (đã phối trí) đều cùng cho một tín hiệu Như vậy hai proton trong mỗi
Trang 28cặp đó cũng phải tương đương vẻ vị trí không gian trong cầu phối trí của Pt(1)
Chỉ có một cấu trúc duy nhất đảm bảo được sự tương đương về vị trí
không gian của các cặp proton kẻ trên là: mặt phẳng của phân tử amin thơm cũng như mặt dẹt của phân tử morpholin (mặt dẹt hợp bởi hai mặt phẳng song song OCạC¿ạ và NC„C„ của morpholin) đều vuông góc với mặt phẳng
phối tri của Pt (II) (xem hình 3.9 đến 3.14 ở trang)
Qua đó ta thấy được rằng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân không chỉ cho
những thông tin về cầu tạo hóa học mà nó còn cung cấp những dữ liệu về vị
trí không gian của các hạt nhân trong phân tử Chính vì thế nó là một công
cụ sắc bén trong nghiên cứu hóa lập thể Sự thay đổi độ chuyển dịch hóa học
của các proton không chỉ nói lên sự thay đổi về cấu trúc hóa học mà còn có thể cho biết sự thay đổi về vị trí không gian của nó trong phân tử bởi vì sự
chắn xa của các dòng điện vòng trong phân tử luôn là sự chắn bất đẳng hướng
0) Mô hình không gian của các phức nghiên cứu:
Với các kết quả phân tích: Tín hiệu của các proton tương đương, hằng
s6 tach Jp chúng tôi cho rằng các phức chất của Platin(H) đều có cấu trúc
vuông phẳng ứng với đồng phân cis mà trong đó các amin sẽ chọn mặt
phẳng phối trí làm mặt phẳng phân giác (điều này cũng phù hợp với nguyên lý cự tiểu hỏa năng lượng của các nhóm trong phân tử)
Dưới đây là mô hình không gian của các phức nghiên cứu:
Trang 29Hình 3.11 M2: cis -|Pt(mor)(o-CH3OC6H4NH2)C!?|
Trang 30Hình 3.13 Má: cis -[Pt(mor)(C6HSCH2NH2)C]12|
Trang 31Hinh 3.15 M6: cịs -|Pt(mor)(-C9H7N)C 2|
Trang 32KET LUAN CHUNG:
> Đã chỉ ra được các tín hiệu đặc trưng vân phổ của các proton khác
nhau trong các phức chất nghiên cứu (gồm hằng số tách, độ chuyển
dịch, đặc điểm của vân phổ- hay độ bội) và qua đó khẳng định cấu trúc của phức chất
> Đặc biệt, việc kết hợp hai loại phổ 'H NMR và H-H COSY đã qui kết chính xác hơn tín hiệu proton của từng cacbon của phối tử mà
theo các tác giả trước đó chưa chỉ rõ ra được do mới chỉ sử dụng
phé 'H NMR
DE XUAT:
e Đối với phức chất của platin II với phối tử amin phức tạp (nhiều cacbon ) nên sử dụng cả hai loại phổ 'H NMR và H-H COSY để việc quy
kết cho được những thông tin chính xác hơn
Trang 33TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt:
1 Bloc N.L (1970), “Hoa hoc phan tích định tinh _ Phan tmg cation”, NXB
Giáo dục, Hà Nội
2 Nguyễn Thị Phương Chỉ (2001), “Tông hợp nghiên cứu cấu trúc, tinh chat
và hoạt tính chống ung thư của một số hợp chất phức cis-diamin hỗn tạp của platin (II)”, luận án Tiến sĩ Hóa học, Viện Hỏa học Trung tâm KHTN và CNQG
3 Nguyễn Hữu Dinh, Tran Thj Da (1999), “Ung dụng, một số phương pháp
phê nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXB Giáo dục, Hà Nội
4 Trịnh Khắc Sáu (1994), “Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của một số phức chất cis- dicloro(quinolin)amin) cia Platin (II)”, luận văn Thạc Sĩ Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Hà Nội
5 Nguyễn Đình Triệu (2001), “Các phương pháp phân tích vật lý và hóa lý tap 1”, NXB Khoa hoc và Kỹ thuật, Hà Nội
6 Dương Bá Vũ (2001), “Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc, tính chất và thăm đò hoạt tính chống ung thư của một số phức chất Platin(II) chứa morpholin hoặc piperidin và amin thơm”, luận án Tiến sĩ Hóa học, Trường Đại Học Sư Phạm Hà Nội Tiếng Anh: 7 (American Medical Association) (1983), Drug evaluations Fith edition, April 1983 8 A.H.F.S (AmericanHopitalFormularyService) (1990), Drug information, pp 482-490
9 Bel’skii V.K.(1994), “Synthesis and structure of 8 quinolyl ( thiomethy1)
triorganosilane platinum complexes ”, Chem.Abstr.V121,147635m
Trang 3410 Tran Thi Da, Nguyen Huu Dinh (1996), “Synthesis and properties of
some cis-dichloro (arylamine)(quinoline) platinum (II)”, Chem.Abstr V126 83684v
11 Tran Thi Da (1996), “Platinum complexes containing quinoline derivatives”, Proceeding of fifth Euro-Asia conference on chemical sciences,
December 10-14-1996
12 Efimenko Inessa A (1994), “Synthesis and structures of platinum (II)
mixed ligand complexes with purine or pyrimidine base and imidazole
derivatives”, Chem.Abstr., V122,22487 d
13 Fehlhammer Wolf Peter (1994), “Metal complexes of function
isocyanides”, Chem.Abstr., V121,123902v
14 Goodman and Gilman’s (1995), The pharm basic of therapeutics
15 Ha T.B., Souchard JP (1992), “Synthesis of trans-iodo (pyridine) platinum (II) complexes from the cis isomer by reaction with dimethyl
sulfoxide ”, J.Chem.Res.synop., (3) 112-13
16 Ha T.B., Souchard J.P (1992), “Determination of cis,trans isomers of
amine and pyridine platinum (II) complexes by J uy, coupling constant”, Polyhedron, Vol.9, N° 21, pp.2647-2649 17 Harald Gunther (1995), NMR spectroscopy, John Wiley & Sons, New York 18 Marijo Van Beusichem, Nicholas Farrell (1992), Inorganic chemistry 31(4), pp 634-639
19 Pasini A., Caldirola C (1993), “ Comments on different syntheric methods for the preparation of diammine and bis (amine) or
organodicarboxylato platinum (II) = complexes”, Chem.Abstr,
VI19,172750m
Trang 3520 Rixe Olivier, Otuzar Waldo, Alvarez Manuel, Parker Ricardo, Reed Edie, Paull Ken (1996), “Oxaliplatin, tetraplatin Sisplatin and cacboplatin, spectrum of activity in drug-resisrant cell line and in the cell lines of the National Institutes Anticacer Drug Screen Panel ”, Biochem Pharnacal 1996, 53 (12),pp 1855-1864
21 Zheligovskaya, N.N (1992), “Preparation and physicochemical study of cis-amminedichloro Pt (II) complexes with several amines”, Chem.Abstr.,
V115, N° 24,269248 j
22 Zheligovskaya, N.N (1992), “Preparation and physicochemical properties of cis-aminedibrommo Pt(II) Complexes with Several amines”,
Chem.Abstr., V116, N° 8, 74850 n
23 Zoumpourls V.Z., Platsilinacos P (1990), “cisplatin stimulate the expession from the human immunodeficiency virus long terminal repeat
sequences in human fibroblast”, Anti-Cancer Drugs, 1(1), pp 55
24 Web: http://riodb0 1 ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/cre_index.cgi
Trang 36Phục lục: phố 1H-NMR và COSY H-H của các phức chất từ M1-M6